Sản xuất streptomycin

Sản xuất streptomycin

Nhóm 19
MỤC LỤC

1. Giới thiệu chung------------------------------------------------------------------------------------------3
1.1 Khái niệm về thuốc kháng sinh----------------------------------------------------------------3
1.2 Kháng sinh streptomycin-----------------------------------------------------------------------5
2. Nguyên liệu sản xuất-------------------------------------------------------------------------------------8
3. Giống vi sinh vật-----------------------------------------------------------------------------------------10
3.1 Mô tả khái quát---------------------------------------------------------------------------------10
3.2 Hình thái sinh lý học---------------------------------------------------------------------------10
3.3 Tiêu chuẩn chọn giống------------------------------------------------------------------------11
4. Quy trình công nghệ------------------------------------------------------------------------------------11
4.1 Qui trình theo sơ đồ khối----------------------------------------------------------------------11
4.2 Qui trình dạng sơ đồ thiết bị------------------------------------------------------------------12
5. Giải thích quy trình công nghệ-----------------------------------------------------------------------13
1.Nhân giống----------------------------------------------------------------------------------------13
2.Lên men--------------------------------------------------------------------------------------------13
3.Lọc--------------------------------------------------------------------------------------------------16
4.Xử lý enzyme-------------------------------------------------------------------------------------17
5.Tẩy màu--------------------------------------------------------------------------------------------17
6.Trích ly---------------------------------------------------------------------------------------------18
7.Kết tinh---------------------------------------------------------------------------------------------19
8.Ly tâm----------------------------------------------------------------------------------------------19
9.Sấy chân không-------------------------------------------------------------------------------------20
6. Sản phẩm kháng sinh streptomycin-----------------------------------------------------------------21
6.1 Các chỉ tiêu chất lượng -----------------------------------------------------------------------21
6.2 Những lưu ý khi sử dụng kháng sinh streptomycin---------------------------------------22
7. Tài liệu tham khảo--------------------------------------------------------------------------------------23

Trang 1


Sản xuất streptomycin

Nhóm 19
DANH MỤC HÌNH VẼ

Hình 1: Công thức phân tử Streptomycin-----------------------------------------------------------------6
Hình 2: Vị trí tác dụng chính của một số chất kháng sinh----------------------------------------------7
Hình 3: Vị trí tác dụng của kháng sinh ức chế tổng hợp protein--------------------------------------7
Hình 4: Sơ đồ chuyển hóa glucose thành streptomycin của Str. Streptomixini----------------------8
Hình 5: Vi khuẩn Streptomyces griseus------------------------------------------------------------------10
Hình 6: Động thái quá trình lên men streptomycin nhờ streptomyxini------------------------------14
Hình 7: Thiết bị lên men dạng xylanh--------------------------------------------------------------------16
Hình 8: Thiết bị lọc thùng quay---------------------------------------------------------------------------17
Hình 9: Sơ đồ hệ trích ly gồm nhiều cặp khuấy lắng hoạt động nghịch dòng----------------------19
Hình 10: Thiết bị trích ly có chén xoay dạng côn------------------------------------------------------20
Hình 11: Thiết bị sấy phun--------------------------------------------------------------------------------21
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1: Một số chất kháng sinh được sản xuất theo qui mô công nghiệp----------------------------4
Bảng 2: Các chỉ tiêu chất lượng của streptomycin sulfate thành phẩm------------------------------22

Trang 2


Sản xuất streptomycin

Nhóm 19

1. Giới thiệu chung:
1.1 Khái niệm về thuốc kháng sinh:

Chất kháng sinh (antibiotic) được hiểu là các chất hoá học xác định, không có bản chất
enzym, có nguồn gốc sinh học (trong đó phổ biến nhất là từ vi sinh vật), với đặc tính là ngay ở
nồng độ thấp (hoặc rất thấp) đã có khả năng ức chế mạnh mẽ hoặc tiêu diệt được các vi sinh vật
gây bệnh mà vẫn đảm bảo an toàn cho người hay động vật được điều trị
Như vậy chất hóa học nào đó được gọi là chất kháng sinh phải đảm bảo 2 yêu cầu cơ bản:
a) Phải được vi sinh vật tạo ra
b) Với liều lượng nhỏ, có khả năng tiêu diệt các vi sinh vật khác
Trong thực tế có nhiều chất được vi sinh vật tạo ra, nhưng muốn tiêu diệt vi sinh vật cần
số lượng rất lớn
Ví dụ 1: Cồn (C2H5OH) được nấm men saccharomyces cerevisae tạo ra nhưng muốn tiêu
diệt được vi sinh vật khác cần phải có số lượng rất lớn. Chính vì thế cồn không được ghép vào
nhóm chất kháng sinh
Ví dụ 2: những chất như asen, chì, thủy ngân đều có khả năng tiêu diệt vi sinh vật ở nồng
độ rất thấp nhưng chúng không phải là những chất do vi sinh vật tạo ra. Do đó, chúng hoàn toàn
không phải là chất kháng sinh
Một vấn đề thứ hai cũng phải được hiểu rõ là độc tố khác với kháng sinh ở chỗ nào? Về
mặt nào đó kháng sinh và độc tố giống nhau ở chỗ: có một số độc tố là chất hữu cơ, kháng sinh
là chất hữu cơ, nhưng rất nhiều độc tố là chất vô cơ. Điểm khác nhau rất lớn giữa độc tố và chất
kháng sinh đó là tính gây độc đặc hiệu. Do sự phát triển của vi sinh vật trong môi trường, trải
qua nhiều cọ xát với điều kiện môi trường nên vi sinh vật muốn tồn tại được phải tiến hành các
quá trình cạnh tranh. Đấu tranh sinh tồn là bản chất của sự sống. Trong quá trình đấu tranh sinh
tồn này, sinh vật nào cũng có vũ khí riêng cho mình. Riêng vi sinh vật tồn tại khả năng thích
nghi mạnh, khả năng sinh sản và phát triển mạnh, khả năng tạo độc tố và kháng sinh. Độc tố
thường hoạt động riêng, hay nói cách khác là không có tính đặc hiệu, còn kháng sinh là chất
được vi sinh vật tạo ra, có tính đặc hiệu rất cao. Kháng sinh được tạo ra để chống lại một vi sinh
vật nhất định nào đó, do đó sự tạo thành chất kháng sinh trong cơ thể mang tính chất loài. Kháng
sinh do vi sinh vật tạo ra để chống lại vi sinh vật khác

Hiện nay người ta tìm được rất nhiều loại kháng sinh khác nhau, nhưng chỉ có 1% trong
số đó có giá trị thực tiễn trong y học và được sản xuất theo quy mô công nghiệp. Hiện nay người
ta đã biết đến hơn 8000 kháng sinh các loại và hàng năm có vài trăm chất kháng sinh mới được
tìm ra. Các loại kháng này chủ yếu được tổng hợp từ:
•

Steptomyces
Trang 3


Sản xuất streptomycin
•

Penicillium

•

Bacillus

Nhóm 19

Các loại kháng sinh đã được sản xuất theo qui mô công nghiệp được trình bày trên bảng 1:
Bảng 1: Một số chất kháng sinh được sản xuất theo qui mô công nghiệp
STT
1
2
3
4
5
6

7
8
9
10
11
12
13
14
15

Chất kháng sinh
Baxitracine
Cephalosporin
Cloramphenicol
Ciclohecimit
Ciclocerin
Eritromicine
Grizeofulvin
Canamicine
Lincomicine
Neomicine
Nistatin
Penicillin
Polimicine
Streptomycin
Tetracycline

Vi sinh vật
Bacillus licheniformis
Cephalosporium Sp.

Hóa tổng hợp
Streptomyces griseus
S. orchidaceus
S. erythreus
Penicillium griseofulvin
S. kanamyceticus
S. lincolnensis
S. fradiae
S.noursei
Penicillium chrysogesrum
Bacillucpolymyxa
S. griseus
S. rimosus

Vi khuẩn gram (+) dễ mẫn cảm với kháng sinh hơn vi khuẩn gram (-). Một số chất kháng
sinh nào đó tác dụng với vi khuẩn gram (+) và vi khuẩn gram (-) gọi là kháng sinh có phổ rộng.
Những kháng sinh này được sử dụng nhiều trong y học
•

Đơn vị kháng sinh:

Năng lực tích tụ kháng sinh của chủng hay nồng độ chất kháng sinh thường được biểu thị
bằng một trong các đơn vị là: mg/ml, µg/ml, hay đơn vị kháng sinh UI/ml (hay UI/g,
International Unit )
Đơn vị của mỗi kháng sinh được định nghĩa là lượng kháng sinh tối thiểu pha trong một
thể tích quy ước dung dịch có khả năng ức chế hoàn toàn sự phát triển của chủng vi sinh vật
kiểm định đã chọn, thí dụ, với penicillin là số miligam penicillin pha vào trong 50 ml môi
trường canh thang và sử dụng Staphylococcus aureus 209P làm chủng kiểm định; với
Streptomycin là số miligam pha trong 1 ml môi trường canh thang và kiểm định bằng vi khuẩn
Escherichia coli)

1.2 Kháng sinh streptomycin:
1.2.1 Giới thiệu về streptomycin:
Trang 4


Sản xuất streptomycin

Nhóm 19

Streptomycin là 1 bazơ hữu cơ thuộc nhóm kháng sinh amynoglycoside chiết ra từ nấm
streptomyces globisporus streptomyxini, từ các loài sinh vật khác hoặc được tổng hợp từ xạ
khuẩn streptomyces griseus. Streptomycin có khả năng hòa tan trong nước nên thường được
dùng dưới dạng muối dễ tan
Năm 1944, Walksman tìm ra và cho đến nay nó mang nhiều tên khác nhau như:
streptomycin, Strepocvin, Strizolin
Streptomycin được ứng dụng nhiều trong điều trị bệnh cho người, động vật, thậm chí cho
cả thực vật.
Phạm vi tác dụng (phổ kháng khuẩn): Loại kháng sinh này có thể tiêu diệt nhiều vi sinh
vật khác nhau (cả gram (-) và gram (+))
o Khuẩn gram (+): tụ cầu, phế cầu, liên cầu (có tác dụng hiệp đồng với kháng sinh
nhóm β lactam)
o Khuẩn gram (-): Salmonella, Shigella, Haemophilus, Brucella.
o Xoắn khuẩn giang mai
o Là kháng sinh hàng đầu chống trực khuẩn lao
Vi khuẩn kháng streptomycin : khuẩn kỵ khí, trực khuẩn màu xanh và một số nấm bệnh.
1.2.2 Cấu tạo phân tử:
Streptomycin thường tồn tại dưới dạng muối sulphate. Công thức hoá học của
streptomycin được xác định từ những năm 1946 -1948: (C21H39N7O12)2-3H2SO4
Streptomycin được cấu tạo từ hai thành phần:
-

Streptidin
Streptobizoamin.

Streptidin là dẫn xuất của inozit có chứa nhóm guanidin: 1,3 – diguanidino-2,4,5,6tretaoxy xiclohexan
Streptobizoamin là một dissacharid bao gồm streptose (pentose) và N – metyl – L –
glucozamin.
Streptidin đối với Streptobiozamin bằng cầu nối glucozit nhờ hydroxyl glucozit của N –
metyl – L – glucozamin.

Trang 5


Sản xuất streptomycin

Nhóm 19
Hình 1: Công thức phân tử Streptomycin

1.2.3 Tính chất của streptomycin:
Streptomycin có chứa nhiều nhóm hydroxyl và amin. Chúng hòa tan rất tốt trong nước.
Chúng có khả năng tác dụng với các axit hữu cơ và vô cơ để tạo ra các muối tương ứng
Streptomycin chỉ có hoạt tính khi phân tử còn nguyên vẹn. Nếu cắt bỏ phần nào trong
phân tử đều làm kháng sinh mất tác dụng. Tuy nhiên nếu khử nhóm aldehyd (bằng H2/Pd) thành
nhóm alcol tạo ra dihydrostreptomycin lại có tác dụng mạnh trên trực khuẩn lao nên
dihydrostreptomycin được sử dụng điều trị lao. Tuy nhiên sau này người ta nhận thấy
dihydrostreptomycin tuy ít độc hơn streptomycin nhưng lại dễ gây điếc hơn nên hiện nay không
sử dụng nữa.
Streptomycin là bột trắng, không mùi, vị đắng, hút ẩm mạnh. Dễ tan trong nước do có
nhiều nhóm hydroxyl vỡ amin, ít tan trong etanol, không tan trong ete vỡ cloroform. Được sử
dụng nhiều hơn cả là dạng muối sulfat. Dạng muối này bền trong không khí và ánh sáng, vững

bền ở nhiệt độ dưới 25ºC và pH = 3 - 7.
Streptomycin có nhược điểm là độc tính cao trên cơ quan thính giác nếu dùng lâu.
Người ta cho rằng Streptomycin gây độc tiền đình, tất cả các aminoglycosid đều có khả nǎng gây
những dạng nhiễm độc này. Nhiễm độc tai diễn ra sau khi sử dụng kéo dài và không thể hồi
phục.Và streptomycin được cho là gây độc cho tai nhiều hơn các thuốc khác, mặc dù chưa bao
giờ có mối liên quan rõ ràng giữa nồng độ aminoglycosid huyết thanh và tiến triển của nhiễm
độc ở tai
1.2.4 Cơ chế tác động:
a) Các cơ chế tác động của chất kháng sinh:
Cơ chế tác dụng lên vi sinh vật gây bệnh ( hay các đối tượng gây bệnh khác - gọi tắt là
mầm bệnh) của mỗi chất kháng sinh thường mang đặc điểm riêng, tùy thuộc vào bản chất của
kháng sinh đó; trong đó, những kiểu tác động thường gặp là làm rối loạn cấu trúc thành tế bào,
rối loạn chức năng điều tiết quá trình vận chuyển vật chất của màng tế bào chất, làm rối loạn hay
kiểm soát quá trình sinh tổng hợp protein, rối loạn quá trình tái bản ADN, hoặc tương tác đặc
hiệu với những giai đoạn nhất định trong các chuyển hóa trao đổi chất.

Trang 6


Sản xuất streptomycin

Nhóm 19

Hình 2: Vị trí tác dụng chính của một số chất kháng sinh
b) Cơ chế tác động của Streptomycin:
Streptomycin tác động lên quá trình sinh tổng hợp protein ở vi khuẩn cụ thể là trong
giai đoạn kéo dài. Suốt giai đoạn kéo dài có 3 vị trí tại bề mặt tiếp xúc giữa ribosome và mRAN
để phức hợp tRNAs-aa gắn váo vị trí A giữa aminoacyl-tRNA, vị trí P giữa peptidyl- tRNA và vị
trí E là vị trí phóng thích (exit site) suốt quá trình kéo dài có sự chuyển dịch tương đối của
ribosome dọc trên mRNA. Sự tiếp xúc giữa peptidyl-tRNA và aminoacyl-tRNA sẽ đẫn dẫn đến

sự hình thành liên kết peptid gắn amino mới vào chuỗi polypeptide đang hình thành. Quá trình
được lặp lại cho đến khi xuất hiện dấu hiệu kết thúc (tại vị trí E) dịch mã. Quá trình này gọi là sự
chuyển vị và được điều hòa bởi nhân tố kéo dài G (EF-G). Streptomycin kiềm hãm sự sinh tổng
hợp protein tại bước chuyển vị bằng cách gắn lên protein S12 của tiểu phân 30S trên ribosome vi
khuẩn để khóa nhân tố G, làm vi khuẩn đọc sai mã thông tin mARN, tổng hợp protein bị gián
đoạn

Hình 3: Vị trí tác dụng của kháng
sinh ức chế tổng hợp protein

2. Nguyên liệu sản xuất (môi trường sản xuất):
Nguyên liệu - môi trường sản xuất ở đây bao gồm môi trường giữ giống, môi trường
nhân giống và môi trường lên men. Ở qui mô công nghiệp người ta sản xuất streptomycin chủ
Trang 7


Sản xuất streptomycin

Nhóm 19

yếu bằng phương pháp lên men chìm nên môi trường sản xuất là môi trường lỏng. Các loại môi
trường sản xuất phải đảm bảo được các yêu cầu về nguồn dinh dưỡng cho vi sinh vật:
Nguồn carbon: Nguồn carbon vừa giúp cho vi sinh vật phát triển, cung cấp năng lượng
cho vi sinh vật, đồng thời tham gia trực tiếp vào phân tử kháng sinh streptomycin. Nguồn
hydratcarbon Str. griseus đồng hoá được là tinh bột, dextrin, maltose, fructose, galactose… Chủ
yếu sử dụng tinh bột và glucose vì cả 3 thành phần cấu tạo của Streptomycin đều có nguồn gốc
từ glucose. Tuy nhiên ngoài streptomycin trong môi trường lên men còn tạo thành
manosidostreptomycin (hay còn gọi là streptomycin B) có hoạt tính kháng sinh yếu. Khi môi
trường chứa quá nhiều glucose thì sẽ tạo thành một hỗn hợp không mong muốn của cả 2 loại
streptomycin. Trong môi trường chứa glucose, Str. Streptomixin đồng hóa glucose và tạo ra

streptomycin theo cơ chế sau:
Glucose – 6 – P

Glucose – 1 – P
DTTP
(deoxitimidin
triphotphat)

acginin

Deoxitimidi diphotphoglucose
acginin
(DTDP – glucose)

Streptidin – 6 – P

dihidrostreptose

Glucose
Dihidrostreptose streptidin – 6 – P
N - metylglucozamin
Dihidrostreptomicin - P

Streptomycin
Hình 4: Sơ đồ chuyển hóa glucose thành streptomycin của Str. streptomixini
Nguồn nitơ: Nguồn nitơ vô cơ thích hợp là các muối amoni và không thích hợp với các
muối nitrat. Str. griseus còn có khả năng sinh trưởng và tạo kháng sinh streptomycin trên môi
trường chứa protein như bột đậu tương, bột cá, men khô, gluten bột mì vì loài xạ khuẩn này có
Trang 8

Sản xuất streptomycin

Nhóm 19

hệ protease mạnh nên có khả năng phân huỷ các protein thành các acid amin và sử dụng các acid
amin này trong quá trình trao đổi chất.
Nguồn phospho: Cần phospho vô cơ hào tan có trong KH2PO4 để cho giống sinh trưởng
và phát triển bình thường. Thiếu phospho hòa tan thì sinh trưởng của khuẩn ty yếu do sự đồng
hoá carbon và nitơ bị chậm và hoạt lực kháng sinh thấp. Tuy nhiên thừa phospho sẽ tăng nhanh
tốc độ sử dụng hydratcarbon làm cho quá trình tạo bào tử rút ngắn, do đó ức chế sự tổng hợp
streptomycin.
NaCl: Thực nghiệm cho thấy thêm NaCl vào môi trường lên men thì hiệu suất sinh tổng
hợp streptomycin tăng. NaCl có tác dụng làm thay đổi tính thấm của thành tế bào nên kháng sinh
tiết vào môi trường dễ dàng hơn và không gây ức chế lên chủng sinh streptomycin.
CaCO3: Trong môi trường nuôi cấy cần có CaCO3 với mục đích làm ổn định pH.
Nguồn kim loại vi lượng: Chủng xạ khuẩn sinh streptomycin cũng cần một số kim loại
như: Mg, Mn, Fe, Cu… và thường được bổ sung dưới dạng muối sulfat. Nếu môi trường có cao
ngô, bột đậu, bột lạc… thì không cần bổ sung vì bản thân các loại nguyên liệu này đã sẵn có các
muối kim loại.
Trong sản xuất ta có thể chọn các loại môi trường có tỉ lệ thành phần như sau:

• Môi trường giữ giống (pH: 6,8 – 7,2):
Glucose

2,0 g

Pepton

NaCl

0,5 g

Agar - agar 2,0 g

•

0,5 g

0,5 g

Môi trường nhân giống (pH: 6,8 – 7,2):

Glucose

4g

Bột đậu

3g

NaCl

0,3 g

CaCO3

0,6 g

Dầu phá bọt

0,5 g

•

Cao thịt

(NH4)2SO4
KH2PO4

0,6 g
0,01 g

Môi trường lên men (pH: 6,8 – 7,2):

Glucose
NaCl
Dầu phá bọt

4,0 g

Bột đậu

0,25 g

CaCO3

3g
0,6 g

(NH4)2SO4

0,6 g

KH2PO4

0,01 g

0,2 g

(Dầu phá bọt thường dùng là dầu lạc đã khử trùng)
3. Giống vi sinh vật
Trang 9


Sản xuất streptomycin

Nhóm 19

3.1 Mô tả khái quát:

Vi sinh vật tham gia sinh tổng hợp Streptomycin là chủng Streptomyces griseus (sau này
được đổi tên là Streptomyces Streptomixin) thuộc chi Streptomyces, họ Streptomycetaceae, được
phân lập đầu tiền vào năm 1994 bởi Walksman và Schatz. Là loại vi khuẩn tìm thấy nhiều trong đất giống
như hầu hết các loài thuộc chi của chúng. Str. Streptomixin được sử dụng để sản xuất nhiều chất chuyển
hóa bậc 2 như chất ức chế enzyme và đóng góp đến 70% lượng thuốc kháng sinh tự nhiên. Những chủng
Str. Streptomixin tự nhiên thường không có khả năng sinh tổng hợp Streptomycin mạnh mà chúng phải
trải qua quá trình thay đổi hệ thống di truyền theo những phương pháp di truyển cổ điển và di truyền hiện
đại để tạo ra những chủng có khả năng sinh tổng hợp Streptomycin mạnh mẽ như mong muốn.

Hình 5: Vi khuẩn Streptomyces griseus
3.2 Hình thái và sinh lý học:
 Là loại vi khuẩn gram (+), dạng sợi.
 Streptomyces griseus là vi sinh vật hiếu khí mạnh nên quá trình nuôi cấy cần lắc
hoặc khuấy trộn kèm theo sục khí. Nhiệt độ nuôi cấy thích hợp từ 26 - 28ºC. Thời
gian lên men khoảng 96 - 144 giờ
 Chủng Str. griseus rất nhạy cảm với phage, do đó quá trình lên men cần giữ vô
khuẩn rất chặt chẽ và cần kiểm tra độ vô trùng 4 giờ/lần. Trong điều kiện tối ưu
hiệu suất sinh tổng hợp tạo streptomycin của xạ khuẩn Str. griseus đạt tới 20.000 25.000 đv/ml môi trường
 Thuộc loại vi khuẩn ít di chuyển, hầu như cố định
 Chúng là những loài vi sinh vật ưa pH kiềm, có thể phát triển ở khoảng pH rộng
từ 5-11 nhưng tối ưu ở pH = 9.
 Sinh sản bằng cách sinh bào tử khi chúng đã phát triển mạnh thành từng cụm, bào
tử có bề mặt nhẵn và được sắp xếp thành các chuỗi thẳng hàng
 Phân bố chủ yếu dưới mặt đất, một số còn được tìm thấy dưới mặt biển
3.3 Tiêu chuẩn chọn giống:
Giống vi sinh vật dùng để tổng hợp streptomycin phải đáp ứng được các yêu cầu sau:
Trang 10


Sản xuất streptomycin
-

Nhóm 19

Khả năng sinh tổng hợp streptomycin mạnh: từ 16000-18000 đơn vị hoạt độ/ml (nếu
sử dụng giống tự nhiên chỉ có 50 units/ml)
Không sinh chất không mong muốn – Streptomycin B. Nếu có sự xuất hiện của
Streptomycin B, hiệu quả tổng thể sẽ giảm 10-15% và làm tăng chi phí sản xuất
Giống được nuôi trong những điều kiện thuận lợi nhất để tạo được nhiều bào tử và

được bảo quản theo phương pháp đông khô
Khả năng sinh trưởng, phát triển và sinh sản mạnh

4. Quy trình công nghệ sản xuất kháng sinh Streptomycin:
4.1 Qui trình theo sơ đồ khối

Giống vi sinh
vật

Môi trường

Nhân giống

Môi trường

Lên men

Bổ sung Ca2+

Lọc

Sinh khối

Tẩy màu

Trang 11


Sản xuất streptomycin

Nhóm 19
Lọc

Cặn

Trích ly

Ly tâm

Kết tinh

Sấy chân không

Đóng gói

Streptomycin

4.2 Qui trình dạng sơ đồ thiết bị

5. Thuyết minh qui trình:
Trang 12


Sản xuất streptomycin

Nhóm 19

1- Nhân giống:
Mục đích công nghệ: Khai thác và chuẩn bị
Quá trình nhân giống nhằm mục tiêu thu nhận được số tế bào cao hay nói cách khác sản

phẩm của quá trình là sinh khối (thường tính là tổng lượng tế bào/ml). Nó còn có mục đích là
chuẩn bị cho quá trình lên men tiếp theo được diễn ra tốt hơn
Biến đổi của nguyên liệu:
-

-

-

-

Hóa sinh: trong quá trình nhân giống vi sinh vật xảy ra rất nhiều phản ứng hóa sinh ở
bên trong lẫn bên ngoài tế bào. Hầu hết các phản ứng này đều có liên quan đến sự
trao đổi chất của tế bào. Các phản ứng hóa sinh này được chia làm 2 nhóm: đồng hóa
và dị hóa. Các biến đổi hóa sinh sẽ làm xuất hiện nhiều sản phẩm trao đổi chất, chúng
có thể là nội bào hay ngoại bào. Điều này góp phần làm cho thành phần của canh
trường thay đổi liên tục theo thời gian
Hóa lý: trong quá trình nhân giống có xảy ra 1 số biến đổi về pha. Việc nhân giống
được thực hiện trong điều kiện hiếu khí nên việc sục không khí vào canh trường sẽ
làm tăng nồng độ oxy hòa tan trong pha lỏng
Vật lý: trong quá trình sinh trưởng, một phần năng lượng sẽ được vi sinh vật thải ra
bên ngoài tế bào dưới dạng nhiệt năng. Hiện tượng này có thể làm tăng nhiệt độ canh
trường khi nhân giống vi sinh vật ở quy mô lớn. Do đó cần chú ý hiệu chỉnh nhiệt độ
của canh trường trong suốt quá trình nhân giống
Sinh học: trong quá trình nhân giống, các tế bào vi sinh vật sẽ thực hiện quá trình trao
đổi chất và sinh sản tạo ra nhiều tế bào mới

Thiết bị, phương pháp tiến hành và thông số công nghệ: Thiết bị nhân giống được sử
giống trong qui trình là các ống nghiệm (cấp 1), bình tam giác hoặc erlen (cấp 2 và 3), nồi nhân
giống 10L (cấp 4). Giống xạ khuẩn bảo quản ở dạng bào tử được hoạt hóa, sau đó cấy truyền vào

các ống nghiệm, và được nuôi trong vòng 40 - 48 giờ ở nhiệt độ 28ºC, thường sử dụng 3 ống
nghiệm: 1 ống đề kiểm tra, 1 ống để sản xuất và 1 ống để giữ giống. Sau đó từ ống dùng để sản
xuất người ta bắt đầu tiến hành nhân giống: Cấy xạ khuẩn vào môi trường nhân giống trong bình
tam giác lắc 180-220 vòng/phút ở 26-28ºC/30-70 giờ, sau đó cho tiếp vào các bình nhân giống
(có sục khí và khuấy), nuôi tiếp cho phát triển sinh khối 20-40 giờ. Giống được truyền sang nồi
nhân giống và được nuôi dưỡng trong điều kiện như trên trong thời gian 36 - 40 giờ. Lưu ý trước
khi tiến hành cấy truyền và nhân giống thì môi trường phải được khử trùng bằng hơi nóng ở
121oC trong 30p và để nguội, thành phần môi trường đã được nêu ở phần 2.
2- Lên men:
Mục đích công nghệ: khai thác. Quá trình lên men là quá trình quyết định để tạo ra và thu
nhận kháng sinh streptomycin
Trang 13


Sản xuất streptomycin

Nhóm 19

Biến đổi của nguyên liệu:
-

-

-

Sinh học: biến đổi quan trọng trong quá trình lên men là sự trao đổi chất và sự sinh
trưởng của vi sinh vật, nó cũng tương tự như trong quá trình nhân giống nhưng xảy ra
mạnh mẽ hơn nhiều
Hóa sinh và sinh học: những biến đổi hóa sinh và hóa học xảy ra trong quá trình lên
men rất đa dạng. Trong đó quan trọng hơn cả là sự chuyển hóa đường glucose thành

streptomycin (đã trình bày theo sơ đồ hình 4)
Hóa lý: xảy ra sự biến đổi về pha tương tự quá trình nhân giống
Vật lý: trong quá trình lên men, một số chỉ tiêu vật lý của canh trường sẽ thay đổi như
tỷ trọng, nhiệt độ… Cần lưu ý sự gia tăng nhiệt độ quá mức sẽ làm giảm hoạt tính
trao đổi chất của Str. streptomixini

Nguyên liệu đầu tiên được cân đong chính xác các tỷ lệ thành phần như đã trình bày ở
phần 2, sau đó cũng được khử trùng ở 121oC, để nguội rồi cho vào bình lên men. Trong quá trình
lên men xảy ra 2 pha rất rõ (hình 6):
-

-

Pha tạo thành sinh khối: Ở pha này, chủng xạ khuẩn sinh trưởng mạnh sau 6 - 8 giờ.
Các chất dinh dưỡng dễ đồng hóa sẽ được tế bào vi sinh vật hấp thụ rất mạnh, tốc độ
sinh sản của chúng xảy ra rất nhanh. Các bào tử nảy chồi, mỗi bào tử nảy 1 chồi tạo
thành hệ sợi. Khuẩn ty thẳng phân nhánh, tế bào chất ưa kiềm. Sự tạo thành
streptomycin mới bắt đầu
Pha tạo thành kháng sinh: sinh khối phát triển chậm lại, pH tăng dần và đạt giá trị 7 –
7,5. Trong pha này streptomycin được tạo ra với mức độ cực đại

Trang 14


Sản xuất streptomycin

Nhóm 19

Hình 6: Động thái quá trình lên men streptomycin nhờ streptomyxini

Ngoài kháng sinh Streptomycin ra, vi sinh vật còn tổng hợp một số kháng sinh khác có
tên manosidostreptomixin (streptomycin B). Loại kháng sinh này có hoạt tính nhỏ hơn gấp 6 lần
kháng sinh streptomycin và thường gây khó khăn cho việc tách và tinh chế streptomycin từ dịch
lên men
Cách tiến hành, thông số công nghệ: về cơ bản, lên men thu nhận streptomycin được thực
hiện theo phương pháp lên men chu kỳ có bổ sung cơ chất, thuộc nhóm lên men bề sâu (lên men
chìm) điều kiện tiến hành lên men phụ thuộc vào các yếu tố sau:
Nhiệt độ: là thông số có ảnh hưởng lớn đến sự phát triển của Str. Streptomyxini, khả năng
sinh tổng hợp và năng lực tích tụ streptomycin của chúng. Tiến hành lên men kháng sinh trong
điều kiện nhiệt độ 26- 28ºC trong thời gian 120 - 144 giờ
pH môi trường: thuận lợi cho sự phát triển hệ sợi và cho quá trình sinh tổng hợp
streptomycin thường dao động trong khoảng pH = 9. Tuy nhiên ở điều kiện pH cao xu hướng
phân huỷ streptomycin cũng tăng lên. Vì vậy, trong sản xuất pH môi trường thường được khống
chế chặt chẽ ở giá trị lựa chọn trong khoảng pH = 6,8 - 7,2.
Nồng độ oxy hoà tan và cường độ khuấy trộn dịch lên men: Str. Streptomyxini là vi
sinh vật hiếu khí bắt buộc nên trong quá trình lên men cần cấp khí liên tục và có đảo trộn nhằm
tạo điều kiện thuận lợi nhất cho quá trình sinh tổng hợp streptomycin. Cấp khí vô trùng với lưu
lượng 0,5 - 1VVM. Máy khuấy với tốc độ 110 vòng/phút. Phá bọt tự động bằng dầu lạc đã khử
trùng. Cứ 4 giờ lấy mẫu phân tích 1 lần để kiểm tra độ vô trùng, có nhiễm phage hay không
Glucose: Cần kiểm soát chặt chẽ lượng glucose trong môi trường lên men để thu được
chủ yếu streptomycin A. Cần kiểm tra xem có cần bổ sung thành phần gì vào môi trường nuôi
cấy hay không?
Nồng độ CO2 trong dịch lên men: vi sinh vật phân giải cơ chất thải ra khí CO2, một phần
khí CO2 sẽ hòa tan vào canh trường, nồng độ CO2 trong dịch lên men ở mức nhất định cũng cần
thiết cho quá trình sinh trưởng của xạ khuẩn; tuy nhiên nếu nồng độ CO2 quá cao sẽ làm cản trở
quá trình hấp thu và chuyển hoá cơ chất của chủng, nghĩa làm làm cản trở quá trình sinh tổng
hợp streptomycin.
Thiết bị lên men: Thiết bị lên men dạng xilanh bên trong nó có trang bị các vòi phun,
ống khuếch tán, các bộ làm sủi bọt để nạp không khí khuấy trộn canh trường, đảm bảo nhu cầu
oxy cho vi sinh vật. Ống khuếch tán dạng xilanh 9 có miệng loa ở đáy, được lắp bên trong thiết

bị. Máy thông gió 2 được lắp theo đường tâm của thiết bị. Nhờ các cánh hướng, không khí có áp
suất được đưa vào máy thông gió theo tiếp tuyến đến tán phễu tròn làm cho nhũ tương không khí
- chất lỏng chuyển động xoáy. Nhũ tương tuần hoàn liên tục theo vòng khép kín bên trong theo
mép biên của xilanh, vòng không gian giữa tường trong và tường ngoài thiết bị, sau đó một lần
nữa lại lên trên qua miệng loa. Việc chuyển đảo và thổi khí mạnh do tạo ra vùng tuần hoàn bên
trong. Để thải nhiệt sinh lý có kết quả hơn, ngoài áo 10 có nhiều ngăn còn bổ sung bề mặt làm
lạnh của ống khuếch tán 9
Trang 15


Sản xuất streptomycin

Nhóm 19

1-Khớp nối để tháo; 2- Thiết bị thổi khí; 3- Ống xoắn
4-Cửa; 5- Khớp nối để nạp không khí;
6- Khớp thải không khí; 7- Khớp nạp liệu; 8- Cầu thang;
9- Ống khuếch tán; 10- Ao; 11- Thành thiết bị;
12- Ống quá áp

Hình 7: Thiết bị lên men dạng xylanh
3- Bổ sung Ca2+:
Mục đích công nghệ: hoàn thiện. Quá trình lên men sản xuất streptomycin dù muốn dù
không cũng sinh ra các chất không mong muốn, việc xử lý enzyme nhằm tách bỏ
mannosidostreptomycin (streptomycin B) ra khỏi dịch lên men góp phần thu nhận streptomycin
tinh khiết, cải thiện tính chất dược học của thành phẩm
Biến đổi của bán thành phẩm: streptomycin B chuyển hóa thành streptomycin, ngoài ra
biến đổi không đáng kể
Mannosidostreptomycin hay còn gọi là streptomycin B thực chất chính là phân tử
streptomycin có gắn thêm đường D-mannose thông qua liên kết 1,4-glycoside giữa C1 của Dmannose và C4 của N – methyl – L – glucosamine trong gốc phân tử streptomycin. Cả 2 chất này

đều được hình thành song song với nhau trong cùng 1 chu trình lên men, có khi sự xuất hiện của
streptomycin B chiếm đến 40%. Sự xuất hiện của streptomycin B sẽ làm giảm đi hoạt tính của
kháng sinh (streptomycin B có hoạt tính yếu hơn 6 lần so với streptomycin), và gây khó khăn
trong quá trình tách và tinh chế streptomycin, vì vậy streptomycin B là chất xuất hiện không
mong muốn của quá trình lên men. Enzyme mannosidostreptomycinase được hình thành vào
cuối quá trình lên men có tác dụng thủy phân liên kết 1,4-glycoside đó và chuyển hóa
Trang 16


Sản xuất streptomycin

Nhóm 19

streptomycin B thành streptomycin. Việc bổ sung Ca2+ có tác dụng hỗ trợ quá trình hình thành
nên loại enzyme trên
Thiết bị và thông số công nghệ: bổ sung Ca2+ dưới dạng dung dịch muối CaCO3 hoặc
CaSO4 ngay trong thiết bị lên men chính, tỷ lệ Ca2+ được bơm vào bồn lên men là 600 ppm/lít
dịch lên men, thời điểm bổ sung vào cuối quá trình lên men, tức khoảng 144h kể từ lúc bắt đầu
quá trình lên men trong thiết bị chính, sau khi bồ sung thì thời gian để enzyme hoạt động là
khoảng 1h, sau đó mới tiến hành quá trình lọc. Nhiệt độ tối ưu để các enzyme này hoạt động vào
khoảng 37-40oC, nhưng ở nhiệt độ này các kháng sinh dễ bị phân hủy, do đó ta chọn việc xử lý ở
nhiệt độ phòng (khoảng 25-28oC)
4- Lọc
Mục đích công nghệ: chuẩn bị. Quá trình lọc nhằm mục đích tách loại sinh khối từ dịch
lên men có tác dụng hỗ trợ cho các quá trình tinh chế streptomycin sau này
Biến đổi của bán thành phẩm: việc tách loại sinh khối làm cho bán thành phẩm chấm dứt
các hoạt động sinh học, hóa sinh diễn ra trên dịch lên men
Tiến hành: Dịch lên men sau khi xử lý enzyme được bơm qua thiết bị lọc. Lọc trên lọc ép
khung bản, hay lọc trống quay loại sinh khối. Khuẩn ty Str. griseus rất mảnh nên quá trình lọc
cần sử dụng chất trợ lọc, thường sử dụng là than hoạt tính

Thiết bị lọc: phổ biến là thiết bị lọc chân không kiểu thùng quay. Nguyên tắc hoạt động
của thiết bị được trình bày trên hình 8. Thùng lọc dạng hình trụ nằm ngang, trên thân thùng có
đục lỗ và bề mặt ngoài được phủ 1 lớp vách ngăn. Người ta có thể phủ thêm 1 lớp bột trợ lọc lên
bề mặt ngoài của lớp vách ngăn để tách các tạp chất có kích thước nhỏ ra khỏi huyền phù. Bên
trong thùng gồm nhiều ngăn riêng biệt. Mỗi ngăn có đường dẫn nối với ống trung tâm tại trục
của thùng quay. Các ống dẫn và ống trung tâm sẽ tạo nên 1 hệ thống đường ống hút chân không
và dẫn dịch lọc.
Thùng lọc được đặt bên trong bể chứa huyền phù ở 1 độ sâu cố định. Động lực của quá
trình lọc được tạo ra là nhớ bơm chân không. Khi thùng lọc quay trong bể huyền phù, áp lực
chân không sẽ làm cho phần dịch lọc được hút qua vách ngăn để chảy vào bên trong thùng rồi đi
theo ống trung tâm để thoát ra ngoài. Các cấu tử pha rắn của huyền phù sẽ bị bám lại trên bề mặt
vách ngăn. Bã lọc được rửa và được tháo bỏ khỏi vách ngăn nhờ hệ thống dao cạo
Thông thường, người ta chỉ cần lọc một lần rồi làm lạnh dịch ngay để chuyển sang công
đoạn tiếp theo. Chỉ trong những trường hợp rất đặc biệt mới cần phải xử lý kết tủa một phần
protein và lọc lại dịch lần thứ hai

Trang 17


Sản xuất streptomycin

Nhóm 19

Hình 8: Thiết bị lọc thùng quay
Thu hồi sinh khối xạ khuẩn: Phần sinh khối được rửa sạch, sấy khô và sử dụng để chế
biến thức ăn gia súc
5- Tẩy màu:
Mục đích công nghệ: hoàn thiện. Quá trình tẩy màu nằm trong khâu tinh chế sản phẩm
với mục đích tẩy màu và loại bỏ 1 số tạp chất khác
Biến đổi của bán thành phẩm: 1 số tạp chất và các chất màu được loại bỏ

Thực hiện: tẩy màu được thực hiện bằng cách bổ sung trực tiếp chất hấp phụ là than hoạt
tính vào dịch lên men. Sau đó than hoạt tính được tách và rửa lại bằng sử dụng thiết bị lọc hút
băng tải hoặc thiết bị lọc hút kiểu thùng quay. Phần than sau lọc được đưa đi chưng thu hồi dung
môi và xử lý hoàn nguyên, phục vụ cho các mẻ sau
Thiết bị: thùng hình trụ có cánh khuấy làm bằng thép không rỉ
6- Trích ly:
Mục đích công nghệ: khai thác. Quá trình trích ly nhằm mục đích thu nhận kháng sinh
streptomycin từ dịch lên men
Biến đổi của bán thành phẩm: thu nhận streptomycin ở dạng muối sulfat hòa tan, loại
được các chất không mong muốn còn lại trong dịch lên men
Thực hiện: streptomycin thường được trích ly ở dạng muối ra khỏi dịch lọc bằng dung
môi hữu cơ aceton ở pH 2.0 – 2.5, nhiệt độ 0-3oC. Phương pháp này có thể được thực hiện là do
dạng muối của streptomycin rất dễ tan trong dung môi hữu cơ, và chúng không tương tác với
Trang 18


Sản xuất streptomycin

Nhóm 19

nhau về mặt hóa học. Nhằm hạn chế lượng streptomycin bị phân huỷ, quá trình trích ly được
thực hiện trong thời gian rất ngắn. Đồng thời, trong thời gian trích ly cần giám sát chặt chẽ các
thông số công nghệ như: nhiệt độ, pH, độ vô khuẩn.... để hạn chế tổn thất do phân huỷ
streptomycin. Dịch lên men sau khi lọc được bơm trộn đồng thời với dung dịch H2SO4 (hoặc
HCl loãng) có bổ sung thêm chất chống tạo nhũ và bơm song song cùng với dung môi trích ly
vào trong thiết bị. Sau quá trình trích ly tồn tại 2 pha không tan vào nhau, việc phân tách 2 pha
được thực hiện nhờ quá trình lắng liên tục bằng trọng lực
Thiết bị và thông số công nghệ: thiết bị trích ly ngược dòng liên tục kiểu khuấy – lắng. Tỉ
lệ dịch lọc: dung môi thường chọn trong khoảng 4 - 10V dịch lọc /1V dung môi. Thời gian trích
mỗi bậc 5-10p

Hình 9: Sơ đồ hệ trích ly gồm nhiều cặp khuấy lắng hoạt động nghịch dòng
7- Kết tinh:
Mục đích công nghệ: chuẩn bị. Quá trình kết tinh nhằm thu nhận streptomycin sulfat ở
dạng rắn, chuẩn bị cho quá trình sấy khô streptomycin
Biến đổi của bán thành phẩm: chủ yếu là biến đổi về mặt hóa lý: có sự biến đổi về pha,
streptomycin dạng sulfate ở thể lỏng được kết tinh chuyển sang thể rắn
Thực hiện: Đầu tiên người ta trộn nước và dung môi aceton để tăng bề mặt tiếp xúc, làm
như vậy để các phần tử kháng sinh tiếp xúc chặt chẽ với dung môi. Tiến hành khuấy liên tục để
đảm bảo quá trình tiếp xúc này đạt mức độ cao nhất. Sau đó người ta tăng nồng độ của dung môi
lên mức 75-80%, do có sự khác biệt về nồng độ giữa các pha, các kháng sinh sẽ không còn tan
trong dung môi nữa mà sẽ bị kết tủa. Các kết tủa đó chính là các kháng sinh nguyên chất (dạng
sulfat)
Thiết bị và thông số công nghệ: việc kết tinh được thực hiện trong bồn chứa có cánh
khuấy. Tỷ lệ nước : kháng sinh : dung môi thường dùng là 1 : 1 : 8. Một thông số công nghệ
quan trọng khác chính là thời gian kết tinh
8- Ly tâm:
Trang 19


Sản xuất streptomycin

Nhóm 19

Mục đích công nghệ: chuẩn bị. Cũng giống như quá trình kết tinh, quá trình ly tâm nhằm
thu nhận streptomycin ở dạng rắn, chuẩn bị cho quá trình sấy khô
Biến đổi của bán thành phẩm: thu nhận streptomycin dạng rắn có độ ẩm khoảng 40%
Thực hiện: quá trình ly tâm nhằm thu nhận streptomycin ở thể rắn được thực hiện ngay
sau quá trình kết tinh. Hệ huyền phù được dẫn qua thiết bị ly tâm và được phân riêng tại đây. Để
nâng cao hiệu suất ly tâm, dòng pha phân tán nên được hoàn lưu lại một phần

Thiết bị: sử dụng thiết bị ly tâm có chén xoay dạng côn. Cấu tạo thiết bị bao gồm một
chén xoay dạng côn quay quanh 1 trục thẳng đứng. Tất cả được đặt trong vỏ cố định. Nguyên
liệu đi vào đáy của chén xoay. Dưới tác dụng của lực ly tâm, các huyền phù sẽ di chuyển về
thành của chén xoay và bám trên đó. Phần dung dịch sạch di chuyển lên phía trên và chảy tràn ra
ngoài vỏ. Khi bã dày thiết bị được ngừng hoạt động, lớp bã được tách ra bằng dao và tháo ra
ngoài bằng cửa xả đáy của chén xoay. Để có thể tháo bã được liên tục, chén xoay được khoét lỗ
với đường kính từ 0,75-2mm, tùy thuộc vào kích thước của huyền phù. Khi đó dòng bã được
tháo ra liên tục qua các lỗ này

Hình 10: Thiết bị trích ly có chén xoay dạng côn
9- Sấy chân không:
Mục đích công nghệ: khai thác, hoàn thiện và bảo quản.
Để có thể bảo quản trong thời gian dài và dễ dàng cho vận chuyển đường xa, cần thiết
phải sấy khô streptomycin.
Biến đổi của bán thành phẩm:
-Vật lý:
+ Trong quá trình sấy nhiệt sẽ tăng cao trong bán thành phẩm.
Trang 20


Sản xuất streptomycin

Nhóm 19

+ Sự chuyển động của các phân tử sẽ nhanh hơn, các phân tử nước sẽ dịch chuyển lên bề
mặt thoáng và bay hơi
+ Tỷ trọng của bán thành phẩm tăng, khối lượng giảm do sự bốc hơi nước.
-Hóa học: nhiệt độ quá trình sấy có thể làm biến tính streptomycin.
-Hóa lý: biến đổi hóa lý quan trọng nhát là sự chuyển pha của nước thành hơi.
-Sinh học: các vi sinh vật trong nguyên liệu bị ức chế hoặc tiêu diệt trong quá trình sấy

do tác dụng nhiệt và do hoạt độ của nước giảm đi.
Thiết bị: máy sấy chân không băng tải sử dụng vi sóng.
-Ứng dụng: Thích hợp cho việc sấy khô nguyên liệu dạng sữa, dịch lỏng, bột mền…
-Nguyên lý làm việc:
Nguyên liệu thô được đưa vào băng tải thông qua cái ống. Dưới điều kiện chân không,
nguyên liệu sẽ hấp thụ năng lượng của lò vi sóng và làm cho độ ẩm bên trong nguyên liệu
bốc hơi nhanh dưới điều kiện nhiệt độ thấp và đặt được tiêu chuẩn trong sấy khô.
Hấp thụ năng lượng từ lò vi sóng do vậy nguyên liệu sẽ được sấy một cách liên tục và
đồng đều.
Phương pháp có ưu điểm: tổng thời gian sấy và tiêu hao năng lượng giảm 20 – 25%.
Sấy khô dưới điều kiện chân không nhiệt độ thấp nên streptomycin ít bị biến đổi do nhiệt,
nâng cao chất lượng sản phẩm.
-Thông số công nghệ:
+Công suất vi sóng: 20 kw
+Tốc độ truyền: 0.5 m/phút
+Nhiệt độ: 30 ~ 100 oC
+Năng suất: 8 ~ 16 kg/h

Hình 11: Thiết bị sấy chân không
Trang 21


Sản xuất streptomycin

Nhóm 19

(Hình này dùng vẽ autocad, xem xong thì xóa)
/>
6. Sản phẩm kháng sinh streptomycin:
6.1 Các chỉ tiêu chất lượng:

Streptomycin sulfate được bán trên thị trường với dạng thuốc tiêm để điều trị 1 số bệnh :
lao phổi, nhiễm khuẩn tiết niệu, màng não, dịch hạch… Streptomycin có thể diều trị 1 số bệnh
nhiễm khuẩn mà penicillin không thể
Streptomycin còn được dùng như lọai thuốc trừ vật hại như nấm mốc,vi khuẩn trên trái
cây, rau củ và hạt giống
Streptomycin còn được dùng để tiêu diệt rong, tảo trong hồ hay bể nuôi cá

Trang 22


Sản xuất streptomycin

Nhóm 19

Bảng 2: Các chỉ tiêu chất lượng của streptomycin sulfate thành phẩm:
Màu sắc
Hoạt tính
Độ ẩm
pH dung dịch chứa 20% Streptomycin
sulfat:
Hàm lượng Streptomycin B
Hàm lượng sulfate
Hàm lượng tro sulfate

Trắng hoặc trắng ngà
170,000-210,000 UI/mg
12% max
4,5 – 7
0.3% max
18.0-21.5%

1%max

6.2 Những lưu ý khi sử dụng kháng sinh streptomycin
Dược động học
- Hấp thu: uống, bị thải trừ hoàn toàn theo phân. Tiêm bắp, hấp thu chậm hơn penicilin,
nhưng giữ được lâu hơn nên chỉ cần tiêm mỗi ngày 1 lần. Gắn vào protein huyết tương 30 - 40%
- Phân phối: do tan nhiều trong nước và bị ion hóa ở pH huyết tương, streptomycin khó
thấm ra ngoài mạch. Gắn nhiều hơn vào thận, cơ, phổi, gan. Nồng độ trong máu thai nhi bằng 1/2
nồng độ huyết tương. Ít thấm vào trong tế bào, không qua được hàng rào máu não
- Thải trừ: khoảng 85 - 90% liều tiêm bị thải trừ qua lọc cầu thận trong 24h.
Độc tính
- Dây VIII rất dễ bị tổn thương, nhất là khi điều trị kéo dài và có suy thận. Độc tính ở
đoạn tiền đình thường nhẹ và ngừng thuốc sẽ khỏi, còn độc ở đoạn ốc tai có thể gây điếc vĩnh
viễn kể cả ngừng thuốc. Dihydrostreptomycin có tỷ lệ độc cho ốc tai cao hơn nên không còn
được dùng nữa
- Độc với thận và phản ứng quá mẫn ít gặp. Có thể thấy viêm da do tiếp xúc ở y tá
(người tiêm thuốc).
- Có tác dụng mềm cơ kiểu cura nên có thể gây ngừng hô hấp do liệt cơ hô hấp vì dùng
streptomycin sau phẫu thuật có gây mê. Không dùng cho người nhược cơ và phụ nữ có thai
Cách dùng:

-

Do độc tính nên chỉ giới hạn giành cho các nhiễm khuẩn sau:
Lao: phối hợp với 1 hoặc 2 kháng sinh khác (xem bài " thuốc chống lao")
Một số nhiễm khuẩn tiết niệu, dịch hạch, brucellose: phối hợp với tetracyclin
Nhiễm khuẩn huyết nặng do liên cầu: phối hợp với penicilin G. Lọ sulfat
streptomycin 1g. Liều thông thường tiêm bắp 1g/ ngày. Trong điều trị lao, tổng liều
không quá 80- 100g.

Tài liệu tham khảo:

Trang 23


Sản xuất streptomycin

Nhóm 19

1. Lê Văn Việt Mẫn, Công nghệ chế biến thực phẩm, Nhà xuất bản đại học quốc gia
thành phố hồ chí Minh, TP HCM, 2009, 1019 trang
2. Nguyễn Đức Lượng, Công nghệ vi sinh, Tập 2: Vi sinh vật học công nghiệp, Nhà
xuất bản đại học quốc gia thành phố hồ chí Minh, TP HCM, 2006, 371 trang
3. Võ Văn Bang – Vũ Bá Minh, Quá trình và Thiết bị Công nghệ Hóa học và thực
phẩm, Tập 3: Truyền khối, Nhà xuất bản đại học quốc gia thành phố hồ chí Minh,
TP HCM, 2007, 388 trang
4. Trương Thị Minh Hạnh, Giáo án môn học Công nghệ dược phẩm, Trường Đại
học Bách Khoa Đà Nẵng
5. Shiroh Shirato and Hiroshi Motoyama, Fermentation Studies with Streptomyces
griseus, Research Division, Tokyo, Japan
6. Eugene L. Dulaney, Observations on Streptomyces griseus, Research Laboratories
of Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey

Trang 24