Tổng quan về các phối tử hiện nay dùng làm thuốc giải độc kim loại nặng theo cơ ché tao phức

BỘYTÉ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới PGS.TSKH Lê Thành PhướCi Ths Hoàng
Thị Tuyết Nhung - những người thay, cô đã động viên, giúp đơ tôi tận tình trong suốt
quá trình thực hiện luận văn. Tôi cũng xỉn gửi lởi cảm ơn đến các thầy cô ở bộ môn
Hoá đại cương- vô cơ, thư viện trường ĐH Dược Hà Nộỉ đã tạo điều kiện tốt cho tôi
làm việc, học tập và nghiên cứu trong quá trình thực hiện luận vãn, tôi xin cảtn ơn các
thầy cô giáo trong trường Đại Học Dược Hà Nội đã dìu dắt tôi trong suốt 5 năm học.

Cảm ơn tất cả những người bạn của tôi đã nhiệt tỉnh ủng hộ, giúp đỡ, chia sẻ
những kinh nghiệm, kiến thức quý hảu giúp tôi hoàn thành công việc của mình.

Cảm ơn gia đình, người thân luôn bên cạnh tôi cổ vũ, ủng hộ tôi.

Mặc dù đă cố gắng nỗ lực hoàn thành luận văn nhưng chắc chắn không tránh

TỎNG QUAN VÈ CÁC
PHỐI TỬ
Hả Nội, ngày 15 tháng 5 năm 2009
Giáo viên hướng dẫn : PGS.TSKH LỀ THÀNH PHƯỚC
Ths. HOÀNG THỊ TUYẾT NHUNG
Nưì thực hiện
: Bộ môn Hoá đại cương-Vô cơ
Trường Đại
học Dược
HàBình
Nội
Nguyễn

Thanh
Thời gian thực hiện:
12/2008 - 05/2009


MỤC LỤC

Trang

LỜI CẢM ƠN

DANII MỤC NHŨNG KÝ HIỆU VIÉT TẮT
ĐẶT VÁN ĐÈ ..........................................................................................................1
PHẦN 1 i TỎNG QUAN VÈ LIÊN KẾT HOÁ HỌC TRONG
PHỨC CHẤT VÀ ỨNG DỤNG TRONG Y - Dược.............................................2
1.1.............................................................................................................Liên kết hoá
học trong phức chất.........................................................................................2
1.1.1. Thuyết liên kết hoátrỊ..................................... ........................................2
1.1.2; Thuyết trường tinh thể.................................................................... ..........7
1 1 3 . Thuyểt orbital phân lử..... ................... ........................................... ..........9
1.2.

Úng dụng của phức chất trong Y - Dược : Phưoưg pháp

chelat hỏa trị liệu.........................................................................................-..........12
PHẦN 2: CÁC PHỚI TỬ TẠO PHÚC DỪNG LÀM
THUỐC GIẢI ĐỘC KIM LOẠI NẶNG. .*.......................................................

13

2.1.....................................................Độc tính của kim loại nặng..............................
..................................................... .

13

2.2..................Điều kiện lựa chọn phối tử dùng làm thuốc giải độc kim loại nặng
............................................................................................................................14
23. Các phổi tử tạo phức dùng làm thuốc giải độc kim loại nặng.....................15


2.3.11. Ethylen glycol tetraacctic acid (EGTA)................................................36
2.3.12. D- pẹnicillamin..................................................................................

37

2.3.13. Một số phổi tử khác............................................................. ...................39
BÀN LUẬN............................................................................................................ 40
KÉT LUẬN............................................................................................................. 41


DANH MỤC CÁC KỶ HIỆU VIÉT TẮT

FDÀ

: Food and Drug Administratỉon (United State)

(US)

(Cục quàn lý Dược phẩm và Thực phẩm Mỹ)
MO

:

Molecular
(Orbital phân tử)

orbitai


ĐẮT VẮN ĐÊ

Tồng hợp và nghiên cứu các hợp chất phức tạp là một trong những hướng phát
triển của hoá học vô co hiện đại. Có thể nói rằng hiện nay hoá học phức chất đang phát
triển rực rỡ và là nơỉ hội tụ những thành tựu của hoá lý, hóa phân tích, hoá học hữu Cỡ,
hoá sinh, hoá dược...Ho á học phức chất có liên quan mật thiết với hoá hữu cơ và là lĩnh
vực mà các nhà hoá học hữu cơ cỏ thề tim thấy những ứng dụng thực tế cho các hợp
chất mà họ tổng hợp hoặc tách biệt được. Trong những năm gần đây, hoá học phức
chất đâ được phát triển mạnh mẽ. Việc sử dụng phải tử hữu cơ đã cho hoá học phức
chất một không gian phát triển vô tận, bởi và nghệ thuật tổng hợp hữu cơ tinh vi có thể
giúp tạo ra hàng loạt phối tử thoả mãn yêu cầu đa dạng của sự tạo phức và phù hợp với
việc hiện thực hoá các ý tưởng sáng tạo độc đáo của các nhà hoá học phức chất.

Để hiểu rõ hơn về phửc chất nói chung và các phối từ dùng làm thuốc theo cơ

ehế tâỡ phứe nói riêng. - hưởng phất triển đầy hứa hẹn trong điều trị eáe trường hợp giẩi
độc, chúng tôi tiến hành đề tài khoá luận "Tổng quan về các phối tử hiện nay dùng
làm thuốc giải độc kim loại nặng theo cơ ché tao phức" với hai mục tiêu chính là :
/. Nêu được những nội dung cơ bản vể ỉỷ thuyết hình thành liên kết trong phức
chất và giới thiệu về ứng dụng trong Y - Dược của phương pháp cheỉat hoả trị
liệu.

2, Trình bày được;
- Điều kiện đề một phới từ cỏ thể dùng làm thuéc giải độc kìm ỉoại nặng.
Cơ chế, tác dụng cùa các phoi từ tạo phức giải độc kim loại nặng.

1


PHẢN lĩ TÒNG QUAN VỀ LIÊN KÉT HOÁ HỌC

Bảng 1: Dạng lai hoá thường gặp.

TRONG PHỨC CHẢT VÀ ỨNG DỤNG TRONG Y - Dược
1.1.

Liên kết hná học trong phức chất

Đểcòncỏcó thể
phân
Ngoài ra
một sô
dạngrõlairanh
hoá ít giới
gặp vàgiữa
ít đặcphức
trưng chất
hơn. và hợp chất đơn giản,
K.B.Iaximirxkĩ đưa ra đình nghĩa.: "Phức chẩt là những hợp chất tạo được các nhóm
riêng biệt từ các nguyên tử, ỉon hoặc phân tử với những đặc trưng : a) có mặt sự phối
trí, b) không phân ly hoàn toàn trong dung dịch (hoặc trong chân không), c) có thành
phàn phức tạp (số phối tri và sổ hóa tộ không trùng nhau)7’.

Những khái niệm về các thành phần trong phức chất, phân loại, đồng phân, danh
pháp phức chất được trình bày tóm tắt ở Phụ lục 1.

Để hiểu nguyên nhân hình thồnh và tính chẩt của các phức chất thì cần hiểu bàn
chất liên kểt trong chung. Các nhà khoa học đã vận dụng các thành quả của khoa học
nghiên cửu về cẩu tạo nguyên tử và phân tư đế áp dụng giải thích liên kết trong phức.
Dựa trền lỷ thuyết của cơ hoc lượng tử, hiền nay người ta đang áp dụng ba thuyết để
giải thích. Đó là thuyết Hên két hỏa trị, thuyết trường tinh thẻ (thuyết trường phổi tử)
và thuyết MO.

1.1.1.cùa
Thuyết
liên kết
hoátrong
trị [5], [7], [10]
Hình 1 : Định hướng
các orbital
lai hoá
:

A. Phức bát diện (ví dụ [Co(NI I5)6]3+).

2
3


trúc hợp
hình phức

học của
phức
lai hoá
phối trí. Trơng cấu
trường
[TỈ(H
]3+ taphụcóthuộc
thể vào
mô dạng
tả quá
trìnhcủatạochúng,
phức trong
như
20)6chất
khi đó dạng lai hoá lại phụ thuộc vào cấu trúc clectron của ion trung tâm và bản chất
của phối tử. Người ta đã xây dụmg các hàm sóng lai hoá của các orbital ion trung tâm.
3d

4s

4p

Để làm ví dụ chủng ta xét phức chất [TiCHĩCOé] 3^ lon Tiu cỏ một điện tử trên
2
2
3d.y.2Các
d4pcòn
lạiz và
4s, 4d
cònđểtrọng.

muổn
Các orbitalmột
3dorbital
; 4s;orbital
4px; 3d
sẽ các
lai orbital
hoổ với
nhau
tạo Các
ra 6orbịtal
orbital
lai
x _y ; 3d
y; 4p

lai hoá được với nhau phải có điều kiện sau đây :

-

Năng lượng của chúng phâĩ gần nhau.

Như vậy quá trình tạo phức theo thuyểt liên kết hoá trị có thể tóm tãt như sau : Đê
tạo ra liên két, ion trung tâm phải tạo ra các orbital lai hoá. Tuý theo mỗi loại phức chất
- Phảỉ gền nhau về cấu hình hình học vằ gần nhau về sự định hương của cấc
khác nhau mà ion trung tâm có các kiêu lai hóá khác nhau. Khi đã có các orbital lai hoá
trongcấc
không
của ion orbital
trung Tâm.

phốigian.
từ dua cấc dôi clcctrcm của minh vàn cấc orbital lai hoấ đó

để
kết phối
bềnvới
nếunhau
nhưdểsựtạoxẹnra phù
của các
Trẽntạocơrasởcác
đó liên
các orbital
sautrí.đâyLiên
của kết
ion phối
Ti3*’ trísẽ càng
lâỉ hoá
6 orbital
lai
đám mây của orbital lai hoá và các đám mây orbital của phối tử càng lớn. Nếu vùng
2
hoá phủ
: Đóđóỉàcócác
3d z2trục
; 3dxliên
_y2;kết
4s;thì4psẽx; tạo
4pyra
; 4p
nhận

z. Người
xen
đốỉorbital
xứng qua
liên
kết xíchta ma
(ơ),thấy
nếu rằng
vùng mỗi
xen
phủ
có đối
xứngdqua
phẳng
chứachất
trục liên
thì sẽ
liênchất
kết py
2
orbital
lai hoá
sp3 mặt
mang
1/3 tính
của kết
orbital
d, tạo
1/6ratính
của(jt).

orbitaỉ s và 1/2
tính chất cùa orbital p. Các hàm sóng đỏ là \Ị/Ị, 1/2, v/3, \/4, \|/5, \|/g. Sáu orbital này đã lai
cợ sử
cựavềthuyết
liên kết
họá chỉ
trị dựa
vàonhau
cấu về
lạođịnh
người
ta cótrọns
thể xét
đoángian
về
heá Trên
và đảng
nhất
mặt nẫn^
lượng*
kháchựớng
không
một số tính chất cúa phức và khả năng phản ứng của chúng. Những phức có lai hoá
tạo ra dạng
phức
bát diện.
thêtrong
:
ngoài,
có các

orbital
trổngCụ
bên
sẽ có khả năng phản ứng cao. Đối với các phức lai
hoá ngoài, do liên kết giữa ion trung tâm và phối tử yếu hon các phức có lai hoá trong
nên các phối tử có thể tách khỏi phức dễ dàng hon vi vậy khả năng phản ứng cao hơn.
Cẩu
tạo cùa phức có lai hoá ngoài hay lai hoá trong phụ thuộc vào bản chất cùa ion tạo
3
= 1/V33d
4s chất+ I/V2của
4pzphối tử. lon trung tâm có bán kính nhỏ, điện tích lớn sẽ gây ra
z + 1/Vó
phức
và bản
điện trường lán có khả năng tương tác mạnh với các phối tử, phối tử có khả năng tạo
phức cao, phửc chẫt tạo thảnh sễ cỏ la ỉ hoấ trong vả sễ bển. Dựa vầo kễt quả íbực

45


nghiệm về quang phổ, người ta sắp xếp một dãy các phối tử theo chiều tăng dẩn khả
năng tạo phửc và được gọi là dãy quang phả hoá học. Dãy quang phổ hoá học như sau :

I *< Br < cr< F < OH < C2042‘< H20< - NCS' < Py < NH3 < En <...
Trong đỏ : Py : Pyrydin, En : Etylendiamin.

Dựa vào dãy quang phổ hoá học người ta có thể dự đoán được cấu tạo của các phức
chất và từ đó dự đoán một số tính chất của phức. Ví dụ dựa vào vị trí của các phối tử

trong dãy quang phồ hoá học, người ta có thể dự đoán được đó là phức lai hoá trong
hay ỉaỉ hoấ ngoầỉ, phửc trương mạnh hay yễu, cầu hmh eỉectron của phửc ra sao, cố thế
xác định được momen tử của chúng theo công thức : p =

2) Pa

Trong đó n : số electron độc thần.

Dựa vào công thức này để xác định momen từ của các phức. Từ moinen từ có thể
hiểu được cấu hỉnh cùa phức.

Thuyết liên kết hoá trị còn cho biết trong phức, ngoài liên kết ơ cỏn có liên kết Í t .

Liễn kết n đượe tậỡ thành dỡ eấe ôfbitâl eủâ ian trung tẫm ehưa lai hoấ, ehưa tạo liễn

kết, chúng sẽ tạo ra các liên kết với các orbital của phối tử, Các liên kết T í này là
liên kết cho nhận, trong đó đỏi electron dùng chung do ion trung tâm cho, Chính
việc cho electron này mà làm giảm điện tích âm của ion trung tâm (điện tích âm
ion trung tâm có được là do các phối tử cho ion trung tâm đôi electron trong các
kết phoi trí) làm cho phức ton tại bền.

6

các
nhờ
của
liên


1.1.2. Thuyết trường tinh thể [5], [7], [10], [25]

CÓ thể nói tóm tắt thuyết này dựa trên các co sở :

-

Phức chất tồn tại được là do sự tương tác tĩnh điện giữa ion trung tâm và cốc phối
tử.

-

Cấu tạo electron của ion trung tâm được xem xét một cách chi tiết, tỉ mi còn phối tử
thì không chú ý đển cấu trúc mà chỉ xem lả những điểm diện tích tạo nên trường
tĩnh
diện bẽn ngoài đối với ion trung tâm, trường tĩnh điện này tác dụng trực tiếp vào
các
orbital của ion trung tâm.

-

phếi
xírng
Cấc

tư xung qiiânh

iôH trang tầm đượe sắp

úp

mệt

cách m ũ

ổ[fih, eá

đối

xác định tạo nên dạng hình học của phân từ phức.

-

Áp dụng các định luật cơ học lượng từ để mỏ tả cấu tạo của phức chất.

Nội dung cơ bản của thuyết là : ngoài tương tác tĩnh điện đơn thuần (liên kết ion)
giữa ion trung tâm và phối tủ còn có tương tác tĩnh điện của phối tử lên trạng thái năng

7


Bảng 2 : Màu cùa phức hydrat của các nguyên tổ chu kỳ 4 trong dung dịch nước.

/ầ

ì / Sg(dz2 đỵ2_
y2j

Nang lượng củaBTrong ion kim Trong phức
/ A&-Ỷ
Nhược điểm cùa thuyết trường tinh thể : Do coi phối tử là điện tích điểm, tức bò
qua cẩu trúc eỉectron của phổi từ nên không giải thích được sự 4rtạo thành Hên kết cộng

hoá trị vả độ bền trong nhiều
phức có _phối tử CN ,
Ẻ phức chất, chẳng hạn nhu trong
' ./ ____________
t /
CO, NO và nhiều phức khác không được tạo thành từ các ion như [Pt(NH 3)4], cacbonyl
dpi
kim loại Ni(CO)4í Cr(CG)tì.
Nâng lượng cùa Trong ion kim Trong phức Trong ion kim Trong phức
Như vậy, thuyết liên kểt hoá trị chù yếu áp dụng cho các phức có liên kết cộng hoá
Orbítal 3d
loại tụ đo
loại tụ do
trị, còn thuyết trường tinh thể chủ yếu áp dụng cho các phức có liên kết ion. Và nhược
điểm của hai thuyết này sẽ được giải thích trong thuyết orbitai phân tử (MO).
Hình 2 : Sơ đồ năng lượng của các orbital 3đ trong ion kim loại tự do và trong:
1.1.3. Thuyết orbital phân tử (MO) [5]. [7]. [10], [25]

98


Codll) fCo(NHj)Ép+ 1

Co
ỶfHV

1

Urbital him iaại

ỉịfđíĩ

Orbỉtai itrit phức hát
diện

Orbital cặp phấi

Xtửổơn đệc

\

trên khắp thể tích của phân tử (các orbital phân tử).444\f’
Các electron tạo liên kết hoá học có
thể được
thấy trong tất cả các điểm của
V : thể tích phân tử. Tuy nhiên, trong một số
»1 htìm
ơF"
điểm thỉ xác suất tìm thấy các electron này sẽ lớn hcm trong tất cả các điểm khác.

i:

Những vấn đề mà thuyết orbital phân tử có thề gỉải quyết được :

Trong một hợp chết đã cho có các orbital phân từ nào.

Sự phân bố mật độ electron (xác suất tìm thấy electron) ra sao trên các orbital này.

Năng lượng của electron trên mỗi orbitah
Hình 3 : Giản dồ năng lượng các orbital phân tử của phức bát diện MLón .

Phương phấp tính hảm sống : Khi tính hảm sống cìiã ỏrbỉtãl phần !ử người tã sử
dụng nguyên tắc tồ hợp tuyến tính từ các hàm sóng của các orbital nguyên tử cùa các
nguyên tó tham gia tạo liên kết hoá học.

Đầu tiên, tính trước hàm sóng

+CiVi+...+ CnVỊ/n

Ỡ đằy, n là số phoi tử, \ựị là các hàm sóng nguyên tử của các electron có đỏng góp cơ
bản vào sự tạo ra liên kết hoá học với chất tạo phức M n+? Cị là các hệ số có cách tính
đặc biệt. Hàm sóng \ự cùa các orbital phân tử của phức ; \ụ = a \|/k + b cp
vpk là các hàm sóng của các orbital nguyên tử của các eỉcctron chất tạo phức có đóng
góp cơ bản vảo sự tạo liên kểt hoá học, a và b là các hệ số có cách tính dặc biệt này.

10


1.2.ứng dụng của phức chất trong Y - Dược : Phưong pháp chelat hoá trị liệu

M, [191,120]

'

• Các kim loại sinh học : Fe, Cu, Zn, Co, Mn, Se, Cr, Mo... trong cơ thể đều tồn
tại dưới dạng phức mà chủ yếu là phức chelat để thực hiện vai trò của chúng đổi với
quá trinh sống. Ví dụ, Fe trong hồng cầu dể vận chuyền oxy, trong các cytocrom để
vận chuyển electron, trong cơ để dự trữ nội bào đều nằm dưới dạng phức chelaỉ số phối
trí 6. Cu trong hem, trong ceruloplasmin, trong liên kết với histidỉn cũng là những phức
chelat bền. Vịtamịn Bi? là một phức chelat điền hình của Có' có trường tịnh thể mạnh,

spin thấp. Zn trong hảng trăm metalloenzyni là những phức chelat cầu trúc tinh vi thực
hiện chức năng xúc tác sinh học vv...Tách khỏi phức cheỉat, các kim loại trở nên có dộc
tính và nguy hiểm. Quá trình tiêu hoá thức ăn, tự giải độc của cơ thể, nhiều quá trình
diều trị các loại bệnh tật... là những quá trình chelat hóa xảy ra tự nhiên hoặc được con
người vận dung.

• Chelat hoá trị liệu là một phương pháp điều trị bằng cách sủ dụng các phốỉ tử

Hỉnh 4 : Giản đồ năng lượng các orbital phân tử của :

11
12


PHÀN 2 í CÁC PHỐI TỬ TẠO PHỨC DÙNG LÀM
THUỐC GIẢI DỘC KIM LOẠI NẶNG

2.1.

Độc tính của kim loại nặng [1], [3], [5Ị, [6], [8], [21]

Kim ỉoại nặng là khái niệm để chi các kim loại có nguyên từ lượng cao. khối
lượng riêng đ >5g/cm3 vả thường có độc tính dối với sự sổng. Độc tính cua kim loại
nặng lã đo chủng có khá năng kểt hợp với các nhỏm hoạt động có trong cấu trúc của
nhiều enzym thiết yếu trong cơ thể. Kim loại nặng có thể phản úng với các phối tử
chứa

o, s, N như các nhỏm — OH, —COOH, >c=0, — SHf —S—S—, —NH2 vả >NH.

Sau

khi kết họp với các nhóm này, kim loại nặng ức chế và làm mất hoạt tính sinh học cùa
các enzym dẫn tới hàng loại các rối loạn chuyển hoá trong cơ thể.

Kim loại độc như Pb. Hg, Cd, As hoặc các kim loại vi lượng cần thiết nhựng ở
trạng thải quá tài sình học như Fe, Cu đã xúc tác cho phản ứng tạo gốc tự do rất độc hại
cho cơ thể.

Khi dã nhiễm vào m ĩhể, kim ỉoại nặng eó thể lích tụ lại trong eấe mô. Đồng

thời với quá ừình đỏ cơ thể cũng có quá trình đào thải chúng. Nhưng tốc độ tích tụ kim
loại nặng thường nhanh hơn tốc độ đào thải rất nhiều. Thởi gian để đào thải được một
nửa lượng kim loại nặng khỏi cơ thổ được xác định bầng chu kỳ bản thài sinh học, tức
là qua thời gian đó nồng độ kim loại nặng chỉ còn một nửa so với trước đó, ví dụ với
thuỷ ngân chu kỳ này vào khoảng 80 ngày, với cadmi là khoảng hơn 10 nãm. Điều này
cho thấy cadmi tồn tại rất lâu trong cơ thể nếu bị nhiễm phải.

13


sắt cũng như đồng, vừa thiết yểu lại vừa nguy hiểm khi chúng quá tải. Quá tải
sắt xẳy ra khỉ trong cơ thề xuất hiện một tượng sắt thửã tự đõ khỏiig ĩrõhg tiên kết phức
bền vững vói protein hoặc không gẳn với heme. Quá tải sắt gặp trong các trường hợp:
uống nhiều "viên sất" (chứa muối sắt) hoặc dinh dưỡng quá thừa sắt trong khi cơ thể đã
đủ, dẫn đến transferrin không còn khả năng dung nạp/ bệnh di truyền hay do biến đổi
gen, gây ra hấp thu sất dư thừa vào hồng cầu và quá nhiều qua đường ruột/ hậu quả do
diều trị các bệnh khác, như điều trị ung thư bằng hoả trị liệu, hoặc truyền máu nhiồu
lần.

Sắt và đồng dự thừa rất nguy hại vì chung xúc tác vận chuyển electrạn trong hệ
phản ứng Penton sinh ra các dạng oxỵ hoạt động và gốc tự do - những phần tử vật chất

có tính oxy hoá mãnh liệt nên huỷ hoại tể bào và làm hư hỏng các phân tử sinh học.

Quá tải sắt dẫn đến nhiều bệnh tật: xơ gan (vì cùng với lách, gan là nơi dự trữ
một lượng lớn sắt), nguy cơ ung thư gan cao/ dái dường (vì tế bào (ì của tuyến tuỵ bị
phá huỷ)/ suy giảm chức năng tím/ tình trạng viêm mãn tính (thường gặp như viêm
khớp dạng thấp)/ Parkinson/ hemochromatosis tự phát (bệnh nhiễm sắt gây biến đồi
gen)/ suy nhược cơ thể/ lão hoá sớm.

Tóm lại, cơ che nhiễm độc các kim ỉoạĩ nặng rất đa dạng và phức tạp, hiện nay
vẫn đang được tiếp tục nghiên cứu cả về bệnh học vả thuốc điều trị.

2.2.

Điều kiện lựa chọn phối tử dùng làm thuốc giải độc kim loại nặng [5],

14


loại

thuốc không hoặc
chì tạo liên kết phức yểu với các kim loại sinh học cần thiết cho cơ
• Deferiprone
thể.
* Dieíhvten triamin pentaacetic acid (DTPÀ)
2/ Thuốc phải hoà tan tốt trong môi trường sinh học của cơ thê (thân nước, thân mờ)
để có thể thâm nhập đến những nơi kim loại độc đang liên kết hoặc tàng trữ.
* Dimercaproỉ (BAL)

3/ Phức (Thuốc — kim loại độc) phải dễ dàng đào thái qua đường thận hoặc đường

mật.
Bảng 3 : Mức độ tốc dụng của một số thuốc giải độc kim loại [6]
4/ Phức (Thuốc - kim loại độc) phải bền vững (hoặc rẩt ít điện ly) ở pH sinh lý (6,97,4) vầ ở pH nưức íiểli (~ 4) đề trẽn đường đầô thẩi ldỉiì loại dộc không bị phân ly
thành dạng ion cố hại cho máu hoặc ống thận.

51 Thuốc và phức (Thuốc - kim loại độc) không được tham gia vào chuyển hoá,
không hoặc rất ít biến đổi dưới tác dụng của các enzym trong cơ thể.

6/ Bản thân thuốc và phức (Thuốc - kim loại độc) phải không có độc tính hoặc độc
tính rẩt thấp đối với cơ thể. Ngược lại, nhờ đào thải tốt kim loại độc ra khỏỉ cơ thể,
phức phải góp phẩn hồi phục nhanh cảc chức năng sinh học cùa cơ thể trở về binh
Ghi
chú
:
(+)
Tác
dụng
kém
thường.
+

Tác

dụng

tét

Trên thực tế khó có thể tím được thuốc nào dáp ímg hoàn hào cả 6 diều kiện trên.
Tuy nhiên, tuỳ theo tính chất từng thuốc người ta sẽ lựa chọn phương thức sử dụng để

15
16


2,3,1. Lipoic acid [14], [19]
'

• Cõng thức

CSH1402S2

Tên hoá học : Alpha lipoic acid.
• Lịch sử.

ALA được khám phá vào năm 1937 khi các nhà khoa học nhận tháy vi khuẩn có thể
tăng trưởng trong môi trường nuôi cấy cỏ sự hiện diện cùa một chất dinh dường. Tuy
nhiên, ALA chỉ được chú ý trong hai thập niên gần đây. Cac nhà nghiên cứu nhận thẩy
một lượng rất nhỏ ALA được tạo thánh ở động vật, thực vật và người. ALA rất cẩn
thiết cho sự tăng trưởng và những chức nẫng bình thường của cơ thể. Nãm 1989, ALA
được "phong danh hiệu" iầ một chất chồng oxy hoấ. Hãi năm sãĩt, TS. Lẽstẽr Pãckẽr
khám phá ra ALA không chi là một phần cùa "đường dây" chảng oxy hoá mà nó còn
có khà năng chống oxy hoá mạnh hon các chất khác. Nhưng nghiên cửu ở phạm VI

17


tế Mỹ và 75 người đã khôi phục được đầy đủ chức năng gan. Các bác sĩ Bartter và
Berkson được FDA cử là những người nghiên cứu chính về dược phẩm này và bác sĩ
Berksoii đã tiệp tục thảnh còng khi sử dụng nó dể chữa bệnh gan mạn tính.
• Tác dụng

Là một coenzym tham gia vào chuyển hoá glucid và lipid nên cỏ tác dụng ngăn càn
hiện tượng vữa xơ động mạch và giải độc cho cơ thể. Bảo vệ gan.

Do có 2 nhóm thiol, ALA được sử dụng như là một tác nhấn ehelat khi điều trị
nhiễm đọc íhiiỷ rigấh. N6 dặc biệt cổ được tắc dụng hầy lầ dô hổ cố thê xầm nhập vầô
cả hàng rào máu- não và màng tế bào. Các chclat khác như DMSA và DMPS không
thể qua hàng rào máu não và loại bỏ thuỷ ngân khỏi não. Tuy nhiên, acid lipoic chưa
dược tổ chức FDA chấp nhận lả một tác nhân cheỉat vả đang còn đật dấu chấm hỏi về
khả năng tái huy động thuỷ ngân từ ngoại vỉ vào các tế bào thần kinh trung ương.

Ngoài ra, ALA còn có khả nãng tăng cường miễn dịch, cũng nhu khả năng ngăn
ngừa ung thư bàng cách dập tắt các gốc tự do có khả năng khởi phát ung thư. ALA khi
kết hợp với các chất chống oxy hoá khác có thể phát huy tối đa khả năng kháng ung
thư. Đối với các trường hợp đang diều trị ung thư, thí nghiệm trên động vật cho thấy
ALA có thể trung hoà tác động gây độc của chất phóng xạ và nghiên cứu ờ người
chứng tò ALA cỏ tác dụng làm nhẹ bớt tác động có hại cùa hoá trị liệu. Trong một ấn
phẩm nãm 2006, Berkson vả đồng tác giả đ2 mô tả sự sống kéo dải cùa một bệnh nhân

18


2.3.2 BAPTA Ị17], 119]
• Công thức
C22HWN3O10

Tên khoa học : 1 - 2 Bis {o - aminophenoxy) ethylene - N,N,N\N' HO^O

• Tác dụng

Tính linh động của nhóm carboxylat quyểt định sự phối hợp của Mg với các ion
kim loại khác. Nghiên cứu gần đây cho rằng phân nửa BAPTA kểt họp với ion kẽm
cho ái lực cao hơn với calci.
• Tác dụng phụ

Có các bảo cáo cho rằng BAPTA có thể gây ra nhiều tác dụng phụ sinh học hơn

EGTA (tác nhãn chelat được nêu ở mục 2.3.11 bên dưới, có cấu trúc tương tự BAPTA

19


2.3.2. Deferasirox [21], [22]
• Công thức

Deíerasirox là một chelat mởi của sắt, dẫn xuất từ bis- hydroxyphenyltriazole.

• Lịch sử

Deferasirox được tồ chức FDA của Mỹ chấp thuận vào tháng 11/2005. Theo
FDA, những bệnh nhân suy thận và cytopenias được uống viên nén Deferasirox.
• Tấc dụng

Trong huyết tương, Deíerasirox gắn vào protein huyết tương, đi vào tế bào và
loại thải chính qua đường mật. Khi có đạng Fe (III), hai phân tử Deferasirox kết hợp
Vơi lỡn Fê~ Ỉhầỉìh mệt chêlât bển 6 cậnh. Như những chẫt chểlât khấc, Dểĩêrâsiirox
cũng tạo phức chelat nhôm với ái lực mạnh nhưng kém sẩt. Deíerasirox có ái ỉực yéu
hơn với kẽm và đồng. Deĩerasirox tăng loại thải sất trong phân (qua mật) và gỉảm nồng
độ sắt trong mô nhất là trọng gan r Đựợc chỉ định điều trị quá tải mạn tính chất sắt. Một

20


Deíẹrasirox vừa có khả năng di chuyển sát ra khỏi té bào cũng nhir loại bỏ sắt trong
máu
• Tác dụng phụ

Tác dụng phụ bao gồm : đau đầu, buồn nôn, nôn, đau khớp, mệt mỏi.

• Lịch sử
Deferoxamin, một tác nhân chelat với sát đã được sử dựng để điều trị
bênh
hemọchrơmatọsis trọng hơn 30 năm nay. Nhưng độc tính của nó chỉ mới
bắt
đấu
được
báo cáo máy năm gần đây.
• Tác dụng
Là một tác nhân chelat được sử dụng để loại bờ lượng sắt thừa ra
khỏi

cơ

thẻ.

Deíeroxamin có ái lực chọn ỉọc với sát, mồi phân tử này có thể mang một
nguyên

tử

sát và phức hợp này sẽ được đào thải qua mật và nước tiểu.
Là phối tử phức tạp, có dung lượng phối trí rất lớn, tạo phức chelat
bền

vững

21


thể nhiễm độc hoặc quá tải sắt (Fe2\ Fe34 tự do hoặc trong phức chất nhưng chưa đủ 6
liên két sẽ có độc tính rất lớn vì xúc tác cho phản ứng Fenton tạo gốc tự do).

Tính chất quan trọng của deferoxamin là có ái lực rất cao với ion sat (III) với
Ka = lữ3-1, trong khi dó nó có ái lực thấp với caỉci (Ka = ỉ o 2) do đó nó là thuốc giải dộc
sắt rất tốt, ít gây hạ calci huyết. Nó tạo với hV 4 phức chất tan trong nước, rất bển vững
do đó ngăn sắt không Tác dụng với các phối từ trong cơ thể và làm bất hoạt các enzym.
Detcroxamin kết họp vợi sắt tự do trong máu và tăng thải trừ nó qua nước tiểu. Bằng

việe lôậĩ bổ sắt thừa, deíepoxamin Lầm giám gự huỷ hoại eấe eơ quan và mô kháe nhau
nhtr gan. Nghiên cứu gần đây chí ra rằng nó cũng có tác dụng chữa bệnh tổn thuơng
thần kinh (giảm đến mức tối thiểu thần kinh bị chấn thương).

Deferoxamin được chi định trong trường hợp ngộ độc sắt khi trong huyết tương
có sất tự do. Với bệnh nhân nhiễm độc nặng cổ biểu hiện nôn nhiều, hạ huyết áp. hôn
mẽ phải sử dụng deferoxamin trước khi có kết quà xét nghiệm.

Deíeroxamin được dùng để diều trị nhiễm độc sắt cấp tính, đặc biệt là ờ trẻ nhỏ.
Tác nhân này cũng cần thiết khi điều trị bệnh hemochromatosis, bệnh tích luỹ sắt do di
truyền hoặc <ỉo tự phát. Bệnh hcmochromatosỉs tự phát thông thường ở bệnh nhân măc
các loại bệnh thiểu máu mận tính (như hội chứng thaỉassemia và myelodysplastic). Ở

những điều kiện mạn tính thì thông thuờng tiêm dưới da trong khoảng thời gian 8-12 h
hàng ngày. Deferoxamin có thể làm nưóc tiểu màu dò hơi hồng, một hiện tượng được
đặt tên lả "nước tiểu màu rượu vang hồng".

22


- Ảnh hưởng đến tim mạch : làm tim đập nhanh hoặc gây rối loạn nhịp tỉm, hạ
huyết áp và shock.

- Ảnh hưởng đến hệ tiêu hoá : gây rối loạn tiêu hoá, ỉa chảy.

- Ành hưởng đến tai và mắt: thuốc có thể gây đục thuỷ tinh thể, ảnh hưởng xấu đến
võng mạc, làm biến dạng võng mạc, mất khâ năng nhận biết bằng thị giác hay làm
giảm thị lực, đặc biệt là ở những bệnh nhân điều trị đài ngày bằng Deíeroxamin.

- Ảnh hường đến thận : Bệnh nhân có thể bi suy giảm chức năng thận nghiêm trọng

hếu sử dụng DeíẽĩOXâsam với liều e-âỡ (180mg/k;g/ngày} ngoài m mộí §ố bệnh
nhẫn

• Lịch sử
Phát hiện khoảng 20 năm nay, là lựa chọn thứ 2 sau deferoxamin.
• Tác dụng
Là một chất tạo phức với sẩt dùng dạng uổng, thuộc nhóm
hydroxypyrídon.
Deíeriprone tạo phức hợp trung tính với sắt ở pH sinh lý. Nó vận chuyển
sắt

từ

các

protein dự trữ sắt - feritin vả hemoglobin. từ lactoíerin và transỉerin
23


trong nước và được bài tiết nhanh qua nước tiểu, do vậy giảm lượng sắt thừa đọng gây
bộnỉi trong cảc cơ quan và mỗ.

Đây !à loại thải sắt qua đường uống, hấp thụ mạnh ở ruột. Tuy nhiên hiệu quả kém
hom deíeroxamìn vì 3 phân tử mới mang gắn được vóỉ một nguyên từ sắt. Nó có hiệu
quả trong các trường hợp lắng đọng sẳt ở tim. Với những bệnh nhân thalassemie thể
nặng, thời gian điều trị trung bình 4-6 tiăni thì thuốc tảc dụng kém hơn.

Một số nghiên cứu cho thấy khi phối hgrp deieroxamin và deferipron thì hiệu quả
thải sắt Sâ8 \mi:
• Tác dụng phụ

Nhẹ và thoáng qua.

- Chán ăn, buồn nôn, nôn, khó chịu ờ đường Licu hoá và ânh hường đén vị giác.
Các phản ửng phụ mất đi khi tiếp tục điều trị.

Bệnh khớp ờ đầu gối, mất cá chân, cổ chân, khuỷu tay, hông vả thắt lưng, một
vài khớp nhỏ ở tay và ngón chân. Một sổ bệnh nhân thấy sưng có tràn dịch các khớp.

24

ÓH Hó
• Lịch sử

Từ những năm 1960, các bác sĩ đã sử dụng DTPA như là một tác nhân chelat để
điểu trị nhiễm các chất phóng xạ như amerìcium, plutonium, caHíbmiiim, curium,
berkelium bên trong cơ thể. Gần đây, DTPA chi được tổ chức FDA Mỹ chấp thuận cho
điều trị 3 chất phóng xạ là : plutoniuni. amerícium, và curium.
• Tác dụng

DTPA thường được dùng ờ dạng muối Ca hay muối Zn. Cả hai dạng đều két hợp
chặt chẽ với các chất phóng xạ plutonỉum, amerỉcium, curium. Sau khi hỉnh thảnh các
phức hợp cheiaí, ton kim ioạỉ nặng dề dẩng bị thải theo đương niệu. Khỉ cơ thể nhiễm
chất phóng xạ, vào ngày đầu tièn Ca-DTPA có tác dụng gấp hơn 10 lần so với ZnDTPA. Sau 24h thi Ca-DTPA và Zn-DTPA đạt hiệu quà cân bàng khi đào thải các chất
phóng xạ này.

Tuy nhiên, DTPA không thể đảo ngược hậu quả khi chất phóng xạ đà vảo sâu vả
lảu trong cơ thể. Thuốc có tác dụng tổt nhất khi cơ thế mới bị nhiễm chất phóng xạ hay

ehất đỘG: Cảe ehất này eầng đưựe đua [thanh ra khỏi m thể thì sự ảnh hưởng đến §ứe

25


Nhửng tác dụng phụ khác có thể bao gồm : đau đàu, đau ngực và miệng có vị kim loại.
Lưu ý sử dụng DTPA cần thận trong các trường hợp :

-

Bệnh nhân có thận yếu.

-

Vóỉ bệnh hemochromatosis (phát sinh do hấp thu quá nhiều sắt từ thức án vả
những nguồn khác như các vitamin chứa sắt).

Liệu pháp thở sử dụng DTPA thường không an toàn với người mắc bệnh suyễn.
Ncu cần thiết phải sứ dụng DTPA thỉ nên tiêm cho những bệnh nhãn này.

= Không nên sử dụng DTPA cho người nhiễm các chất phóng xạ như UTanium,

• Lịch sử
Là hợp chất được các nhà hoá sinh Anh ở trường Đại học Oxíord phát
triền

trong

thời gian Chiến tranh thế giới thứ II. Nó được phát triển một cách khỏng
cồng

khai

là

thuốc giải độc Lewisite, một loại hơi độc gãy bỏng dùng trong chiến tranh
cỏ

nguồn

gốc từ arscn. Do arsen phản ứng với các nhóm -SH trong cơ thể, ức chế
các

enzym

gây

rối loạn chuyến hóa nên Stocken vả Thomson ỏ trường dại học Oxíòrd dã

26