Nghiên cứu tổng hợp levothyroxin mononatri từ l tyrosin

Nghiên cứu tổng htfp levothyroxin
mononatri từ L-tyrosin
Nguyễn Thị Ngọc Hà, Nguyễn Văn Hải, Nguyễn Văn Giang,
Nguyễn Văn Hân, Nguyễn Đình Luyện
Trường Đọi học Dược Hà Nội
SUMMARY
Levothyroxine is one o f the major hormones produced by thyroid gland o f human and animals. Nowadays, levothyroxine
monosodium is used to treat hypothyroidism. We have successfully synthesized substantially pure levothyroxine monosodium from
L-tyrosine. In this paper, the preparation o f this hormone from L-tyrosine is described The process consists o f six steps: 1, lodinotion o f
L-tyrosine to obtain 3,5-diiodo-L-tyrosine; 2. Protection o f the amino and carboxyl groups by ocetylation and esterification to obtain
3,5-diiodo-N-acetyl-L-tyrosine ethyl ester; 3. Diorylotion of3,5-diiodo-N-ocetyl-L-tyrosine ethyl ester to obtain 3,5-diiodo-N-acetyl-Omethyl-L-tyrosin ethyl ester; 4. Removal o f protective groups; 5. lodination; 6. Formation oflevothyroxine monosodium. The structures
o f the final products and intermediotes were determined by analysis ofIR, MS and NMR spectroscopic data. The quality oflevothyroxine
monosodium was examined according to BP 2010 by National Institute o f Drug Quality Control.
T ừ kh óa :su y tuyến giáp, levothyroxine, L-tyrosine

Đặt vấn đề
Bẹnh suy tuyến giáp là một bệnh phổ biến trên thế
giới và ở Việt Nam. Levothyroxin natri là thuốc được
dùng để điểu trị bệnh suy tuyến giáp, người bị suy
tuyến giáp phải dùng thuốc cả đời. Hiện nay nhu cẩu
sử dụng levothyroxin ở Việt Nam là rất lớn, trong khi
đó lại chưa có đơn vị nào sản xuất nguyên liệu này.Tuỵ
nhiên, chỉ cắn một khối lượng không lớn cũng đã đáp
ứng được nhu cầu (liều dùng 25 -100 |jg/ngày). Chính
vì vậy việc sản xuất nguyên liệu levothyroxin ở trong
nước là rất cẩn thiết. Một lượng được sản xuất ở quy
mô pilot cũng đủ đáp ứng nhu cẩu. Nghiên cứu tổng
hợp levothyroxin sử dụng nguồn nguyên liệu sẵn có
mở ra một hướng phát triển cho ngành công nghiệp
dược Việt Nam. Do đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu
tổng hợp levothyroxin từ L-tyrosin với mục tiêu tìm

ra phương pháp tổng hợp mới để cải tiến quỵ trình,
nâng cao hiệu suất phản ứng và có thể áp dụng ở quy
mô sản xuất lớn.

ONa

1 1 Công thức câu tạo của levothỵroxin mononQưi
Nguyên liệu và phương pháp nghiên cứu
Nguyên liệu
L-tỵrosin được thủy phân từ keratin (lông, móng,

144: NghiêncũuduọGĨhóngtỉnthuõc ISỐ4/2014

tóc...) (điều chế tại Bộ môn Công nghiệp Dược Trường Đại học Dược Hà Nội).
Dung môì, hóa chất, dụng cụ
lod, kaliiodid, anhydrid acetiQ natrihydroxyd,
ethanol, p-bromoanisol, đổng (II) Sulfat, đổng (I)
iodid, acid hỵdroiodÌQ natri carbonat kali carbonat
sắt (III) acetylacetonat cloroform, methanol, dimethyl
formamid, ethylamin có xuất xứ Merck và Trung Quốc
được sử dụng trực tiếp không tinh chế thêm. Nhiệt độ
nóng chảy được đo bằng máy đo điểm chảy EZ-Melt
Sắc ký lớp mỏng sử dụng bản mỏng nhôm tráng sẵn
Silicagel GF-254. Phổ hổng ngoại được ghi trên máy
Perkin Elmer với kĩ thuật viên nén KBr trong vùng
4000 - 400
\ ghi phổ ở độ phân giải 4 cm \ Phổ
khối lượng đo trên máy Autospec Premier (WatersUSA) theo phương pháp va chạm electron (El). Phổ
cộng hưởng từ hạt nhân ^H-NMR và ^^C-NMR được
đo trên máy Bruker AV500, độ chuyển dịch hóa học õ

được tính theo chất chuẩn nội tetramethỵlsilan.
Phương pháp nghiên cứu
Phương pháp kiểm tra độ tinh khiết và tinh chế
sản phẩm
Kiểm tra độ tinh khiết của sản phẩm và theo dõi
tiến trình của phản ứng bằng phương pháp sắc kí lớp
mỏng. Phát hiện chất bằng đèn tử ngoại ở bước sóng
254 nm, hoặc hiện màu bằng dung dịch ninhydrin
0J % trong aceton. Hệ dung môi sử dụng: (n-butanol:
AcOH : nước = 9 : 2 : 2,5) và (CHCI3 : MeOH) = (1 00 :1)
hoặc (9:1).


Các k ĩ thuật trong tổng hợp hóa dược để tách và tinh chế sản phẩm mong muốn
Phương pháp xác định cấu trúc
Khẳng định cấu trúc bằng phương pháp phân tích phổ: IR, MS/H-NMR, ^^C-NMR.
Phương pháp tổng hợp
Trải qua 6 bước như sau:

3,54)llodo-l-thyfO«ỉn

Lsvỡỉhyrồxin mononatrỉ

a: 4-bromoanỉsol. Fô(acâc)3, Cul, DMF

Sơ đổ l TổnghợplevothỵroxintừL-tyrosin

Kiểm nghiệm nguyên liệu levothyroxin mononatri
tại Viện Kiểm nghiệm thuốcTrung ương theo BP 2010.
Kết quả nghiên cứu

Tổng hợp 3,5-diiodo-N-acetyl-L-tyrosin ethyl
ester (1)
Tổng hợp 3,5-dìiodo-L-tyrosin:
Cho vào bình cầu dung tích 1 00 ml hỗn hợp gồm
1,35 gam L-tyrosin (7,45 mmol) và 50 ml dung dịch
acid acetic 15%. Hỗn hợp được đun nóng khoảng 45
- 50°c Hòa tan 1,25 gam NalƠ3 (6,30 mmol) và 1,65
gam (1,10 mmol) Nal vào 4,50 ml nước Sau đó, dung
dịch này được nhỏ giọt từ từ vào hỗn hợp L-tyrosin
và acid acetic ở trên trong khoảng 45 phút trong quá
trình nhỏ giọt duy trì nhiệt độ không quá 50°c Sau
khi quá trình nhỏ kết thÚQ khối phản ứng được khuấy
thêm 1 giờ nữa, làm lạnh hỗn hợp xuất hiện tủa màu
nâu, lọc lấy tủa, kết tinh lại trong dung dịch acid acetic
10% thu được 3,5-diiodo-L-tỵrosin dạng tinh thể màu
nâu. Sấy tủa này ở 70°c trong 5 giờ thu được 2,93 gam
sản pham (hiệu suất 90,08%), t° 200 - 204°c = 0,73
(n-butanol: AcOH : nước = 9:2:2 ,5).
IR (KBr), u (cm-^): 3508,7 (-0H); 3280,8 (-NH3+);
1595.5 (-c=0 );
^H-NMR (500 MHz, DMSO-dp, ỗ (ppm): 2,76 (1H,
dd, J=7,5Hz, C3H ;; 2,96 (1H, dd, J= 4,5Hz, C3H^^); 3,42
(1H, ddd, Ji=5Hz; J 2=2 ,5 Hz, CH); 7,61 (2H, S, C^H + C^H);
^'C-NMR (125 MHz, DMSO-c/^), õ (ppm): 34,6 (CH^);
55.05 (CH); 87,17 (C3, g ; 133,2 (C^); 139,87
g1 54J 6 (g ; 169,21 (C=0).

Tổng hợp 3,5-diiodo-N-acetyl-L-tyrosin:
Hòa tan 1,67 gam (3,86 mmol) 3,5-diỉodo-L-tyrosin
vào 17,0 mỉ dung dịch NaOH 2N trong bình cầu 2 cổ

dung tích 500 ml. Làm lạnh bên ngoài khối phản ứng
bằng nước đá xuống 5 - 10°c. Vừa khuấy vừa nhỏ từ
từ cho đến hết 1,85 ml (19,62 mmol) anhydrid acetic
(d=1 ,0 2 ) vào hỗn hợp sao cho nhiệt độ của phản ứng
duy trì không quá 15°c. Thời gian nhỏ mất khoảng
45 phút tiếp tục khuấy khối phản ứng thêm 15 phút
nữa. Sau đó để bình phản ứng qua đêm. Xử lý khối
phản ứng với 2,0 mỉ dung dịch NaOH lON (0,04 mol)
và để ở nhiệt độ phòng trong 3 giờ. Sau đó thêm 1 0,0
ml EtOH vào khối phản ứng, vừa khuấy vừa nhỏ từ
từ dung dịch acid HCI đặc tới pH 4. Lọc loại tạp, dịch
lọc tiếp tục được acid hóa vể pH 2 . Sản phẩm sẽ kết
tủa. Lọc lấy tủa, rửa tủa bằng nưỚQ dịch lọc được
pha loãng và thu thêm tủa. Tinh chế: Hòa tan tủa sản
phẩm trong 4,5 ml EtOH tuyệt đối, tẩy màu bằng 0,06
gam than hoạt ở 50°c trong 10 phút, lọc nóng. Thêm
5,0 ml nước vào dịch lọc để kết tủa, lọc thu được sản
phẩm, sấy khô sản phẩm ở 60°c trong thời gian 5 giờ.
Hiệu suất giai đoạn này đạt 70%. Nhiệt độ nóng chảy
của sản phẩm: 116 - 1 18°c R^= 0,80 (n-butanol: acid
acetic :H p = 9,0 : 2 ,0 : 2 ,5.
IR (KBr), u (cm-^): 3393J (NH J ; 1710,4 (C=0^acid^'
ESI-MS (m/z): 475,9 [M+H]\ CTPT C„H„ljNO^
(M=475,05);
'H-NMR (500 MHz, DMSO-d^), 6 (ppm): 1,78 (3H,


s, C 0 - C H 3 ) ; 2,67 (1H, dd, J=9 ,5 Hz, C 3 H ) ; 2,89 ( 1 H, dd,
J=5,0Hz, CjH^); 7,59 (2H, s, C^H + CgH); 8,17 (1H, d, NH);
9,37 (1H, s, OH); 12,67 (1H, s, COOH);

'^C-NMR (125 MHz, DMSO-d^), ỗ (ppm): 22,26
(OHjCO); 34,60 (CHj); 53,33 (CH); 86,84 (C3, C3); 133,79
{C,)í 139,60 (q, g ; 153,85 { g ; 169,18 (CO-CH3);

172.78 (C=0^j:
Tổng hợp 3,5-diiodo-N-acetyl-L-tyrosin ethyl ester
(1):

Lấy 1,58 gam (3,33 mmol) sản phẩm 3,5-diiodoN-acetyl-L-tyrosin, 0,10 gam (0,53 mmol) acid
p-toluensulfonic monohydrat, 10,0 mml CHCI3, 10,0
ml (= 0,17 mol) EtOH tuyệt đối cho vào bình cẩu 2 cổ
dung tích 250 ml. Hỗn hợp được đun hổi lưu trong 8
giờ. Sau đó làm lạnh khối phản ứng bằng nước đá,
lọc loại tạp không tan. Chuyển toàn bộ dịch lọc sang
bình gạn, sau đó điều chỉnh pH của lớp nước vể 8,5
bằng dung dịch NaHCOj bão hòa. Lắc, chiết lấy phẩn
cloroform, cất loại dung môi thu được tủa. Hòa tan
tủa này trong 6,0 ml cổn tuyệt đối, tẩy màu bằng than
hoạt, lọc nóng. Thêm vào dịch lọc cổn khoảng 8,0 ml
nước thấy xuất hiện tủa trắng bông. Lọc tủa, rửa lại
bằng nước, hút kiệt, sấy thu được hợp chất 3,5-diiodoN-acetyl-L-tyrosin ethyl ester, tinh thể màu trắng. Khối
lượng: 1,47 gam (hiệu suất 87,98%), t°nc 156 - 158°c
(tài liẹu [3] 154 -155°C), R - 0,6 (CHCI3 : MeOH = 9:1);
IR (KBr), u (em’): 3304 (NH^^.,); 1719 (C=0^
1644
'H-NMR (500 MHz, C D C I 3 ) , ỗ (ppm): 1,28 (3 H, t, C H 3 ) ;
2,02 (3H, s, C 0 - C H 3 ) ; 2,98 (2 H, dddd, J,= 5 Hz, Jj=9Hz,
CH^); 4,19 (2 H, q, CHj-OCO); 4,75 ( 1 H, t, CH); 5,71 (1 H, s,
OH); 6,0 (1H, s, NH); 7,26-7,43 (2H, s, C^H+C^H);
'^C-NMR (125 MHz, CDCI3), ỗ (ppm): 14,27 (CH3CHj); 23,17 ( C O - C H 3 ) ; 35,97 (CHj-Ar); 53,29 (CH); 61,90

(CH^H^; 8 2 ,1 1 {C3, g ; 132,16 (C,); 140,04 (C^, g,152.78 ( c ;; 169,65 (CO-CH3); 171,21
Tổng hợp
3,5-diiodo-N-acetyl-O-methyl-Lthỵronin ethyl ester (2)
Trong bình cầu dung tích 250 ml đun hồi lưu
một hỗn hợp gồm KjCOj khan (1,658 gam; 1 mmol),
Fe(acac)3 (0,044 gam; 0,12 mmol), CuS0^.5Hj0 (19 mg;
0,06 mmol), p-MeO-C^H^Br (1 ,1 ml; 9 mmol) và hợp
chất (1) (3,018 gam; 6 mmol) trong dung môi DMF
khan ( 1 0 ml). Phản ứng phải được đảm bảo trong môi
trường khan. Điểu chỉnh nhiệt độ phản ứng là 1 10°c,
tốc độ khuấy 120 vòng/phút, thời gian 12 giờ. Sau
khi phản ứng kết thúc tiến hành pha loãng hỗn hợp

146 Nghiên Cứu duợcThống tin thuốc SỐ4/2014

phản ứng bằng 10 ml nước, sau đó chiết 3 lẩn X 5 ml
dicloromethan để lấy pha hữu cơ. Tiếp tục rửa pha
hữu cơ 3 lần bằng nước để loại dung môi DMF. Làm
khan bằng Na^so^ khan, lọc lấy dịch lọc.Tiếp tục đem
cất quay ở áp suất giảm để loại dung môi, rửa cắn
bằng EtOH 96% thu được 16,17 gam 3,5-diiodo-4-pmethoxyphenoxy-N-acetyl-L-phenylalanin ethyl ester
(2) dạng tinh thể màu vàng nhạt (hiệu suất 88,5%). R,
= 0,77 (CHCI3 : MeOH = 1 0 0 : 1 ). t° : 135 -137°C;
IR (KBr), u (em '); 3314,48 (-NH 1^); 2975,26 (CH);
1738,91 (C=0^j;1650,37 (C -O ^ J;
ESI-MS (m/z): 610,0 ([M+H]+), CTPTC^^Hj^IjNOj,
'H-NMR (500 MHz, MeOD), ỗ (ppm): 1,14 (3H, t,
CH^-CHj); 1,81 (3H, s, CH3-CO); 2,85 (1H, dd, J= 8,5; 5,5
Hz, CH ); 2,98 (1H, dd, J=6,5 Hz, CHj,); 3,70 (3H, s, -OCH3); 4,07 (2H, m, CH^CHj); 4,43 (1H, m,
6,62 (2H,

m, H3, H5,); 6,88 (2H, m, h ” H^,); 7,79 (2H, s, Hj, H^); 8,37
( 1 H,d,J= 8 ,0 Hz,NH3j ;
’^C-NMR (125 MHz, MeOD), õ (ppm): 14,54 (CH3CHj); 22,30 (CH3 CO); 36,82 (CH^-Ar); 55,03 (CH); 56,12
{0 -CH3); 62,56 ( C H 3 - C H , ) ; 115,42 ( C 3 , c^; 115,72
117,23{C^,C^,); 139,26
142,29 (C,); 151,79 (c);

154,75 (cj; 156,36 (c); 172,50 {C=O^J; 173,11
(C=0 ^ .
Tổng hỢp levothỵroxin mononatri
3,5-diiodo-L-thỵronin được tổng hợp từ (2) bằng
phản ứng demethyl hóa và thủy phân bằng tác nhân
HI 57% trong acid acetic đã được chúng tôi công bố
trong bài báo trước với hiệu suất 92,4% [4]. Chúng
tôi tiến hành tổng hợp levothyroxin mononatri từT 2
theo phương pháp của Chalmer và cộng sự [7], cải
tiến của Bracco [6 ] và Modi [5].
Tổng hợp levothyroxin dinatri:
Hòa tan 1,0 gam (1,912 mmol) 3,5-diiodo-Lthyronin (T2) trong hỗn hợp gồm 7,0 ml nước, 6 ,2 ml
dung dịch EtNHj 70%, hỗn hợp được làm lạnh xuống
khoảng 20°c. Nhỏ rất từ từ vào dung dịch trên hỗn
hợp gổm 0,455 gam (1,791 mmol) Ij, 0,69 gam (4,156
mmol) KI, 3,5 ml nước. Sau khi hoàn thành quá trình
nhỏ, hỗn hợp được khuấy thêm 30 phút nữa và thêm
vào dung dịch này 0,05 gam NaHSOj. Đun nóng hỗn
hợp lên khoảng 40°c, điểu chỉnh pH đến 5 - 5,5 bằng
acid acetic, xuất hiện tủa trắng. Lọc, rửa bằng nước,
sấy 60°c ở áp suất giảm thu được tủa thô liothyronin
base. Tủa này được tạo hỗn dịch với 6,0 ml EtOH, đun
nóng đến khoảng 50°C.Thêm vào hỗn dịch này 0,6 ml

NaOH 50%, khuấy 1 giờ. Làm lạnh nhiệt độ phòng, lọc,


£.
Sấy 60°c ở áp suất giảm thu được 1,18 gam tinh thể
thô 3, 5, 3 ; 5'-tetraiodo-L-thyronin dinatri (hiệu suất
89,16% tính theo 3,5-diiodo-L-thyronin).
Tợo muối levothyroxin mononatri:
Hòa tan 10 gam levothỵroxin dinatri trong 100 ml
nưỚQ điểu chỉnh dung dịch vể pH 4-5 bằng dung dịch
HCI2N. Khuấy hỗn hợp thêm 1 giờ, lọc lấy tủa, rửa tủa
bằng 50 ml X 3 lẩn bằng nước, sấy tủa ở 50°c trong 5
giờ thu được 9,2 gam levothyroxin (hiệu suất 97,2%).
Thêm dẩn vào tủa 240 ml dung dịch Na2C03 bão hòa ở
70 - 80°c. Khi quá trình thêm kết thúc thì khuấy thêm
30 phút nữa, lọc nóng dung dịch rổi làm lạnh xuống
20°c trong 1 giờ. Lọc lấy tủa, sấy tủa ở 50°c trong 4 giờ
thu được 9,1 gam levothyroxin mononatri (hiệu suất
96J9%).
IR (KBr), u (cm-i): 3272 (NH^); 1604 (C=0); 1237 (Ar0-Ar);
ESI-MS (m/z): 799,4 ([M+Na]+);
^H-NMR (500 MHz, DMSO-đp, ỏ (ppm): 2,87 (IH,
dd, J=8,0Hz, CH );
(1H, dd, J=3,5hÌ
7,04 (2H,
s,
+ C^,H); 7,84 (2H, s, C^H + C^H);
^^C-NMR (125 MHz, DMSO), Ô (ppm): 35,11 (CH^);
55,00 ( C H ) ; 8 7 , 9 9 ( C 3 , C 3 , ) ; 9 1 , 8 2 ( C 3 , g ; 1 2 4 , 9 2 ( C , , C , , ) ;
139,22 (C^, g ; 140,90 (C^); 148,24

151,62 (c);

Kiểm nghiệm nguyên liệu levothyroxin mononatri
tổng hợp được theo BP 2010. Kết quả, nguyên liệu
levothyroxin mononatri tổng hợp được đạt các chỉ
tiêu chất lượng theo BP 2010, hàm lượng levothyroxin
mononatri đạt 100J % (phương pháp HPLC), tính theo
chế phẩm khan (số phiếu kiểm nghiệm 43G).

153,49 (cj; 169,67 (C=0).

Bàn luận
Quá trình tổng hợp ester 7 từ L-tyrosin: Giai đoạn
đáu sử dụng tác nhân Nal0 3 /Nal để iodo hóa L-tỵrosin
thu 3,5-diiodo-L-tyrosỉn cho thấy những ưu điểm tiết
kiệm lượng iod sử dụng hơn so với tác nhân ỰK\ [3].
Khi sử dụng I2 làm tác nhân iodo hóa thì để iodo hóa
1mol L-tyrosin cẩn 2 mol \^, khối lượng phân tử của
I2 lớn (1 kg I2 (khoảng 3,94 moi) do đó gây tốn kém
lượng ỉod sử dụng khi muốn nâng cấp quy trình tổng
hợp ester 1.
Quớ trình tạo câu nối diaryl ether2: Thông qua các
tài liệu tham khảo được về các con đường tổng hợp
2 từ 1 thì chỉ có duy nhất một phương pháp đã được
công bố trên các tạp chí chuyên ngành là phản ứng
của ester 1 với muối4,4'-dimethoxydiphenyliodonium
halid [8L [9L[10].
Trong bài báo này, dựa trên phản ứng tạo diaryl
ether theo phương pháp của Xiaoyan Liu và cộng

sự [1IL chúng tôi đã thành công khi tổng hợp diarỵl
ether 2 bằng phản ứng của ester 1 với 4-bronnoanisol
với xúc tác sắt (III) acetylacetonat và muối đổng trong
dung môi DMR Đây là nghiên cứu bước đẩu cho thấy,
sử dụng tác nhân 4-bromoanisol để thay thế cho tác
nhân muối 4,4'-dinnethoxy diphenỵliodonium halỉd
có nhiều ưu điểm hơn: phản ứng dễ tiến hành, tác
nhân rẻ tiền, dễ kiếm, thích hợp để nâng cấp quy trình
tổng hợp. Tuy nhiên khi tiến hành phản ứng phải đặc
biệt tránh nước, tất cả các chất tham gia phản ứng
cũng như dung môi phải đảm bảo khan để hợp chất
4-brommoanisol không bị thủy phân tạo ra hợp chất
phenol. Đổng thời khi phản ứng kết thúc phải tiến
hành xử lý luôn để tránh phản ứng thủy phân sản
phẩm trong môi trường kiểm. Ngoài ra việc kết tinh

sản phẩm sẽ rất khó khán nếu như không loại được
hết dung môi DMF và 4-bromoanisol.
Quá trình tổng hợp levothyoxin mononatri: Quy
trình tổng hợp và tinh chế sản phẩm thông qua tạo
muối dinatri để thu sản phẩm levothyoxin mononatri
có nhiều ưu điểm: chỉ sử dụng những tác nhân và
dung môi rẻ tiền, phản ứng dễ dàng tiến hành khi
nâng cấp ở quy mô lớn hơn.
Khẳng định cấu trúc Cấu trúc của levothyoxin
mononatri và các chất trung gian đểu được khẳng
định cấu trúc bằng các phương pháp phổ IR, MS,
^H-NMR và ^^C-NMR. Trên phổ IR đều xuất hiện dao
động hóa trị đặc trưng cho các nhóm chức tương ứng
với từng chất. Phổ khối lượng của tất cả các chất cho

pic đúng với số khối của phân tử. ^H-NMR và ^^C-NMR

(Q;


cho các tín hiệu proton và carbon phù hợp với công
thức cấu tạo.
Ket luạn
Như vây, chúng tôi đã nghiên cứu đươc quy trình
;
.
.
. . . .
,
.
I
tống hợp levothyroxin mononatri theo phương pháp
tổng hợp mối từ nguón nguyên liệu sẵn có tro ^
nước L-tyrosin với hiệu suất cao, gổm 6 giai đoạn:
1 / lodo hóa L-tyrosin tạo 3,5-diiodo-L-tyrosin
2/ Bảo vệ 2 nhóm carboxyl và amin của L-tyrosin
bằng các phản ứng ester hóa và acyl hóa

3/Tạo cấu trúc diaryl ether với 4-bromoanisol
4/ Loại các nhóm bảo vệ 2 nhóm carboxyl và amin
5/ lodo hóa tạo lethyroxin
muối levothyroxin mononatri
^
...
Tẫt cả các giai đoạn đẽu được nghiên cứu đẽ có the

,
•■
•- ^
"âng cấp quy trình, các sản phẩm trung gian và cuối
cùng đểu được khẳng định cấu trúc bằng các phổ
^H-NMR và ^^C-NMR. Sản phẩm levothyroxin
mononatri được kiểm nghiệm tại Viện Kiểm nghiệm
Trung ương và đạt tiêu chuẩn BP 2010.
6 /Tao

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.

The United State Pharmacopoeia 2012.

2.

Albert J.B. et al. (1958), "Process of halogenating organic compounds" us 2835700 A.

3.

Branes J. H. et al. (1950), "The synthesis of thyroxine and related substances. Part VII. The preparation of diphenyl ethers from
2:6-diiodophenols" i Chem. Soc, pp. 2824-2833.

4.

Nguyễn Đình Luyện và cộng sự (2013), "Nghiên cứu tổng hợp liothyronin từ L-tyrosin làm nguyên liệu sản xuất thuốc", Tạp chí Hóa
học, ĩ . 52 (l),tr. 53-57.

5.

Modi LA et al. (2009), "An improved process for the preparation of levothyroxine sodium with reduced levels of
impurities", WO/2009/136249.

6.

Bracco. p et. al (1998), "Processo per la produzione di ormoni tiroidei", Italian Patent, IT 1302201 B1.

7.

Chalmers J. R. et al. (1949), "The synthesis of thyroxine and related substances. Part V. A synthesis of L-thyroxine from L-tyrosine",
Journal of the Chemical Society, pp. 3433.

8.

Beringer. F. M, Brierley. A, Drexler. M, Gindler. E. M and Lumpkin (1953), "Diaryliodonium Salts. II. The Phenylation of Organic and
Inorganic Bases", J. Am. Chem. Soc, Vol 75, pp.2708-2712.

9.

Bevilacqua RF, et al. (1959), "Synthesis of thyronine compouds" us 2895927.

10. Hillmann G. et al. (1957), Process for making iodo derivetives of thyronine, U.S. Pat. 2886592.
11.

Xiaoyan Liu, Songlin Zhang (2010), "Efficient Iron/Copper- Cocatalyzed 0-Arylation of phenols with bromoarens", Synlett201 h No. 2,
pp 0268-0272.

Phân tích danh mục thuốc đã sử dụng

tại Bệnh viện Truiig ương Huế
trong năm 2012
Nguyễn Thị Thanh Hương', Lưu Nguyễn NguyệtTrâm^
'Trường Đại học Dược Hà Nội, ^Trường Đại học Y Dược Huế

SUMMARY
According to the Ministry o f Health report, drugs comsumption has been accounted for a large proportion o f the total hospital
expenditure (accounting for 47.9% in 2009 and 58.7% in 2010). Antibiotics, vitamins and other less useful drug use in hospital are
alarming. The value o f drugs used in the Hue Central Hospital in 2012 was 300.96 billion, accounting for 47.3% o f total hospital
expenditure. A number o f active substances which required to be limited used was still prescribed in o great deal: Gluthathion,
L-ornithine L-aspartate. The imported drugs were used at 76.2% o f total kind medicines with the value o f 88%. The used drugs imported
mainly from South Korea and India accounting for 27.7% o f total value.
Từ khóa: Bệnh viện Trung ương Huế, sử dụng thuốc