10. KHÁNG SINH HỌ PHENICOL

200

Kháng sinh họ phenicol

10. KHÁNG SINH HỌ PHENICOL

Mục tiêu

- Trình bày được cấu trúc căn bản của cloramphenicol và thiamphenicol.
- Trình bày được tính chất lý hóa ứng dụng trong kiểm nghiệm cloramphenicol, ứng dụng
trong điều chế dẫn chất.
- Trình bày được phổ kháng khuẩn và độc tính của cloramphenicol.
10.1. ĐẠI CƯƠNG
Cloramphenicol được phân lập từ môi trường nuôi cấy Streptomyces venezuelae năm 1947,
cũng chính năm ấy cloramphenicol đã dập tắt được trận dòch thương hàn ở Bolivia với kết
quả không ngờ.
Đây là kháng sinh có cấu trúc đơn giản nhất, từ năm 1949 đã được tổng hợp hoàn toàn
bằng phương pháp hóa học.
Tuy vậy, trong những năm sau đó, người ta phát hiện thấy thuốc này có thể gây ra đặc ứng
về máu trầm trọng và chết người. Do vậy nên cloramphenicol chỉ được dành trong những
trường hợp nhiễm trùng trầm trọng như viêm màng não, sốt rickettsia (typhus), và sốt
thương hàn.
Việc phát hiện hoạt tính chống lại vi khuẩn kỵ khí, đặc biệt Bacteroides fragilis đã làm gia
tăng phạm vi sử dụng của cloramphenicol trong những năm gần đây.
10.2. CLORAMPHENICOL

C11H12Cl2N2O5

P.t.l: 323,1

10.2.1. Tên khoa học

2,2-Dicloro-N-[(1R,2R)-2-hydroxy-1- hydroxymethyl-2-(4nitrophenyl)ethyl]acetamid.
10.2.2. Cấu trúc
Cấu trúc cloramphenicol gồm 3 phần: nhân benzen nitro hóa ở vò trí para, chuỗi amino-2
propandiol-1,3 và nhóm dicloracetyl. Trong cấu trúc có 2 C* (carbon bất đối) nên có 4
đồng phân quang học, nhưng chỉ có đồng phân D(-) threo là có hoạt tính sinh học. Sự toàn
vẹn về cấu trúc phải được đảm bảo thì cloramphenicol mới có hoạt tính.
Sự thay thế nhóm NO2 ở vò trí para của nhân thơm bằng một nhóm thế mang điện tích âm
(CN, Br, Cl, F…) tạo những dẫn chất có hoạt tính gần như là tỉ lệ với điện tích âm của
nhóm được thay thế. Trong số nầy, nhóm SO 2CH3 cho thiamphenicol có hoạt tính kháng
sinh tương tự cloramphenicol.


201

Kháng sinh họ phenicol

Sự este hóa nhóm OH hoặc sự thay thế trên các nguyên tử hydrogen của chuỗi
aminopropandiol đều cho những chất không hoạt tính.

Các đồng phân quang học của cloramphenicol
10.2.3. Điều chế
Hiện nay cloramphenicol có thể được tổng hợp hoàn toàn bằng phương pháp hóa học,
nguyên liệu có thể đi từ para nitroacetophenon, acetophenon, paranitrobenzaldehyd,
styren, alcol cinamic.

NO2

NO2
CH2 COOH
NH2

+

NO2
CH3 OH/HCl

CHOH
CHNH 2
COOH

CHO

NO2
Cl

acid D (+) tartric

O
C CHCl2

HO C H
H C NH 2
COOCH 3

CHOH
CHNH 2
COOCH 3

NO2

NO2
NH2 -NH2

HO C H
H C NHCOCHCl2
COOCH 3

NO2

HO C H
H C NHCOCHCl2
CONHNH2

NO2
NaBH 4

HNO 3
HO C H
H C NHCOCHCl2
CO N 3

HO C H
H C NHCOCHCl2
CH2 OH
cloramphenicol

Sơ đồ điều chế cloramphenicol từ para nitrobenzaldehyd
10.2.4. Tính chất

202

Kháng sinh họ phenicol

Tính chất vật lý
- Cloramphenicol ở dạng bột vi tinh thể trắng hoặc hơi vàng.
- Độ tan: ít tan trong nước (2,5mg/ml), dễ tan trong propylen glycol (150,8 mg/ml), rất
tan trong methanol, ethanol, ethyl acetat, aceton.
- Năng suất quay cực riêng: thay đổi theo dung môi: +19,5 (dung dòch 5% trong ethanol);
-25,0 (dung dòch 5% trong ethyl acetat).
Tính chất hóa học
Do nhóm nitro thơm
- Khử hóa nhóm nitro trong cloramphenicol thành amin thơm bậc nhất, sau đó tạo muối
diazoni và tạo phẩm màu azoic với β-naphtol.
- Khử hóa từng phần nhóm nitro bởi Zn/CaCl 2 tạo N-arylhydroxylamin, chất này được
chuyển thành dẫn chất hydroxamic khi tác dụng với benzoyl clorid, sản phẩm thu được
tạo phức với Fe3+ cho màu đỏ tím.
- Đun nóng cloramphenicol với dung dòch NaOH, màu vàng xuất hiện, sau đó chuyển
thành màu cam.
Do nhóm dicloacetyl
- Khi đun nóng cloramphenicol với KOH, thu được dung dòch chứa ion Cl - cho phản ứng
trầm hiện với AgNO3/HNO3.
- Phản ứng FUJIWARA – ROSS đặc trưng cho nhóm gem-diclo: đun cách thủy
cloramphenicol với piridin và NaOH, màu đỏ xuất hiện.
Do nhóm alcol bậc nhất
- Phản ứng tạo este với các acid tương ứng cho các tiền chất của cloramphenicol (khi
vào cơ thể bò thủy phân phóng thích cloramphenicol) ví dụ este palmitat, stearat không
đắng (không tan trong nước) dùng cho trẻ em hoặc este succinat natri, glicinat tan được
dùng làm thuốc tiêm.
10.2.5. Kiểm nghiệm

Đònh tính
- Điểm chảy 150,5-151,5 oC
- Phổ UV trong methanol: hấp thu cực đại tại 274 nm, cực tiểu tại 235 nm.
- Phổ IR (so với chất chuẩn đối chiếu).
- Sắc ký lớp mỏng
- Các phản ứng màu
- Năng suất quay cực riêng
Đònh lượng
- Phương pháp vô cơ hóa, xác đònh hàm lượng Cl -, từ đó suy ra hàm lượng
cloramphenicol.
- Phương pháp quang phổ tử ngoại ở 278 nm
- Phương pháp sắc ký lỏng
- Phương pháp vi sinh.
10.2.6. Cơ chế tác động


Kháng sinh họ phenicol

203

Cloramphenicol ức chế sự sinh tổng hợp protein ở vi khuẩn. Kháng sinh nầy kết dính vào
thụ thể chuyên biệt trên tiểu đơn vò 50 S của ribosom khiến ARN vận chuyển không giải
mã được, do đó ngăn chặn quá trình sinh tổng hợp protein.
10.2.7. Phổ kháng khuẩn và sự đề kháng
Phổ kháng khuẩn của cloramphenicol tương đối rộng nhưng đề kháng rất nhanh, bao gồm:
- Vi khuẩn gram dương: Streptococcus pneumoniae, Corynebacterium.
- Vi khuẩn gram âm: N. gonorhoea, N. meningitidis, Salmonella, Shigella, Haemophilus,
Campylobacter.
- Vi khuẩn kỵ khí: Clostridium, Bacteroides.
Sự đề kháng qua trung gian plasmid, vi khuẩn tiết ra acetyl tranferase tạo dẫn chất acetyl

hóa của cloramphenicol, dẫn chất này không kết hợp được với ribosom của vi khuẩn, làm
mất tác dụng của thuốc.
10.2.8. Độc tính và tai biến
Rối loạn tiêu hóa: cloramphenicol có thể gây buồn nôn, nôn mửa và tiêu chảy; diệt tạp
khuẩn ruột, có thể gây nhiễm nấm màng niêm mạc (miệng và âm đạo).
Độc tính đối với máu, cloramphenicol có thể gây:
- Rối loạn tủy xương (dùng lâu ngày, liều cao), dẫn đến thiếu máu, giảm tế bào lưới.
Trường hợp này nếu ngưng thuốc thì có thể phục hồi trở lại.
- Thiếu máu không tái tạo (pancytopenia) chỉ xảy ra cá biệt ở những bệnh nhân đặc ứng
do di truyền (tỉ lệ khoảng 1/30.000), trường hợp này không liên quan đến liều lượng và
thời gian sử dụng, tuy nhiên dùng lâu cũng phải thận trọng.
Hội chứng xám: đối với trẻ sơ sinh do chức năng chuyển hóa và chức năng thận chưa hoàn
chỉnh, vừa chuyển hóa ít vừa thải hồi chậm do đó có thể tích lũy thuốc gây hội chứng xám
(grey syndrom): nôn mữa, thân nhiệt hạ, da xám, choáng và trụy tim mạch.
Tai biến loại Herxheimer: khi trò bệnh thương hàn, hoặc bệnh bruxella hay bệnh ho gà,
dùng cloramphenicol với liều tấn công mạnh, vi khuẩn chết quá nhiều, phóng thích hàng
loạt nội độc tố có thể gây ra viêm phúc mạc, xuất huyết ruột, hạ thân nhiệt bất thình lình,
suy tim mạch trầm trọng.
Dò ứng: phát ban, mẫn ngứa.
10.2.9. Chỉ đònh
Cloramphenicol nên được dùng khi hết sức cần thiết, trong những trường hợp nhiễm trùng
nặng với vi khuẩn nhạy cảm mà những kháng sinh an toàn hơn không có hiệu quả.
Người ta dùng cloramphenicol chủ yếu trong sốt thương hàn và phó thương hàn, những
nhiễm trùng Haemophilus nhất là khi chúng đònh vò trong não.
Ngoài ra cloramphenicol còn được dùng trong nhiễm trùng kỵ khí đặc biệt nhiễm trùng do
Bacteroides.


204

Kháng sinh họ phenicol

Dưới dạng thuốc nhỏ mắt hoặc pomade tra mắt, cloramphenicol được dùng trong những
trường hợp nhiễm trùng với những vi khuẩn nhạy cảm trong các bệnh như: viêm kết mạc
cấp, nhiễm trùng tuyến lệ, viêm mí mắt do vi khuẩn.
Dạng bào chế: viên uống, bột pha tiêm, thuốc nhỏ mắt, kem bôi ngoài da .
Liều thường dùng ở người lớn đường uống 0,025-0,050 g/kg.
Chú ý: không được dùng cloramphenicol trong một liệu trình kéo dài quá 3 tuần kể cả
dạng sử dụng tại chỗ.
Phải thực hiện kiểm tra huyết đồ với việc đếm hồng cầu lưới ít nhất một lần mỗi tuần
trong thời gian điều trò và tuần tiếp theo sau khi dừng điều trò.
10.3. THIAMPHENICOL

C12H15Cl2NO5S

P.t.l: 356,2

Tên khoa học
2,2-Dichloro-N-[(1R,2R)-2- hydroxy -1-hydroxymethyl-2- (4methylsulphonylphenyl)
ethyl] acetamid.
Cấu trúc
Cấu trúc của thiamphenicol tương tự cloramphenicol, nhưng nhóm thế nitro ở vò trí para
được thay bằng nhóm methyl-sulfonyl (CH3-SO2).
Điều chế
SO2CH3

SO2CH3
+ NH2 CH2 COOH
C

K 2CO 3

H

C2H5OH, H
OH
H

O
methylsulfonyl-4-benzaldehyd

SO2CH3

H
NH2
COOH

OH
H

H
NH2
COOC2H5
SO2CH3

SO2CH3
acid D-tartric
LiAlH4

Cl3C CH(OH)2, NaCN

OH
H

H
NH2
CH2OH

OH
H

H
NH CO CHCl2
CH2OH

Tính chất
Bột kết tinh mòn, trắng đến trắng hơi vàng, ít tan trong nước, ether và ethyl acetat; rất tan
trong dimethylacetamid, tan trong methanol, tan tương đối trong aceton và ethanol.
Điểm chảy: 163-167 0C
Năng suất quay cực: +12,9 (ethanol); -21 đến –24 (dimethylformamid).


205

Kháng sinh họ phenicol

Kiểm nghiệm
Đònh tính
- Phổ IR
- Sắc ký lớp mỏng
- Phản ứng của ion Cl- sau khi được vô cơ hóa

Đònh lượng
Sau khi vô cơ hóa, đònh lượng Cl- bằng AgNO3, điểm tương đương được xác đònh bằng
phương pháp đo thế.
Phổ kháng khuẩn và sự đề kháng
Phổ kháng khuẩn của thiamphenicol tương tự cloramphenicol; có sự đề kháng chéo giữa
hai kháng sinh này.
Tác dụng - công dụng
Nhóm methylsulfon làm cho thiamphenicol có hoạt tính kháng khuẩn yếu hơn
cloramphenicol (tác động ức chế sinh tổng hợp protein yếu hơn). Do dễ tan trong nước hơn
cloramphenicol nên thiamphenicol thấm vào tế bào vi khuẩn kém hơn. Sự vắng mặt nhóm
nitro không cho phép sự thành lập một dẫn chất khử hóa gây độc tính.
Thiamphenicol được chỉ đònh trong những nhiễm trùng tiêu hóa do Salmonella và trong
những nhiễm trùng hô hấp với những mầm đề kháng với những kháng sinh khác.
Đặc biệt sự hiện diện dưới dạng còn hoạt tính ở đường mật và đường niệu nên
thiamphenicol được dùng trong những trường hợp nhiễm trùng gan mật như viêm túi mật
cấp và trong nhiễm trùng tiểu do lậu cầu hoặc những mầm đề kháng với kháng sinh khác.
Sử dụng dưới dạng viên uống, dạng tiêm tónh mạch hoặc tiêm bắp.
Liều thông thường ở người lớn: uống hoặc tiêm 1,5-3 g/24 giờ.
Tác dụng phụ
Gây độc tính trên máu nhưng thuận nghòch, gây thiếu máu cả 3 dòng hồng cầu, bạch cầu
và tiểu cầu; độc tính này biến mất khi dừng điều trò.
CÂU HỎI LƯNG GIÁ
Trả lời ngắn những câu hỏi sau đây:
1. Độc tính nguy hiểm của cloramphenicol?
2. Dạng đồng phân quang học nào của cloramphenicol có hoạt tính sinh học?
3. Trong các chế phẩm tiêm, cloramphenicol được sử dụng dưới dạng nào?
4. Sự khác biệt về cấu trúc giữa thiamphenicol và cloramphenicol?
5. Đặc điểm dược động học nào đã làm cho thiamphenicol được sử dụng đặc biệt trong
trường hợp nhiễm trùng tiểu với những vi khuẩn nhạy cảm với kháng sinh nầy?

Cloramphenicol.....................................200

thiamphenicol................................200, 204