Nghiên cứu đánh giá một số yếu tố ảnh hưởng đến khả năng giải phóng melatonin từ viên giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu

Nghiên cú!u>đánh gilimật yếu tô
ảnh hựọỉnặ đến khả năngj giảii nhóngj
melatmnin từ viên giải phóng, kéd dài
theacạỉchế btfm thẩm thấu
S JỐ Ị,

Nguyên Thị Trinh Lan, Nguyễn Ngọc Chiến, Phạm Thị Thu Hà
Trường Đại học Dược Hà Hội

Đặt vấn để
Hệ giải phóng dược chất kéo dài theo cơ chế
bơm thẩm thấu có ưu điểm là giải phóng dược chất
hằng định theo thời gian và độc lập với môi trường
bên ngoài nhưng việc bào chế rất phức tạp đòi hỏi
thiết bị và công nghệ đặc biệt [2].VỞ Việt Nam chưa
có nhiểu nghiên cứu về hệ này. Melatonin là một
hormon được tiết ra từ tuyến yên, đóng vai trò quan
trọng trong điểu hòa giấc ngủ của con người. Tuy
nhiên, melatonin có thời gian bán thải rất ngắn. Do
vậy, chúng tôi đã thực hiện: "Nghiên cứu đánh giá
một số yếu tố ảnh hưởng đến khả nàng giải phóng
melatonin từ viên giải phóng kéo dài theo cơ chế
bơm thẩm thấu"vớị mục tiêu là đánh giá một số yếu
tố ảnh hưởng đến khả năng giải phóng melatonin
từ viên giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm
thấu làm cơ sở xây dựng công thức bào chế viên nén
melatonin giải phóng kéo dài (GPKD) theo cơ chế
bơm thẩm thấu (BTT) ở quy mô phòng thí nghiệm.
Từkhoá: Viên nén, bơm thẩm thấu, melatonin, giải
phóng kéo dài, cellulose acetat.

Nguyên liệu và phương pháp nghiên cứu
Nguyên liệu
Melatonin, manitol, Avicel PH 101, PVP K30,
lactose, cellulose acetat (CA), natri lauryl Sulfat,
magnesi stearat, talc, PEG 6000; đạt tiêu chuẩn dược
dụng. Các hoá chất khác đạt tiêu chuẩn tinh khiết
dùng cho phân tích.
Thiết bị nghiên cứu
Máy dập viên đo lực nén Pye Unicam, bộ chày
cối đường kính 9 mm, chày lõm, máy thử độ hoà tan
ERWEKA DT 60, máy quang phổ uv - VIS Varian Carry
100, máy xác định độ mài mòn ERWEKA TA10, máy
đo độ cứng viên ERWEKA TH10, máy đo khối lượng
riêng biểu kiến ERWEKA SVM, cân xác định độ ẩm
nhanh Sartorius MA 30, thước palmer, kim các cỡ để
tạo miệng giải phóng (GP) có đường kính 0,21; 0,45
và 0,78 mm.
Phương pháp nghiên cứu
Phương pháp bào chế viên nén bơm thẩm thấu
- Bào chế viên nhân: theo phương pháp tạo hạt


Báng 1: Công thức bào ché viên nhổn melatonin.

ướt với công thức trình bày ở bảng 1 , lực dập viên 1
tấn; 1,5 tấn; 2 tấn. Mỗi mẻ 50 viên.
Thành phần (mg/viên)
CT1
CT2
CT3

CT4
Bao màng bán thấm và tạo miệng giải phóng Melatonin
5
5
5
5
dược chất:
Manitol
0
90
120
180
Dịch bao được pha theo công thức:
Lactose
240
50
60
60
Cellulose acetat:
2 g;
PEG 6000:
0,2 g;
PVPK30
30
30
30
30
Acetonvừađủ
100 ml.
Avicel PH 101

16
106
76
16
Bao màng bán thấm: Gắn kim có đường kính xác
Natri lauryl sulfat
3
3
3
3
định vào tâm mặt lổi và vuông góc với bể mặt viên.
Magnesi
stearat
4
4
4
4
Nhúng viên vào trong dịch bao, nhấc viên lên, sấy
khô ở nhiệt độ 50°c. Tiếp tục lặp lại cho đến khi khối
Tak
2
2
2
2
lượng màng bao đạt yêu cẩu (tính theo % khối lượng
Ethanol 7ũP
Vừa đủ
Vừa đủ
Vừa đủ
Vừa đủ

tăng so với viên nhân). Rút kim
ra. Mỗi mẻ làm 20 viên.
Bảng 2: Đặc tinh của viên nhân melatonin (n=3).
Các phương pháp đánh giá
CT1
CT2
CT3
CT4
một số chỉ tiêu chất lượng viên
L
tíc
á
õ
p
h
S
2
í
í
h
S
2
7
7,5
2
7
7,5
2
+ Độ cứng, độ mài mòn:
m

r
theo phương pháp chung đối
124 92
Lưc gây vỡ 89
108
112 128 96 115 131 90 110 126
với viên nén theo Dược điển Mỹ
viên (N)
32 [3],
Chiểu dày
5,47 5,37 5,14 5,52 5,5
5,21 5,43 5,32 5,19 5,57 5,48 5,24
+ Chiểu dày viên: sử dụng
viên (mm)
thước palmer.
Oô mài
0,71 0,68 0,62 0,49 0,32 0,24 0,51 0,47 0,35 0,55 0,48 0,36
+ Thử nghiệm hoà tan: Máy
mòn (%)
cánh khuấy, tốc độ khuấy: 50
± 1 vòng/phút. Nhiệt độ môi
trường: 37 ± 0,5°c. Môi trường hoà tan: 600 ml dung
dịch HCI 0,1 N pH 1,2 trong 2h đầu, 600 ml dung dịch
đệm phosphate pH 6 , 8 trong 6 h tiếp theo đối với các
viên bao; 600 ml dung dịch đệm phosphate pH 6 , 8
đối với viên chưa bao trong 100 phút (n=3).
Sau các khoảng thời gian nhất định, hút 10 mỉ
mẫu thử, lọc và đo mật độ quang tại bước sóng 278
nm, so sánh với mẫu chuẩn (nguyên liệu) cùng nổng
40

60
T h ừ ig ia n ( p h ú t )
độ. Bổ sung 10 ml môi trường vào cốc thử hòa tan
M l:Ẫnh hưởnq của lực dập đẽn khà năng GP dược chót từ viên nhân 0 4 (n=3).
sau mỗi lẩn hút mẫu.
Kết quả nghiên cứu và bàn luận
Qua khảo sát sơ bộ tỷ lệ tá dược, viên nhân
melatonin được bào chế theo các công thức được
liệt kê ở bảng 1 .
Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của
các mẫu viên nhân được trình bày trong bảng 2 .
Bảng 2 cho thấy khi tăng lực dập viên độ dày và
độ mài mòn của viên giảm. Kết quả này cũng phù
hợp với các kết luận trong ỵ văn và đạt yêu cẩu của
viên nhân đem bao phim.
Tất cả các mẫu viên nhân (CT1-CT4) được thử độ
hòa tan đều cho kết quả tương tự nhau ở các lực dập
viên tương ứng. Hình 1 biểu thị kết quả thử hòa tan
của các mẫu viên nhân chưa bao CT4 với các lực dập

Hinh 2: Ảnh h ư ầ g CŨQ tá dược ạ o áp suăt thám tháu đén khá nẫng ŨP melatonin từ
viên bơm thẩm tháu (n = ]j.

1 tấn (CT4-1), 1,5 tấn (CT4-1,5), 2 tấn (CT4-2).
Kết quả thử hòa tan trong môi trường đệm pH

Số 2 /20 11: Nghiên Cứu duợcThông tin th u ố c

47

BÀI NGHIÊN CỨU
Báng 3: Các ơ nghiên cứu thông sỗ ảnh hưởng đẽn khă năng GPmelatonin.
Công thức

LI

L1,5

L2

M3

M5

M7

ĐO

ĐI

Đ2

Đ3

Viên nhân

CT4

CT4

CT4

CT4

CT4

CT4

CT4

CT4

CT4

CT4

0,45

0,45

0,45

0,45

0,21

0,45

0,78

1,s

Lực dập (tấn)
Độ dày màng bao (%)
Đường kính miệng GP (mm)

0,45

0,45

6 , 8 cho thấy lực nén viên có ảnh hưởng tới khả năng
GP dược chất, lực nén viên càng tăng thì khả năng
GP dược chất càng chậm. Tất cả các công thức trên
chưa có khả năng kéo dài GP dược chất.
Ảnh hưởng của tá dược tạo áp suất thẩm thấu
Các mẫu viên nhân CT1, CT2, CT3, CT4 được dập 1
tấn, bao màng CA với độ dày tăng 3% khối lượng và
tạo miệng GP đường kính 0,45 mm (Lần lượt tương
ứng: BTT-CT1; BTT-CT2; BTT-CT3; BTT-CT4). Kết qua
thử hòa tan của các mẫu viên BTT trên được trình bày
ở hình 2 .
Hình 2 cho thấy tỉ lệ m anitol: lactose ảnh hưởng
đến khả năng GP dược chất, với tỉ lệ 3:1 (BTT-CT4)
sau 8 h GP được 90,15% dược chất, cao hơn so với các
công thức có tỉ lệ 2:1 (BTT-CT3 - 74,12%); 1,5:1 (BTTa 2 - 64,15%) và 0:1 (BTT-CT1 - 60,89%). Điều này có
thể do manitol có khả năng tạo áp suất thẩm thấu
tốt hơn lactose [4].
Viên bơm thẩm thấu chứa viên nhân CT4, bao
màng 3%, đường kính miệng GP 0,45 mm (BBT-CT4)

sau 4h giải phóng trung bình được 47,03%, sau 6 h:
71,38%; sau 8 h: 90,15%. Riêng thời gian sau 2h, tỷ lệ
giải phóng dược chất còn thấp do đây là viên nén GP
dược chất theo cơ chế bơm thẩm thấu nên cần có
thời gian tiềm tàng.
Đường cong giải phóng dược chất từ viên BTTCT4 phù hợp nhất với viên giải phóng kéo dài 8
giờ. Do vậy, công thức viên BTT-CT4 được lựa chọn
cho các nghiên cứu vể ảnh hưởng của lực dập viên,
độ dày màng bao và đường kính miệng GP với các
thông số thể hiện ở bảng 3.
Ảnh hưởng của lực dập viên
Viên nhân CT4 được dập với các lực dập 1 tấn;
1,5 tấn; 2 tấn, sau đó được bao màng bán thấm 3%,
tạo miệng GP 0,45 mm và thử hòa tan, kết quả được
trình bày ở hình 3.
Hình 3 cho thấy lực dập viên tăng, độ hòa tan
dược chất từ viên BTT chậm hơn, nhưng ảnh hưởng
này đối với viên BTT giảm hẳn so với viên chưa bao.
Ảnh hưởng của độ dày màng bao
Viên nhân CT4 được dập với lực dập 1 tấn, sau
đó được bao màng bán thấm có độ dày màng tương
ứng với tăng khối lượng trung bình 3% (M3); 5%

Mn/) ỳ. Ảnh hưởng ứ a lực dập viên đến khá năng ŨP melũtonin từ viên BTT ( n = ì)

T h ờ i g ia n ( h )

M

4:

của độ đày mòng bữo đến khà năng GP melotonin từ viên B ĩĩ

(n=3>.

(M5); 7% (M7, bảng 3) với miệng GP 0,45 mm, kết
quả đánh giá khả năng GP dược chất được trình bày
ở hình 4.
Độ dày màng bao ảnh hưởng khá lớn đến khả
năng giải phóng dược chất từ viên thẩm thấu. Tốc độ
giải phóng dược chất tỷ lệ nghịch với độ dày màng
bao, viên có độ dày màng bao càng lớn thì tốc độ
giải phóng dược chất càng chậm (hình 4). Các viên
có độ dày 3% (M3) giải phóng dược chất nhanh hơn
so với độ dày 5% (M5) và 7% (M7). Sau 8 h viên M3
giải phóng được 90,15% dược chất phù hợp với viên
GPKD 8 giờ, trong khi mẫu viên M5 và M7 sau 8 h giải
phóng được ít hơn 80% dược chất. Độ dày màng bao
3% được lựa chọn cho nghiên cứu tiếp theo.
Ảnh hưởng của đường kính miệng giải phóng
Viên nhân CT4 được dập với lực dập 1 tấn, sau đó
được bao màng bán thấm tăng 3%, tạo miệng GP với
các đường kính (mm): 0 (ĐO - không tạo miệng giải


phóng); 0,21 (ĐI); 0,45 (Đ2); 0,78 (Đ3, xem bảng 3);
kết quả thử hòa tan được trình bày ở hình 5.

trò bán thấm của CA đã được khẳng định qua hình 5
và mô hình giải phóng dược chất tuyến tính với thời

gian từ viên BTT đã được chứng tỏ qua việc khớp các
mô hình theo tài liệu [1] sử dụng phấn mểm S-PLUS
8.0 và dựa trên chỉ số AIC (bảng 4).
Bòng 4: ữỉSỖAIC củo một sỗ công thức nghiên cứu.
Mô hình

T h ờ i g ia n ( h )

Hinh 5: Ảnh hưồng cũũ đường kính miệng GP đén khỏ nàng GP melatonin từ viên bơm
thẩ m thă u(n =ìj.

Hình 5 cho thấy, đường kính miệng GP càng lớn
thì khả năng giải phóng melatonin càng lớn. Viên
Đ3 có đường kính miệng GP lớn nhất (0,78 mm) thì
lượng dược chất GP lớn nhất là 95,28% sau 8 h. Viên
không có miệng giải phóng (ĐO) chỉ giải phóng được
5,23% dược chất sau 8 h. Điểu này đã khẳng định
được vai trò miệng giải phóng và tính chất bán thấm
của màng CA.
Bàn luận
Quá trình giải phóng dược chất từ viên BTT
melatonin trải qua các giai đoạn: nước từ môi trường
bên ngoài đi qua màng bán thấm vào trong viên và
hòa tan dược chất và tá dược thẩm thấu tạo một áp
suất thẩm thấu bên trong màng, dung dịch dược
chất được đẩy qua miệng GP và sự giải phóng này
kéo dài cho tới khi áp suất trong và ngoài màng cân
bằng nhau. Sự giải phóng dược chất từ viên BTT
melatonin chủ yếu theo cơ chế BTT qua miệng giải
phóng, ngoài ra có thể có một phẩn melatonin giải

phóng qua màng bán thấm theo cơ chế khuếch tán,
tuy nhiên sự giải phóng này là không đáng kể. Vai

Viên nhân CT4

Viên nén bơm thẩm thấu

CT4-1

CT4-1,5

CT4-2

ĐI

Đ2

Đ3

BậcO

51,852

79,619

95,273

26,510

22,259

18,189

Bad

17,776

30,758

35,526

43,180

41,976

38,192

Higuchi

21,741

29,482

31,936

39,288

36,621

29,631

Weibull

19,524

29,752

37,518

4,993

-4,503

-6,315

Hixson
Crowell

19,301

29,726

32,966

35,964

33,226

26,774

(Wagner)

Đối với viên nhân CT4, mô hình bậc 1 (CT4-1)
hoặc mô hình Higuchi (CĨ4-1,5 và CT4-2) là thích
hợp nhất (AIC nhỏ nhất). Đối với viên bơm thẩm thấu
(Đ1,Đ2 và Đ3:xem bảng 3), mô hình VVeibull là thích
hợp nhất (AIC nhỏ nhất), tiếp đến là mô hình bậc
0. Nhưng do mô hình VVeibull mang tính chất kinh
nghiệm, nên kết luận là mô hình bậc 0 (mô hình giải
phóng dược chất tuyến tính với thời gian) là thích
hợp để mô tả sự giải phóng dược chất từ viên bơm
thẩm thấu nghiên cứu.
Kết luận
Đã nghiên cứu đánh giá một số yếu tố ảnh
hưởng đến khả năng giải phóng melatonin từ viên
giải phóng kéo dài theo cơ chê' bơm thẩm thấu. Các
yếu tố ảnh hưởng mạnh đến sự giải phóng dược
chất từ viên bơm thẩm thấu gốm tá dược tạo áp suất
thẩm thấu, độ dày màng bao và đường kính miệng
giải phóng.

SUMMARY
M elatonin elem entary osm otic pum ps tablets were m ade by coating m elatonin tablets containing m annitol as an osm otic
agent w ith cellulose acetate and polyethylene glycol 6000. Delivery orifices on th e coated tablets were produced using
a m icrodrill. Study showed th a t co n te n t o f osm otic agent, th e coating thickness, and diam eter o f delivery orifice influenced
significantly m elatonin release from o sm otic pum ps tablets. Release kinetic from m elatonin osm otic pum ps tablets is proved to
fo llo w a zero-order m odel.

TÀILIỆUTHAM KHẢO
1. Cost P., Sousa Lobo J.M (2001), "Modeling and comparison o f dissolution profiles". Eur. J. Pharm. Sci. 2001 May; 13 (2), p. 123-33.

2. Pramod K. et al. (2009), "Development and evaluation o f elementary osmotic pump o f highly water soluble drug: Tramadol
hydrochloride", Current Drug Delivery, 6, p.130-139.
3. The United States Pharmacopeia 32 (2009), p.1695.

SỐ 2/2011 Nghiên cứudưocThông tin thuổc i 49