Nghiên cứu cải tiến quy trình tổng hợp propacetamol

NGHIÊN CỨU CẢI TIÉN QUY TRÌNH
TỔNG HỢP PROPACETAMOL
Vũ Văn Tuấn'; Vũ Văn Bích'
PGS.TS. Nguyễn Đình Luyện^; ThS. Nguyễn Văn Giang^
‘Lớp MIK64 - Trường Đại học Dược Hà Nội
^Bộ môn Công nghiêp Dược - Trường Đại học Dược Hà Nội
Từ khóa: 4-hydroxyacetalinid, paracetamol, propacetamol, prodrug
Tóm tắt
Propacetamol hydroclorỉd được tổng hợp từ paracetamol qua chất trung
gian p-acetamidophenyl monocloroacetat bằng 3 giai đoạn: o-cloroacetyl hóa 4hỵdroxyacetanilid; alkyl hoá và cuối cùng là tạo muối hydroclorid. cấu trúc của
propacetamol và p-acetamidophenyl monocloroacetat được khẳng định nhờ
phương pháp phân tích các phổ IR, ’H-NMR, ‘^C-NMR và MS.
Đặt vấn đề
Hiện nay, paracetamol là thuốc giảm đau, hạ sốt được sử dụng phổ biến
nhất do tính an toàn, hiệu quả và dung nạp tốt của thuốc đối với người bệnh [5].
Trong một số trường họp cần cho tác dụng nhanh: trẻ sốt cao co giật, bệnh nhân
hôn mê không uống được, sau phẫu thuật... việc nhanh chóng đưa paracetamol
vào cho bệnh nhân có ý nghĩa rất quan trọng để hạ sốt, giảm cơn đau [3]. Tuy
nhiên, paracetamol là chất ít tan và dễ bị thủy phân và oxy hóa trong nước nên
bào chế và bảo quản dạng thuốc tiêm gặp rất nhiều khó khăn và hạn chế.
Đứng trước yêu cầu này, tiền thuốc propacetamol đã được tổng hợp và đưa
vào sử dụng rộng rãi dưới dạng thuốc bột vô khuân để pha tiêm. Propacetamol là
một tiền chất sinh học của paracetamol. Chất này được thủy phân nhanh chóng
bởi các esterase trong huyết tương và giải phóng paracetamol ngay sau khi tiêm
tĩnh mạch hoặc tiêm bắp [4], Để giảm bớt sự phụ thuộc vào nguồn nguyên liệu
nhập khấu, tạo tiền đề cho các nghiên cứu trong nước sau này, chúng tôi thực
hiện đề tài '‘'Nghiên cứu cải tiến quy trình tổng hợp propacetamor.
Nguyên liệu và phương pháp nghiên cứu
Nguyên liệu
4-hydroxyacetanilid (paracetamol) là sản phẩm sau khi thực tập tại phòng
thí nghiệm tổng họp hóa dược - Bộ môn Công nghiệp Dược và các hóa chất cần

thiết khác có nguồn gốc Sigma, Merck và Trung Quốc.
Phương pháp nghiên cứu
Propacetamol hydroclorid được tổng hợp theo sơ đồ sau:


ỌH

Ì - C H .- C .
d o , 0 . 0. 1, I h „

X ^

^

.HCI
NHAc
p-Acetamidophenoxy cloroacetat

nhac

Propacetamol base

NHAc
Propacetamol hydroclorid

Sơ đồ 1: Các phản ứng tổng hợp propacetamol hydroclorid từ paracetamol [2, 6 ]
- Sắc kí lóp mỏng (SKLM) với hệ dung môi thích hợp theo dõi phản ứng và
đánh giá độ tinh khiết của sản phẩm tổng hợp. Nhiệt độ nóng chảy được đo trên
máy EZ Melt, cấu trúc của các chất được khẳng định bằng phương pháp phổ IR,
MS, 'H-NMR. Kiểm nghiệm hàm lượng propacetamol hydroclorid theo tiêu

chuẩn BP 2010 (chuẩn độ trong môi trường khan) [1].
Kết quả
Tổng hợp / 7-acetamidophenyl monocloroacetat (PAPC)
Chúng tôi sử dụng 2 tác nhân: cloroacetyl clorid (CICH2COCI) và
anhydrid acetic monocloroacetic.
Với tác nhân cloroacetyl clorid
Tổng hợp cloroacetyl clorid: Đun hồi lưu hỗn họp gồm 10,Og (0,106 mol)
acid monocloroacetic với 1 1 , 0 ml SOCI2 (0,148 mol) ở nhiệt độ 80°c trong 4 giờ.
Kết thúc phản ứng, cất lẩy sản phẩm ở phân đoạn 100-106°c. Thu được 7,3 3g
monocloroacetyl clorid (hiệu suất 61,2%). Sau đó, Sản phẩm monocloroacetyl
clorid được đem thực hiện ngay phản ứng tổng hợp PAPC. [6 ]
Tổng họp PAPC: Hòa tan 6,0g paracetamol (0,04 mol) trong 10,0 ml
THF, thêm 4,8 ml pyridin (0,06 mol), khuấy cho hỗn họp tan hoàn toàn. Sau đó,
khối phản ứng được làm lạnh xuống dưới 5°c và nhỏ từ từ cho đến hết 3,20 ml
(0,04 mol) cloroacetyl clorid. Sau quá trình nhỏ kết thúc, phản ứng được khuấy
thêm 3 giờ nữa. Hỗn hợp khi phản ứng xong được cất để loại bớt THF, sau đó rót
từ từ hỗn hợp vào 50,0 ml nước đá. Lọc tủa tạo thành, kết tinh lại bằng ethanol
96%. Sẩy tủa ở 60°c trong 3 giờ, thu được 7,3 Ig PAPC chất rắn màu trắng,
bông, xốp, t°nc:183-185°C (tài liệu [6 ] 185-186°C), hiệu suất: 80,2%; R f= 0 ,5 6
(CH2Cl2 :MeOH=2 0 :l); IR(KBr),
(cm'’): 3272,08 (NHani.d), 1765,61
(C=Oester), 1665,68 íc=^0,mià) ■ ESI-MS (m/z): 225,9([M-H]-). 'H-NMR (500
M H z,), ỗ (ppm): 2,04 (3H, S, CHsC^O); 4,66(2H; s ; -CH2CO-); 7,1 (2H; d; J=9;
H2., HéO; 7 ,6 6 (2H; d; J=9; H 3. H 5O; 10,02 (IH; s; -NHCOẠ
Với tác nhân anhydrid acetic monocloroacetic
- Tổng hợp tác nhân acyl hóa anhydrid acid hỗn tạp


Đun hồi lưu hỗn họp gồm 10,Og acid monocloroacetic (0,11 mol) và 12,0
ml anhydrid acetic (0,13 mol) ở 138-140°c trong 4,5 giờ. Sau đó để nguội và cất

hỗn hợp ở 80°c dưới áp suất giảm để loại acid acetic cho tới khi thể tích còn
khoảng 20,0 ml. Thu được dung dịch màu vàng nhạt được sử dụng ngay để tổng
hợp PAPC.
- PAPC được tổng hợp theo các bước sau
Hòa tan 6,0g paracetamol (0,04 mol) trong 10,0 ml THF, thêm 4,8 ml
pyridin (0,06 mol), khuấy cho hỗn họp tan hoàn toàn, rồi nhỏ từ từ 2 0 ,0 ml
anhydrid acetic monocloroacetic vào dung dịch, đồng thời làm lạnh ở 0-5°C. Sau
khi phản ứng kết thúc, hỗn họp sau phản ứng đem cất để loại bớt THF, sau đó rót
từ từ hỗn họp vào 80,0 ml nước đá. Lọc tủa tạo thành, kết tinh lại bằng ethanol
96%. Sẩy tủa ở 60°c trong 3 giờ, thu được 5,47g PAPC chất rắn màu trắng,
bông, xốp, t°nc:183-185°C (tài liệu [6 ] 185-186°C), hiệu suất: 60,1%; Rr=0,56
(CH2Cl2 :MeOH=2 0 :l); IR (KBr), V (cm''): 3272,08 (NHan^id), 1765,61 (C=Oester),
1665,68 (C=Oamid); ESI-MS (m/z): 225,9 ([M-2H]'). 'H-NMR (500 MHz,
DMSO), ô (ppm): 2,04 (3H, s, O Ì 3C=0 ), 4,66(2H; s; -CH 2CO-); 7,1 (2H, d, J-9;
H2’, Hô'); 7,66 (2H, d, J=9, Hj'.HsO; 10,02 (IH; s; -NHCO-).
Nâng cấp quy mô tổng hợp PAPC
Từ hai quy trình trên, chúng tôi thấy rằng việc sử dụng anhydrid hỗn tạp
có nhiều UXI điểm do đó chúng tôi tiến hành tổng hợp PAPC với quy mô 150
g/mẻ bằng tác nhân anhydrid hỗn tạp với quy trình như phần Ib:
Bảng 1. Kết quả tổng hợp PAPC từ paracetamol với nhân anhydrid hỗn tạp
stt

Paracetamol
(g)

Acid
monocloroacetic (g)

AC2O
(ml)

PAPC
(g)

Hiệu
suất
(%)

Tnc

("C)

165,0
255,0
330,0 152,5
60,8
183-185
165,0
2
255,0
330,0 150,9
60,3
183-185
165,0
3
255,0
330,0 148,9
183-185
59,5
TB

165,0
255,0
330,0
150,5
60,2
183-185
Nhận xét: từ kêt quà chúng ta thây, khi nâng câp quy mô thì hiệu suât của quá
trình tổng họp PAPC từ paracetamol cho hiệu suất ổn định 60,2% với tác nhân
anhydrid hỗn tạp.
Tổng họp propacetamol base:
Phương pháp 1: Hòa tan 10,Og PAPC (0,044 mol) vào 100,0 ml aceton ở nhiệt
độ 45-50°C, sau đó thêm 15,1 g K 2CO3 (0,11 mol) khuấy liên tục để K 2CO3 phân
tán đều, thêm tiếp 0,5g KI, khuấy trong 30 phút. Sau đó nhỏ từ tò 11,75 ml
diethylamin (Et)2NH (0,11 mol) vào hỗn hợp. Sau khi nhỏ xong, tiếp tục khuấy
1

81


thêm 2 giờ ở nhiệt độ 50°c. Khi kết thúc phản ứng, để nguội, lọc thu lấy dịch,
sau đó cất kiệt để loại aceton và diethylamin dư, thu được propacetamol dạng dầu
màu nâu đỏ. Khối lượng 7,83g propacetamol base thô, dạng dầu, màu nâu đỏ.
Phương pháp 2: Cho vào bình cầu một cổ 500 ml 17,5 ml (C 2H 5)2NH (0,17 mol),
sau đó dung dịch này được làm lạnh bằng nước đá bên ngoài bình cầu xuống
<15°c, sục khí N 2 . Tiếp đó, thêm từng phần cho đến hết 10,Og PAPC (0,044 mol)
vào bình cầu, khuấy đều liên tục, khống chế nhiệt độ <25°c. Sau khi quá trình
thêm hoàn tất, khối phản ứng được khuấy thêm 2 giờ nữa để phản ứng kết thúc.
Khối phản ứng sau đó được cất loại diethylamin dư, thu được 6,70g
propacetamol base thô dạng dầu, màu nâu đỏ.
Từ hai phương pháp tạo propacetamol base từ PAPC, chúng tôi thấy

phương pháp 1 cho hiệu suất cao hơn và thích họp để nâng cấp quy trình ở quy
mô lớn.
Acid hoá tạo propacetamol hydroclorid:
Tiến hành theo 2 phương pháp:
Phương pháp 1: Nhỏ từ từ 26,5 ml H 2SO 4 (0,5 mol) đặc vào 58,5g NaCl rắn (1
mol), khí HCl sinh ra được dẫn vào 1 bình cầu chứa khoảng 150,0 ml aceton đã
được làm lạnh. Sau đó, hoà tan hoàn toàn 10,Og propacetamol base trong 40,0 ml
aceton, thêm từ từ dung địch HCl/aceton (vừa điều chế ở trên) vào và khuấy liên
tục đến khi pH 2 thì ngừng cho acid, tiếp tục khuấy trong khoảng 30 phút cho
phản ứng hoàn toàn. Tủa sau đó được lọc, rửa bằng aceton lạnh, sấy 60°c trong 3
giờ thu được 8,26g propacetamol hydroclorid, t^c 233-235°C, Rf 0,43
(CH2Cl2 :MeOH=2 0 :l).
Phưong pháp 2; Hòa tan 10,Og propacetamol base vào 50,0 ml aceton. Sau đó
dung dịch này được làm lạnh xuống khoảng 5“c , thêm từ từ dung dịch HCl đặc
đã được trộn với aceton theo tỉ lệ 1:1 (v/v) tới khi pH 3. Tiếp tục khuấy 30 phút,
lọc hút chân không, rửa tủa bằng aceton lạnh, sấy tủa ở 60°c trong 3h thu được
7,94 g propacetamol hydroclorid, tnc 233-235°C, Rf 0,43 (CH2Cl2 :MeOH=2 0 :l).
Phương pháp tinh chế propacetamol hydroclorid đạt tiêu chuẩn hàm lượng
theo BP 2010
Hòa tan 40,5g propacetamol thô 500,0 ml trong ethanol tuyệt đối, thêm
4,0g than hoạt. Quá trình tẩy màu mất khoảng 30 phút, sau đó lọc nóng loại bỏ bã
than. Dịch sau đó được làm lạnh xuống 10°c khoảng 2 giờ. Lọc tủa, rửa lại bằng
EtOH lạnh thu được 36,5 g propacetamol hydroclorid. Hiệu suất tinh chế 90,0%.
235-236°C, R,- 0 ,4 3 (CH2Cl2 :MeOH=2 0 :l). IR (KBr), ư (cm'‘), 3235,0
(NHa^đ), 1767,93 (C=Oester), 1682,58 (C-Oa^d) ; ESI-M S (m/z): 263,0 ([M-H]-).
‘H-NM R (500 MHz, D M SO ), ỗ (ppm): 1,26 ( 6 H; t; J= 7; 2 Ç H 3-CH 2-); 2,05 (3H;


s; CH3CO-); 3,26 (4H; m; J=5; 2 -CH2 -CH3); 4,45 (2H; s; -CH2-CO-);7,16 (2H; d;
J=9; H 3.; H50;7,66 (2H; d; J=9; H 2-; HgO;10,2 (1H; s; -NH);10,35 (1H; s; -N H -);

Kiểm nghiệm hàm lượng theo BP2010[1]: Hàm lượng propacatamol
hydroclorid đạt 99,6% tính theo chế phẩm khan (phương pháp chuẩn độ trong
môi trường khan). Tạp 4-aminophenol <25ppm: đạt (phương pháp TLC).
Bàn luận
- Quá trình tổng họp PAPC: việc sử dụng tác nhân monocloroacetyl clorid; cho
hiệu suất cao hơn tuy nhiên việc sử dụng SOCI2 để tổng hợp tác nhân có nhiều
nhược điểm do SOCI2 là chất lỏng rất độc, gây mất an toàn lao động, đắt tiền nên
không phù hợp khi tiến hành sản xuất ở quy mô công nghiệp.
Xuất phát từ những khó khăn trên, lần đầu tiên, chúng tôi đã thành công trong
việc sử dụng tác nhân anhydrid acid hỗn tạp để tạo ra PAPC với nhiều ưu điểm
như tác nhân dễ điều chế, ít độc hại, nguyên liệu thông dụng, dễ kiếm, giá thành
rẻ tiền, dễ triển khai trên quy mô công nghiệp.
- Khi sử dụng xúc tác K 2CO3 và KI để tạo propacetamol base cho hiệu suất cao
hơn khi sử dụng xúc tác pyridin/THF và thích hợp hơn với quy mô công nghiệp.
RCI

+

RI

+

r

___ *!-

(C2 H5)NH

------ ►

RI

+

Cl'

RN(C2H5)2

+

HI

Sơ đồ 2. Cơ chế xúc tác của KI
- Trong các nghiên cứu, các tác giả sử dụng phương pháp tạo muối hydroclorid
bằng cách sử dụng HCl khí trong aceton. Phưcmg pháp này cho hiệu suất cao
nhưng việc điều chế HCl khí trong điều kiện khó khăn, nguy hiểm, khó áp dụng
trong quy mô công nghiệp.
Chúng tôi đã cải tiến quá trình tạo muối hydroclorid bằng cách sử dụng
HCl đặc được hòa với aceton theo tỉ lệ 1:1, tuy hiệu suất có thấp hơn nhưng việc
áp dụng triển khai quy mô lớn là rất khả thi.
Kết luận
Với mục tiêu cải tiến quy trình tổng hợp propacetamol, chúng tôi đã tổng
họp được propacetamol từ paracetamol với hiệu suất ổn định: 25,8%. Trong đó,
đã khẳng định được cấu trúc của các chất trung gian và sản phẩm tổng hợp bằng
phương pháp phân tích phổ IR, MS, 'H-MNR. Hàm lượng propacetamol tổng
hợp đươc đạt 99,6% tính theo chế phẩm khan ( phương pháp chuẩn độ trong môi
trường khan) và tạp 4-aminophenol <25ppm: đạt (phương pháp TLC) theo
BP2010.

Tài liệu tham khảo
1. British pharmacopoiea 2010.
2. Cognacq J. c., and al. (1978), “P-acetamido phenyl diethyl amino acetate”,
United States Patent Office, u s 4127671.
3. Flouvat B., and al. A (2004). "Bioequivalence study comparing a new
paracetamol solution for injection and propacetamol after single intravenous
infusion in healthy subjects". International Journal o f Clinical Pharmacology
and Therapeutics, 42 (1), pp. 50-57.
4. McNicol E. D., Tzortzopoulou A., Cepeda M. s., et al. (2011), "Single-dose
intravenous paracetamol or propacetamol for prevention or treatment of
postoperative pain: a systematic review and meta-analysis", British journal o f
anaesthesia, 106(6), pp. 764-775.
5. Phạm Thiệp, Vũ Ngọc Thúy (2004), Thuốc biệt dược & cách sử dụng, Nhà
xuất bản Y Học, Hà Nội, tr. 783.
6 . Wu Xiaoming (2007), “Preparation of propacetamol hydrochloride”, China
Patent, CN 200710025377.