Nghiên cứu xây dựng quy trình, công nghệ sản xuất barbital

Mục lục
Trang
Mở đầu...............................................................................................3
Phần I: Tổng quan..............................................................................4
1.1. Tên, tính chất lý, hoá, tác dụng dợc lý của barbital.............4
1.1.1. Các loại tên và công thức của barbital...............................4
1.1.2.Tính chất vật lý của barbital...............................................4
1.1.3.Tính chất hoá học của barbital............................................5
1.1.4.ứng dụng của barbital.........................................................5
1.1.5.Tác dụng dợc lý của barbital...............................................5
1.2. Các phơng pháp tổng hợp barbital...........................................8
1.2.1. Phơng pháp 1.......................................................................8
1.2.2. Phơng pháp 2.......................................................................9
1.2.3. Phơng pháp 3.......................................................................9
1.2.4. phơng pháp 4.......................................................................10
1.3. Các công nghệ sản xuất............................................................10
1.3.1. Công nghệ 1........................................................................10
1.3.2. Công nghệ 2........................................................................11
1.4. Qui trình công nghệ lựa chọn...................................................11
1.4.1. Sơ đồ phản ứng....................................................................11
1.4.2. Mô tả tóm tắt qui trình công nghệ......................................12
1.4.3. Tính chất của các nguyên liệu chủ yếu sử dụng trong
công nghệ........................................................................................14
1.4.3.1. Tính chất vật lý, hoá học của urê..................................14
1.4.3.2. Tính chất vật lý, hoá học của axit cloro axetic.............18
1.4.3.3. Tính chất vật lý, hoá học của natri hiđroxit.................19
1.4.3.4. Tính chất vật lý, hoá học của natri cyanua...................21

1

1.4.3.5. Tính chất vật lý, hoá học của axit sunfuric...................21
1.4.3.6. Tính chất vật lý, hoá học của etyl bromua....................22
1.4.3.7. Tính chất vật lý, hoá học của rợu etylic........................23
1.4.3.8. Tính chất vật lý, hoá học của dietyl malonat................24
1.4.3.9. Tính chất vật lý, hoá học của dietyl dietyl malonat......24
Phần II: Đề xuất qui trình sản xuất barbital......................................25
2.1. Sơ đồ phản ứng..........................................................................25
2.2. Mô tả qui trình..........................................................................25
2.3. Tính toán thiết kế dây chuyền sản xuất....................................25
2.3.1. Tính toán cân bằng vật chất................................................25
2.3.2. Tính toán hiệu suất..............................................................27
2.3.3. Tính toán thời gian..............................................................27
2.3.4. Sơ đồ nguyên lý qui trình sản xuất......................................28
2.3.5. Sơ đồ dây chuyền thiết bị....................................................29
2.3.6. An toàn lao động.................................................................30
Kết luận.............................................................................................. 31
Tài liệu tham khảo..............................................................................32


2

Mở đầu
Ngủ Là một nghệ thuật
Làm sao giữ đợc sự tỉnh táo cả ngày .
( Dịch theo Thus Spake Zarathrustra).
Các thuốc ngủ nhóm dẫn xuất của axit bacbituric là một nhóm thuốc lớn
[1], gồm rất nhiều chất đã đợc tổng hợp với sự liên quan mật thiết giữa cấu
trúc hoá học với tác dụng dợc lý. Thuốc dạng này là những tinh thể không
mùi, màu trắng, chỉ tan rất ít trong nớc và vì thế chúng thờng đợc dùng dạng
thuốc uống đờng miệng. Nhng ngợc lại, các muối natri của chúng lại tan khá

tốt trong nớc nên dung dịch vô trùng của nó rất thích hợp để tiêm dới da, tiêm
tĩnh mạch hay tiêm bắp. Giá trị chữa bệnh của thuốc loại này là không thể phủ
định đợc. Do đó, từ lâu nó đợc thay thế hầu hết các loại thuốc ngủ dùng trớc
đó và đợc sản xuất trên qui mô công nghiệp.
Barbital là dẫn xuất đầu tiên của axit bacbituric có tác dụng gây ngủ đợc
F.Fisher điều chế năm 1903 và đợc đa vào điều trị với biệt dợc Veronal. Việc
tìm ra dẫn xuất này không chỉ có ý nghĩa là mốc nghiên cứu phát hiện ra một
thuốc có tác dụng lên hệ thần kinh trung ơng mà còn có giá trị trong cả quan
điểm về hoá dợc. Vì kể từ đó quan điểm nghiên cứu, điều chế, tìm kiếm ra một
thuốc mới đợc xây dựng dựa trên cơ sở mới là biến đổi phân tử một cách có hệ
thống. Kết quả sau gần 35 năm nghiên cứu ngời ta đã điều chế ra trên 1200
hợp chất là dẫn xuất của axit bacbituric trong số đó có 60 hợp chất trở thành
thuốc đợc đa vào sử dụng trong điều trị. Do có những tác dụng phụ nên ngày
nay ngời ta thờng ít dùng thuốc này.
Nhiệm vụ của em đợc giao là, nghiêm cứu xây dựng qui trình , công nghệ
sản xuất barbital.
Phần I.Tổng quan.

3

1.1. Tên, tính chất lý, hoá, tác dụng dợc lý của
barbital.
1.1.1. Các loại tên và công thức của barbital [2].
Tên riêng: barbital
Tên khoa học: * 5,5 diethyl 2,4,6(1H,3H,5H) pyrimidinetrion
*5,5 diethyl barbituric acid.
* diethyl malonyl urea
Công thức:

C

C NH
C
NHC
C
2
H
5
C
2
H
5
O
O
O
Thành phần: C = 52,16%, H = 6,57%, N = 15,21%, O = 26,08%.
Công thức nguyên: C
8
H
12
N
2
O
3
.
Khối lợng mol phân tử: 184,19.
Các biệt dợc:
Veronal (Bayer; E.Merck), Malonal, Veroletten (áo), Sedeval,
Dormonal, Hypnogene, Deba, Vesperal, Dormileno (Tây Ban Nha),
Hypnox (áo)
1.1.2. Tính chất vật lý của barbital.

Độ chảy:188 192
0
C, có vị hơi đắng, là bột kết tinh không màu.
Độ hoà tan: 1g barbital có thể hoà tan trong 130 ml nớc ở 25
0
C, 13 ml n-
ớc sôi, 14 ml rợu, 75 ml clorofom, 35 ml ete. Ngoài ra còn có thể hoà tan
trong axit axetic, amyl ancol, pyridin, anilin, nitro benzen.
Độ độc: LD
50
(miệng) = 600mg/Kg, đối với chuột.
1.1.3. Tính chất hoá học của barbital [3]

4

Khi đun nóng trong dung dịch kiềm đặc, vòng urêit bị thuỷ phân giải
phóng các thành phần urê và malonat; tiếp sau thuỷ phân urê thành NH
3
và n-
ớc:

HN
HN
O
O
O
C
2
H
5

C
2
H
5
+H
2
O, T
0
NaOH
C
NH
2
NH
2
O
+
NaO
NaO
O
O
C
2
H
5
C
2
H
5

CO(NH

2
) + H
2
O
2NH
3
+ CO
2
Dạng axit tan trong NaOH và các dung dịch kiềm khác tạo muối tan:

HN
HN
O
O
O
C
2
H
5
C
2
H
5
+
NaOH
N
HN
O
O
O

C
2
H
5
C
2
H
5
Na
+
H
2
O
Dạng muối tan (dinatri, kali) cho kết tủa màu với các ion kim loại màu
Me
+n
, cho màu khác nhau: với Ag
+
cho kết tủa màu trắng; với Co
++
cho kết tủa
màu xanh tím Phản ứng với coban là đặc trng của các bacbiturat và
thiobacbiturat.
1.1.4. ứng dụng của barbital [4]:
Làm nguyên liệu để bào chế các dạng thuốc ngủ.
1.1.5. Tác dụng dợc lý của barbital [4]
- Tác dụng: dẫn xuất bacbiturat có tác dụng gây ngủ, an thần.
- Chỉ định [5]: dùng cho các trờng hợp lo lắng, mât ngủ. Trừ trờng hợp
mất ngủ vì đau. Barbital là bacbituric tìm ra đầu tiên, ngày càng ít dùng trong
điều trị hiện đại vì đã tìm ra các bacbituric tốt hơn.

5

- Chống chỉ định [5]:tăng cảm (hypersensibility) với các bacbituric; thiểu
năng thận, thiểu năng hô hấp nghiêm trọng, bệnh do porpyrin; 3 tháng đầu khi
có thai; phụ nữ cho con bú.
- Tơng tác thuốc [6]: Một số thuốc có thể làm thay đổi tác dụng của
thuốc nhóm bacbiturat nh rợu êtylic, reserpin, aminazin, haloperidol, thuốc
chống đái tháo đờng, thuốc ức chế microsom gan (cimetidin,
cyoramphenicol) làm tăng giấc ngủ của thuốc nhóm này.
- Chuyển hoá thuốc [5]: thuốc hấp thu nhanh, tốc độ hấp thu giảm khi có
thức ăn trong dạ dày. Thời gian bán huỷ trong huyết tơng: khoảng 40 giờ. Tỉ lệ
gắn vào protein huyết tơng: 5%. ít bị chuyển hoá bởi gan, bài xuất chủ yếu
qua đờng nớc tiểu. Đi qua nhau và đi vào sữa mẹ.
- Tác dụng phụ [5]:
+)Ngủ gà, lẫn lộn (đối với ngời già); phản ứng ngoài da , đôi khi rối
loạn thần kinh (thất điều, giật nhãn cầu).
+)Cũng nh các bacbituric khác, barbital có thể làm cho ngời bệnh lệ
thuộc vào thuốc về thể xác cũng nh về tinh thần, khi dùng luôn hay dùng liều
cao. Vì vậy việc ngừng dùng barbital phải ngừng dần dần để tránh hội chứng
cai thuốc (mê sảng, co giật).Dùng quá liều gây ngộ độc cấp.
+)Cũng nh các bacbituric khác, barbital khích thích hoạt tính enzim
của microsom ở gan và tăng tốc độ biến đổi của thuốc khiến cho giảm hiệu
quả của chúng
- Dạng thuốc [4]: viên nén 0,3 g và 0,5 g.
- Liều dùng [4]: ngời lớn ngày uống 1 viên nửa giờ trớc khi ngủ.
- Những chú ý: còn dùng khối hợp với aminopyrin, antipyrin trong nhiều
biệt dợc để tăng tác dụng giảm đau.
- Độc tính: [7]

6

+)Cấp: Với liều gấp 5-10 lần liều ngủ mới có thể gây hôn mê nguy
hiểm.Triệu chứng nhiễm độc: Buồn ngủ, mất dần phản xạ, đồng tử giãn, giãn
mạch da: thân nhiệt hạ rõ, vì barbiturat làm giảm chuyển hoá chung, nên làm
giảm sinh nhiệt. Những trung tâm ở hành não rất nhạy cảm với barbiturat:
Giảm huyết áp động mạch, nhịp thở chậm và nông, giảm lu lợng hô hấp, tím
xanh. Sau đó, hôn mê rồi chết do liệt hô hấp, truỵ tim mạch, phù não, viêm
thận, gây bí đái, có khi vô liệu do làm giảm sức lọc cầu thận và làm giảm lợng
những chất điện giải ở nớc tiểu, bệnh phế quản phổi. Chính lúc đó, tình
trạng nhiễm axit rõ lại càng làm thuốc dễ khuyếch tán vào tế bào thần kinh,
làm nhiễm độc nặng thêm.
- Điều trị ngộ độc bacbiturat:
+)Rửa dạ dày bằng dung dịch KMnO
4
0,1%, ngay cả khi ngộ độc từ
lâu, vì dạ dày giảm nhu động do uống liều cao barbiturat, vì vậy không tống
nhanh barbiturat xuống ruột đợc.
+)Hồi sức: Ngửi oxy, hút đờm rãi, thuốc trợ tim. Nếu huyết áp <
100mmHg, ta truyền huyết tơng dung dịch mặn đẳng trơng hoặc dung dịch
gluco 5% với noradrenalin.
+) Thuốc lợi niệu thẩm thấu ( truyền tĩnh mạch chậm dung dịch
manitol 100 g/lit).
+) Truyền tĩnh mạch dung dịch kiềm natri bicacbonat 14,0
00
0
(0,5-
1,0 lít).
+) Rút trực tiếp barbiturat ra khỏi máu bằng thận nhân tạo.
+) Mạn: Dùng bacbituric lâu dài có thể gây quen thuốc hoặc nghiện

thuốc. Nếu nghiện thuốc bacbiturat thì khi cai có hội chứng nguy hiểm: Co
giật hoạc giống nh mê sảng ( delirium tremens) ở ngời nghiện rợu. Dùng
bacbiturat liên tục nhiều lần có thể gây đau khớp do bacbiturat (hội chứng
tay - vai).

7

+) Đặc ứng: Có phản ứng bất thờng ngay khi dùng liều đầu: Phù mặt,
phù mi mắt, mẩn ngứa do ban đỏ, khích thích, chuyếnh choáng, nhức đầu,
nôn, đi lỏng, có khi đau cơ, đau khớp, đau thần kinh. Khi tỉnh còn ngủ ngà,
nhức đầu( hang - over). Cũng nên chú ý có thể xảy ra cơn rối loạn porphypin
cấp ( đau bụng triệu chứng tâm thần, liệt, nhạy cảm với ánh sáng, loét dạ
dày).
1.2. Các phơng pháp tổng hợp barbital:
1.2.1. Phơng pháp 1 [8]:
Đi từ nguyên liệu trung gian của công nghiệp axetylen đó là axetandehit,
butyl andehit, butyl ancol Trớc hết ngời ta cho butyl andehit thực hiện phản
ứng ngng tụ andol với axetandehit sau đó đem sản phẩm tạo thành hidro hoá
để đợc hợp chất ancol 2,2-dietylaxetandehit trên xúc tác Cu-Zn ở 300-
350C, tiếp theo trong môi trờng kiềm yếu cho andehit tạo thành phản ứng
andol với dung dịch nớc formandehit trong sự có mặt của metanol thu đợc sản
phẩm cộng andol là 2,2-dietyl-2-formyl-etanol, chất này đem oxy hoá bằng
axit nitric đặc ( loại 63% ) ở 30C nhận đợc axit 2,2-dietylmalonic. Axit này
đem este hoá với butanol có xúc tác H
2
SO
4
đặc để cho este dibutyl 2,2-
dietylmalonat, cuối cùng là ngng tụ đóng vòng tạo thành barbital:
CH

3
CHO
C
2
H
5
CH
2
CHO
CH
3
H
C
OH
CH
C
2
H
5
CHO
H
+
CH
3
CH C
C
2
H
5
CHO

H
2
xúc tác
(C
2
H
5
)
2
CH
CH
2
OH
Cu - Zn
300
0
C
(C
2
H
5
)
2
CH
CHO
CH
2
O
H

2
O -CH
3
OH

8

C
C
2
H
5
CHO
CH
2
OH
C
2
H
5
HNO
3
30
0
C
C
C
2
H
5

C
2
H
5
COOH
COOH
C
4
H
9
OH
H
2
SO
4
C
C
2
H
5
C
2
H
5
COOC
4
H
9
COOC
4

H
9
NH
2
CONH
2
C
C NH
C
NHC
C
2
H
5
C
2
H
5
O
O
O
1.2.2. Phơng pháp 2 [9]:
Phơng pháp điều chế este dietyl malonat dựa trên phơng pháp hiđrô
cyanua đi từ natri cyanua và axit cloro axetic; sản phẩm trung gian là axit
cyanoaxetic đợc xà phòng hoá và este hoá cùng một lúc với sự có mặt của một
lợng lớn axit vô cơ và rợu. Sản phẩm este dietyl malonat tạo thành đợc ankyl
hoá bằng etyl bromua trong sự có mặt của natri ancolat tạo thành 2,2-dietyl
este dietyl malonat. Chất này đợc ngng tụ với urê để tạo thành barbital.
ClCH
2

COOH
+ NaOH
ClCH
2
COONa
+ NaCN
NCCH
2
COONa
+ C
2
H
5
OH
H
2
SO
4
,H
2
O
CH
2
(COOC
2
H
5
)
2
+ 1)C

2
H
5
ONa
+ 2)C
2
H
5
Br
(C
2
H
5
)
2
C(COOC
2
H
5
)
2
NH
2
CONH
2
C
C NH
C
NHC
C

2
H
5
C
2
H
5
O
O
O
1.2.3. Phơng pháp 3 [9]:
Điều chế este dietyl malonat từ phơng pháp cacbon monoxit bao gồm quá
trình đính cacbon dioxit vào este cloro axetic để tạo thành một este
cloroformylaxetat, mà sau này tạo thành diankyl malonat bởi quá trình cộng

9

với ancol. Sản phẩm diankyl malonat tạo thành lại đợc tiến hành ngng tụ đóng
vòng nh phơng pháp trên để tạo thành barbital.
ClCH
2
COOC
2
H
5
+ CO
NaOC
2
H
5

[ClCOCH
2
COOC
2
H
5
] + C
2
H
5
OH
+ 1)C
2
H
5
ONa
+ 2)C
2
H
5
Br
(C
2
H
5
)
2
C(COOC
2
H

5
)
2
NH
2
CONH
2
C
C NH
C
NHC
C
2
H
5
C
2
H
5
O
O
O
CH
2
(COOC
2
H
5
)
2

1.3.4. Phơng pháp 4 [9]:
Một vài phơng pháp khác dựa trên nguyên liệu thô, tơng đối rẻ, dễ kiếm,
sẵn có và có thể sản xuất đợc trong công nghiệp: Phản ứng của keten với
cacbon monoxit và một ankyl nitrit trong sự có mặt của PdCl
2
để tạo thành axit
malonic để từ đó sản xuất barbital nh các phơng pháp đã đợc đa ra ở trên.

CH
2
C O
+
CO
2RONO
PdCl
2
CH
2
(COOR)
2
Phơng pháp này đợc phát triển của phơng pháp axit oxalic từ cacbon
monoxit của ngành công nghiệp Ube. Kế hoạch thí điểm đã đợc xây dựng cho
este malonat trong thành phố Ube, Nhật Bản.
1.3. Các công nghệ sản xuất dietyl malonat:
1.3.1. Công nghệ 1:[9]
Dung dịch natri cyanit( khoảng 25%) trong nớc đợc đun nóng tới 65-
70
0
C trong bình phản ứng thép không gỉ. Dung dịch trong nớc của natri cloro-
axetat đợc thêm vào từ từ và khuấy đều; nhiệt độ không đợc vợt quá 90

0
C. Duy
trì quá trình khuấy này trong vòng 1giờ. Điều này rất cần thiết để đảm bảo
rằng hiđro cyanit, chất mà đợc hình thành với một lợng nhỏ liên tục, luôn đợc

10

kiểm soát và trung hoà. Cô đặc dung dịch natri cyano axetat bằng bốc hơi
trong chân không và sau đó đợc chuyển vào bình phản ứng bằng thuỷ tinh để
xà phòng hoá và este hoá.
Rợu và axit vô cơ ( tỉ lệ khối lợng 1:2 đến 1:3) đợc đa vào nh là một giải
pháp để duy trì nhiệt độ không vợt quá 60-80
0
C. Đối với mỗi mol este, có
khoảng 1,2 mol rợu đợc thêm vào.
Axit clohiđric, chất đợc hình thành nh sản phẩm phụ từ axit cloro axetic
không phản ứng, đợc đa vào cột hấp thụ. Sau khi quá trình thêm vào axit và r-
ợu đã hoàn thành, hỗn hợp đợc đun nóng hồi lu trong vòng từ 6-8 giờ, nhờ đó
mà sản phẩm trung gian malonic axit este monoamit đợc hiđro hoá tạo ra
diankyl malonat. Este nguyên chất đợc lấy ra từ hỗn hợp este thô bởi quá trình
chiết với benzen, toluen, xylen. Pha hữu cơ đợc rửa với NaOH loãng để loại bỏ
một lợng nhỏ bán este. Sau đó dieste đợc tách ra từ dung môi bởi quá trình ch-
ng ở áp suất khí quyển, và este malonic đợc cất lại dới áp suất chân không là
một chất lỏng không màu với hàm lợng tối thiểu là 99%. Pha nớc chứa một l-
ợng đáng kể axit vô cơ và muối phải đợc xử lý trớc khi đa vào thiết bị xử lý n-
ớc thải.
Hiệu suất tính theo natri cloroaxetat là 75-85%. Mặc dù với thiết bị đơn
giản cũng đủ phản ứng tự xảy ra. Nhng một nhiệm vụ khá lớn là phải xử lý nớc
thải và khí thải.
1.3.3. Công nghệ 2 [9]:

Điều chế theo phơng pháp cacbon monoxit. Quá trình này đợc tiến hành
trong thiết bị phản ứng vòng xoắn. Đạt đợc sự biến đổi là 90%, độ chọn lọc là
95%. Sản phẩm phụ quan trọng nhất là etyl axetat.
Điều kiện phản ứng tơng đối êm dịu: 20-80
0
C; 0,12-1,0 Mpa; pH 5-8.
Xúc tác là dicobal octacacbonyl.
1.4. Qui trình công nghệ lựa chọn

11

1.4.1. Sơ đồ phản ứng:
Dựa theo phơng pháp 2: phơng pháp đi từ axit cloro axetic . Quá trình
này đi từ những nguyên liệu tơng đối đơn giản: ClCH
2
COOH, NaOH,
C
2
H
5
OH, NaCN, C
2
H
5
ONa, C
2
H
5
Br Tuy rằng so với phơng pháp 1 phơng
pháp đi từ nguyên liệu trung gian của công nghiệp axetylen nguyên liệu

phản ứng có thể tận dụng từ ngành công nghiệp axetylen, tác nhân phản ứng ít
độc hại hơn nhng trong quá trình tổng hợp lại có giai đoạn andol hoá cho hiệu
suất rất thấp. Vậy ta lựa chọn theo phơng pháp thứ 2 nhng phải rất thận trọng
trong quá trình làm việc có liên quan tiếp xúc với NaCN, là chất rất độc.
Sơ đồ phản ứng đã đợc đa ra ở phần 1.2.2.
1.4.2. Mô tả tóm tắt quá trình công nghệ: [10]
Quá trình đợc tiến hành theo 5 bớc sau:
Bớc 1: tạo natri malonat.
100 Kg axit cloro axetic đợc hoà tan trong một lợng tối thiểu nớc lạnh
( có thể thay đổi, nhng nó thờng khoảng 20 l). Thêm từ từ dung dịch gồn 120
Kg natri cacbonat khan và 350 l nớc, kết hợp với khuấy nhẹ nhàng và giữ nhiệt
độ ở 0
0
C. Trong suốt quá trình này ta luôn giữ một lợng kiềm d trong dung
dịch.
Chuẩn bị dung dịch gồm 60 Kg NaCN hoà tan trong 100 l nớc và đun
nóng đến 70
0
C. Sau đó, thêm từ từ phần dung dịch trên vào , kết hợp với khuấy
trộn nhẹ nhàng, kiểm soát nhiệt độ ở cả bên trong và bên ngoài sao cho nhiệt
phản ứng luôn < 90
0
C. Để kiểm soát việc này ngời ta có thể dùng một tảng đá
để nổi lên phía trên hỗn hợp hoặc sử dụng ống xoắn làm lạnh bên trong chứa
nớc đá, chất lỏng chạy qua. Không khí xung quanh bình phản ứng phải đợc lu
thông liên tục. Phản ứng kết thúc sau khoảng 20 phút và hỗn hợp đợc nâng dần
lên đến nhiệt độ sôi tiếp đó thêm dung dịch gồm 80 Kg NaOH và 160 l nớc.
Dung dịch này đợc đun sôi đến khi thấy mùi khí amoniăc bay lên (khoảng 3
tiếng đồng hồ đối với thí nghiệm này). Cuối cùng của giai đoạn này, làm bay

12

hơi dung dịch và cặn sấy khô tạo thành bột. Kết quả tạo thành 220 Kg bột,
trong đó 155 Kg là muối natri malonat phần còn lại là natri clorua.
Bớc 2 là quá trình tạo dietyl malonat. 200 Kg bột thu đợc ở bớc 1 đem
khuấy trộn với 160 Kg etanol ( cồn công nghiệp ) và 500 Kg benzen trong nồi
phản ứng este hoá. Thêm vào đó khoảng 240 Kg axit sunfuric đặc. Giữ tốc độ
khuấy trộn để nhiệt độ phản ứng này không vợt quá 25
0
C (quá trình này đợc
tiến hành trong vài giờ đối với lợng lớn nh trên). Sau đó nhiệt độ đợc nâng lên
đến 60
0
C và giữ nhiệt độ này trong vòng 8 tiếng rồi mới làm lạnh . Lớp benzen
trên cùng đợc gạn ra và lớp axit bên dới đợc đem chiết lại với benzen thêm vài
lần nữa. Gộp các pha benzen đó lại, rửa sạch axit bằng NaOH và làm khô bằng
natri cacbonat khan và đem cất chân không (ở 20 mmHg). Thu phần sôi ở
nhiệt độ 96-98
0
C là dietyl malonat. Hiệu suất: 85-90% theo lý thuyết.
Bớc 3 là quá trình tạo dietyl malonat este (dietyl dietyl malonat). (Bắt đầu
từ phản ứng này phải chú ý đặc biệt tránh nớc, thậm chí chỉ độ ẩm trong không
khí cũng làm ảnh hởng nghiêm trọng đến kết quả phản ứng.). Dung dịch natri
etylat đợc tạo ra bằng cách hoà tan 13,2 Kg Na kim loại sạch trong 200 l cồn
nguyên chất và đun đến 60
0
C, rồi giữ ở nhiệt độ này trong suốt quá trình thêm
etyl malonat ở trên vào (84 Kg). Bây giờ, tăng nhiệt độ lên 80
0
C và thêm vào

64 Kg C
2
H
5
Br trong 3 tiếng. Sau khi thêm, đun hồi lu trong 2 tiếng, rồi cất cho
đến lúc nhiệt độ tăng lên 110
0
C. Sau đó, thêm tiếp vào hỗn hợp phản ứng dung
dịch natri etylat mới (dung dịch lại bao gồm 13,2 Kg Na kim loại và 200 l cồn
khô). Hỗn hợp đợc đun nóng đến 60
0
C. Khuấy trộn hỗn hợp và gia nhiệt cho
đến khi tạo hỗn hợp đồng nhất. Sau đó lại thêm vào 65 Kg C
2
H
5
Br trong 3
tiếng và giữ nhiệt độ ở 60
0
C. Đun hồi lu một lần nữa trong khoảng hơn 2 tiếng,
sau đó cất lại dung dịch mới đến nhiệt độ 110
0
C. Tiếp theo hỗn hợp phản ứng
đợc làm lạnh nhẹ nhàng, dung dịch phản ứng đợc xử lý với 150 l nớc; khuấy
mạnh, hỗn hợp phân thành 2 lớp. Lớp trên là dietyl malonat este thô đợc tách
ra và làm khô bằng muối sunphat khan, rồi cất chân không. Thu este tinh khiết

13