13. KHÁNG SINH HỌ PEPTID

239

Kháng sinh peptid

13. KHÁNG SINH PEPTID
Mục tiêu
- Nhận diện được cấu trúc căn bản của các kháng sinh có cấu trúc polypeptid
- Trình bày được những kiến thức căn bản về điều chế, kiểm nghiệm các kháng sinh thông
dụng thuộc họ kháng sinh polypeptid
- Vận dụng được những kiến thức về phổ tác dụng, tác dụng phụ và độc tính của các kháng
sinh thuộc họ polypeptid trong thực hành sử dụng thuốc.
13.1. ĐẠI CƯƠNG
Kháng sinh có cấu trúc peptid gồm nhiều nhóm hợp chất có tác dụng kháng khuẩn nhưng
tác động theo nhiều cơ chế khác nhau. Phổ tác động của chúng cũng khác nhau, một số
tác động tốt trên vi khuẩn gram dương, trong khi số khác tác động chủ yếu trên vi khuẩn
gram âm.
Mặc dù vậy các chất này có một số điểm chung về cấu tạo. Phân tử của chúng được thành
lập từ sự liên kết của nhiều acid amin (phổ biến hoặc không phổ biến) qua cầu nối peptid.
Phần lớn acid amin có có cấu hình tuyệt đối dạng đồng phân D. Hầu hết các peptid này có
phần phụ là acid béo. Với cấu tạo bất thường này làm cho các peptid khó bò chuyển hóa.
Các thuốc này thường tan tốt trong nước và diệt khuẩn mạnh với các vi khuẩn nhạy cảm
do chúng có khả năng gắn kết lên màng tế bào và gây rối tính thấm qua màng, do vậy các
chất chuyển hóa cần thiết thoát ra ngoài. Tuy nhiên, các peptid này có độc tính rất cao
trên người do vậy chỉ dùng khi thật sự cần thiết. Vi khuẩn nói chung khó phát triển thành
các chủng đề kháng với kháng sinh này.
Các peptid thường kém bền khi pha thành dung dòch, khi chòu tác động của nhiệt, ánh sáng
và nhất là pH không thích hợp.
13.2. CÁC KHÁNG SINH PEPTID THÔNG DỤNG
Căn cứ vào vò trí tác động có thể chia thành 2 nhóm:
- Kháng sinh peptid tác động lên thành tế bào
- Kháng sinh petid tác động lên màng sinh chất

13.2.1. Nhóm peptid tác động lên thành tế bào
Nhóm này gồm có các kháng sinh như bacitracin, vancomycin, teicoplanin. Các kháng
sinh này tuy có cấu trúc khác nhau nhưng có phổ tác động giống nhau. Chúng có ái lực tốt
trên vi khuẩn gram dương, nhưng hầu như không có tác dụng trên vi khuẩn gram âm.
Vancomycin và teicoplanin hiện rất hữu hiệu trên các dòng vi khuẩn gram dương đề
kháng methicillin, nhất là trên tụ cầu vàng (Staphylococcus aureus).
BACITRACIN
Cấu trúc và thành phần chính
Bacitracin là hỗn hợp một số kháng sinh kháng khuẩn, cấu trúc hexapeptid có một nhóm
thiazolidin, thu được từ sự lên men của một số dòng Bacillus licheniformis hoặc Bacillus
subtilis. Thành phần chính của bacitracin là các bacitracin A, B1, B2 and B3. trong đó
bacitracin A chiếm khoảng 40 %.


240

Kháng sinh peptid

Tên gọi của chất này là sự ghép giữa tên vi khuẩn tạo ra và tên của người bệnh đầu tiên
được trò liệu bằng kháng sinh này (Tracy).
H2 N
H
S

H

CH3
R
N
L-Leu-D-Glu-Y- L-Lys-D-Orm-X- D-Phe

O

L-Asn-D-Asp-L- His

Thành phần của bacitracin
Tên
Bacitracin A
Bacitracin B1
Bacitracin B2
Bacitracin B3

Công thức
C66H103N17O16S
C65H101N17O16S
C65H101N17O16S
C65H101N17O16S

X
L-Ile.
L-Ile.
LVal
L-Ile.

Y
R
L-Ile. CH3
L-Ile.
H
L-Ile. CH3

LCH3
Val

Cấu trúc bacitracin A
Tính chất
Bacitracin là bột trắng vàng, tan trong nước và trong alcol, không tan trong ether,
cloroform, benzen và aceton.
Khối lượng phân tử của Bacitracin A khoảng 1450.
Ion Zn2+ có tác dụng làm tăng hoạt tính của bacitracin.
Kiểm nghiệm
Đònh tính
Sắc ký lớp mỏng (phát hiện bằng ninhydrin)
Phản ứng với CuSO4 trong môi trường kiềm cho màu tím
Thử tinh khiết
pH, tạp chất liên quan, thành phần % tổng cộng của các bacitracin (A, B 1, B2 và B3) chứa


241

Kháng sinh peptid

không được ít hơn 70 %, bacitracin A không được ít hơn 40 %.
Đònh lượng
Phương pháp vi sinh vật, dùng bacitracin kẽm chuẩn làm chất đối chiếu
Phổ kháng khuẩn
Bacitracin có hoạt tính tốt trên cầu khuẩn gram dương. Phổ kháng khuẩn bao gồm cả
Treponema pallidum.
Hoạt tính kháng khuẩn đôi khi tính bằng đơn vò quốc tế (1 IU = 18,2 mg chế phẩm chuẩn).
Cơ chế tác động
Bacitracin tác động bằng cách ức chế sự tổng hợp thành vi khuẩn, do c chế sinh tổng hợp

peptidoglycan ở giai đoạn sau (có thể là giai đoạn dephosphoryl hóa) và thêm nữa làm rối
loạn chức năng thấm qua màng sinh chất của tế bào vi khuẩn.
Dược động học
Hấp thu kém qua da, ruột, màng phổi và bao hoạt dòch. Không hấp thu qua đường uống.
Thời gian bán hủy là 1,5 giờ. Bài xuất qua thận, khoảng 30 % dạng tự do còn hoạt tính.
Do có độc tính cao trên thận và thần kinh nên hiện nay chỉ dùng tại chỗ.
Chỉ đònh
Bacitracin được chỉ đònh trong các trường hợp nhiễm trùng về mắt, miệng và tai mũi họng.
Dạng dùng
Thuốc mỡ và thuốc mỡ tra mắt chứa 400-500 IU/g
Dung dòch 100-200 IU/ml pha trong dd NaCl để bơm vào khớp, vết thương, khoang phổi.
TYROTHRICIN
Tyrothricin là hỗn hợp các polypeptid cấu trúc mạch thẳng và vòng có tác dụng kháng
khuẩn, được ly trích từ quá trình lên men của Brevibacillus brevis. Chất này chứa chủ yếu
2 thành phần quan trọng là gramicidin và tyrocin. Các thành phần có tỉ lệ rất nhỏ.
Tyrocidin
Tyrocidin là một hỗn hợp các decapeptid vòng, được sản xuất từ Bacillus brevis tìm thấy
trong đất. Chất này được tạo thành từ sự sắp xếp theo trình tự khác nhau của 5 aminoacid,
đó là các tyrocidin A-E.
Tyrocidin có độc tính khá cao đối với máu và các tế bào sinh sản.
D-Phe-L-Pro-X-Y-L-Asn-L-Gln-Z-L-Orn-L-Leu
10

Tyrocidin
A
B

Công thức phân
tử
C66H88N13O13

Phân tử
lượng
1271

C66H89N14O13

1311

X

Y

Z

L-Phe

D-

L-Tyr

L-Trp

Phe
D-

L-Tyr


242

Kháng sinh peptid

C
D
E

C70H90N15O13
C72H91N16O12
C66H88N13O12

Phe
L-Trp D-Trp L-Tyr
L-Trp D-Trp L-Trp
L-Phe
DL-Phe
Phe

1350
1373
1255

Hình 13.1. Trình tự các acid amin trong phân tử của tyrocidin
Gramicidin
Gramicin A được ly trích lần đầu tiên từ hỗn hợp chất kháng khuẩn sinh ra bỡi trực khuẩn
Bacillus brevis. Gramicidin A là một polypeptide mạch thẳng có 15 acid amin, trong đó
dạng D- và dạng L-thay đổi nhau trong chuỗi cấu tạo.
Gramicidin chỉ dùng ngoài. Tác động chủ yếu trên vi khuẩn gram dương.
Thuốc diệt khuẩn là do nó có tác dụng như một chất mang ion làm thay đổi tính thấm đối
với cation qua màng tế bào vi khuẩn.

O
X-Gly- L-Ala- D-Leu-L-Ala-D -Val-L-Val- L-Val- L-Trp5

H

OH

D-Leu-Y-D -Leu- L-Trp-D -Leu- L-Trp-N
10

15

Gramicidin

Công thức

A1
A2
C1
C2

C99H140H20O17
C100H142H20O17
C97H139H19O18
C98H141H19O18

Phân tử
lượng
1882
1896

1859
1873

X

Y

L-

L-Trp

Val

L-Trp

L-Ile

L-Tyr

L-

L-Tyr

Val
L-Ile


243

Kháng sinh peptid

Hình 13.2. Trình tự các acid amin trong phân tử gramicidin
Tyrothricin có tác dụng trên cầu khuẩn và trực khuẩn gram dương và một số cầu khuẩn
gram âm.
Hiện nay chỉ dùng ngoài trò các nhiễm trùng màng nhầy xoang miệng, họng, viêm họng
amygdal, viêm lợi, lưỡi...
Dạng dùng: viên ngậm...
VANCOMYCIN HYDROCLORID
Vancomycin là một phức hợp glycopeptid 3 vòng với phân tử lượng khoảng 1448. mặc dù
phân tử mang 1 gốc đường disaccharid, thành phần carbohydrat này không có ảnh hưởng
đến tác dụng của thuốc. Vancomycin kết hợp rất chặt với phân tử acyl-D-alanyl-D-alanin,
trạm cuối của đơn vò cấu tạo nên thành tế bào vi khuẩn, do đó làm cho tế bào bò ly giải.
Vancomycin được sản xuất từ quá trình lên men của vi khuẩn Nocardia orientalis. Chất
này có thời gian sử dụng gần 40 năm nhưng thật sự trở nên có ý nghóa điều trò nhiễm
khuẩn trong vòng 10 năm gần đây. Hiện nay thuốc này dùng để điều trò những trường hợp
nhiễm khuẩn Staphylococcus aureus đề kháng methicillin và các dòng tụ cầu khác
(Staphylococi negative coagulation) đa đề kháng. Vancomycin có được sự quan tâm đặc
biệt như vậy là do các yếu tố sau:
- Có sự gia tăng song song với những tiến bộ trong trò liệu những nhiễm trùng mắc phải
trong bệnh viện do cầu khuẩn gram dương.
- Sự xuất hiện cầu khuẩn gram dương đề kháng với những kháng sinh đầu bảng trong số
những tụ cầu.
- Sự cải thiện tiến trình tinh khiết hóa của vancomycin và những kiến thức về dược động
học làm cho những kháng sinh này sử dụng dễ dàng hơn
Sự không tinh khiết trong quá trình điều chế (những sản phẩm đồng lên men) có ảnh
hưởng đến phần lớn sự dung nạp không tốt và độc tính của chúng.
Cấu trúc


244

Kháng sinh peptid

C66H75Cl2N9O24,HCl

P.t.l: 1486

Tên khoa học
(S)-(3S,6R,7R,22R,23S,26S,36R,38aR)-44-[2-O-(3-amino-2,3,6-tri-deoxy-3-C-methyl-α-Llyxo-hexo-pyranosyl)-β-D-glucopyranosyl]oxy-3-(carbamoylmethyl)-10,19-dichloro-2,3,4,
5,6,7,23,24,25,26,36,37,38,38a-tetradecahydro-7,22,28,30,32-pentahydroxy-6-[(2R)-4methyl-2-(methylamino)valeramido]-2,5,24,38,39pentaoxo-22H-8,11:18,21-dietheno-23 ,
36-(iminomethano)-13,16:31,35-dimetheno-1-H,16H-[1,6,9]-oxadiazacyclohexadecino[4,5-m]-[10,2,16]-benzoxadiazacyclotetracosin-26-carboxylic acid, monohydroclorid.
Điều chế
Vancomycin có được từ sự lên men Streptomyces orientalis. Hiện nay việc tinh chế bằng
sắc ký lỏng cho phép có được hoạt chất chính tinh khiết trên 92 %. Nhưng mức độ tinh
khiết tùy theo các biệt dược thương mại.
Tính chất lý hóa
Vancomycin HCl: Bột trắng, không mùi, tan trong nước ở pH acid hay trung tính, không
bền trong dung dòch kiềm.
Phân tử mang tính base, điểm đẳng điện 8, kích ứng tónh mạch. Đường tiêm bắp gây đau,
không sử dụng được ở người. Tương kò vật lý (kết tủa, bất hoạt) khi tiêm truyền tónh mạch
cùng lúc với barbituric, natri bicarbonat, nồng độ cao của heparin hoặc hydrocortison
succinat, cloramphenicol, methicillin.
Kiểm nghiệm
Đònh tính
Phương pháp sắc ký lỏng: so sánh thời gian lưu của chất thử với thời gian lưu của chất đối
chiếu.
Phản ứng của ion Cl-


Kháng sinh peptid

245

Thử tinh khiết
pH, hàm lượng thành phần vancomycin B, tạp chất liên quan, tro sulfat, kim loại nặng, độc
tố của vi khuẩn.
Đònh lượng
Phương pháp vi sinh vật
Phương pháp miễn dòch
Phương pháp HPLC
Liên quan cấu trúc – tác động
Vancomycin có một cấu trúc phức tạp, khối lượng phân tử khoảng 1450 Da, bao gồm một
heptapeptid thẳng. Năm acid amin ở vò trí 2, 4, 5. 6, 7 chứa vòng thơm; các acid amin 1 và
3 là 2 acid amin béo: N-methyl leucin và acid amino aspartic; một disaccarid ở vò trí 4
được tạo thành từ một phân tử glucose và một phân tử vancosamin.
Hoạt tính chủ yếu ở phần peptid của phân tử. Sự kết hợp vancomycin với chất nền cần
năm cầu hydrogen.
Đường vancosamin can thiệp vào sự kết hợp với chất nền.
Cơ chế tác động
Vancomycin có 3 cơ chế tác động riêng biệt, mức độ quan trọng khác nhau, điều này làm
cho thuốc có một tác dụng bảo vệ đối với việc phát triển sự đề kháng.
Cách tác động chính là ức chế sự tổng hợp thành vi khuẩn gram dương ở giai đoạn nhân
đôi.
Hai cơ chế tác động phụ khác là gia tăng tính thấm của màng tế bào và ức chế sự tổng
hợp của acid ribonucleic.
Kết quả là vancomycin có tác động diệt khuẩn.
Phổ kháng khuẩn
Vancomycin có phổ kháng khuẩn hẹp, phần lớn giới hạn ở vi khuẩn gram dương. Các vi
khuẩn nhạy cảm với glycopeptid bao gồm:
- Tụ cầu: Staphylococcus aureus, Staphylococcus coagulase âm.

- Liên cầu: Streptococcus pyrogenes, S. pneumoniae, S. viridans, S. bovis
- Cầu khuẩn đường ruột: Enterococcus faecalis, E. faecium
- Các Corynebacterie gây bệnh: C. diphtheriae
- Các Clostridium: C. difficile, C. perfringens và các vi khuẩn kỵ khí gram dương khác
như Peptococcus, Peptostreptococcus.
Dược động học
Vancomycin thực tế không hấp thu qua đường uống, chỉ dùng uống trong điều trò viêm
ruột màng giả do Clostridium difficile, viêm ruột do tụ cầu Staphylococcus.
Đường tiêm tónh mạch được dùng để điều trò những nhiễm trùng vi khuẩn gram dương
(đường tiêm bắp gây hoại tử).
Vancomycin phân phối tốt vào hoạt dòch, dòch màng phổi, dòch màng trong tim và dòch cổ
trướng. Thấm qua dòch màng não tùy mức độ viêm màng não và tuổi tác của bệnh nhân.


246

Kháng sinh peptid

Phân bố vào mô xương kém khi không có viêm và trung bình trong trường hợp có sự hiện
diện của sự viêm.
Tác dụng phụ
Với các bào chế phẩm hiện nay đã được biến đổi và tinh khiết hóa nên tác dụng phụ
không đáng kể.
Tác dụng phụ thường gặp nhất là viêm tónh mạch quan sát được ở 13% bệnh nhân. Độc
tính tai hiếm, thường gặp ở bệnh nhân bò suy thận hoặc điều trò song song với một kháng
sinh gây độc ở tai khác, thường là các aminosid.
Độc tính trên thận gây ra bởi sự đơn trò với vancomycin thì rất hiếm, nhưng gia tăng đáng
kể khi vancomycin dùng kết hợp với aminosid.
Chỉ đònh
Vancomycin được dùng để điều trò:

Nhiễm trùng nặng do Streptococcus aureus hoặc Streptococcus coagulase negative đề
kháng methicillin hoặc nhiễm trùng nhạy cảm với methicillin ở những bệnh nhân dò ứng
với beta lactamin. Trong cả hai trường hợp trên, vancomycin có thể dùng đơn trò hoặc kết
hợp, hoặc với aminosid, hoặc với rifampicin, hoặc với cả hai trong để có được tác dụng
đồng vận.
Nhiễm trùng liên cầu (Streptococcus) nặng ở những bệnh nhân dò ứng với beta lactamin,
bao gồm viêm màng trong tim.
Nhiễm trùng những mầm gram dương đa đề kháng khác như vài Corynebacterium đề
kháng hay những Pneumococcus đề kháng với penicillin.
Viêm ruột do Clostridium difficile
Ngoài ra vancomycin còn được dùng để dự phòng ngăn ngừa viêm màng trong tim do vi
khuẩn ở những bệnh nhân dò ứng với beta lactamin hoặc ngăn ngừa nhiễm trùng ở bệnh
nhân bò ung thư.
Dạng dùng- cách dùng
Tiêm tónh mạch 500 mg cách 6 giờ hoặc 1g cách 12 giờ.
TEICOPLANIN
Cấu trúc
Teicoiplanin là một phức hợp của nhiều phân tử lipoglycopeptid gồm 5 phân tử chính.
Năm phân tử chính này có một cấu trúc chung heptapeptid, hai acid amin ở vò trí 1 và 3 có
cấu trúc vòng thơm (phenylglycin) tạo cho chúng một cấu trúc 4 vòng.
Khung heptapeptid mang 3 đường: manose trên acid amin 7, acetyl-glucosamin trên acid
amin 6 và acyl-glucosamin trên acid amin 4. Nhánh bên của acyl-glucosamin này là một
acid béo cấu tạo từ 9-11 carbon, khác nhau đối với mỗi phân tử trong 5 phân tử chính này
của teicoplanin.


247

Kháng sinh peptid

HO

NHR

HO
H 2C

O

OH
Cl
CH2OH
HO
HO

O

Cl

O

O

H
O
NHCOCH 3
O

O

N
H H
NH
H

C
-

O

O
OH

O H H
N
O

HO

OH
O

OH

O

N
H H

+

N H3

O
HO

O

HO

N
H

O

O H H
N

CH2OH
OH
OH

Điều chế
Teicoplanin có được từ sự lên men Actinoplanes teichomyceticus.
Liên quan cấu trúc-tác động
Hai nguyên tử clor trên aglycol quan trọng đối với tác dụng kháng khuẩn
Nhóm diphenyl ether cũng đóng góp vào hoạt tính kháng khuẩn.
Tính chất lý hóa
Teicoplanin là dạng bột trắng không mùi. Đây là một acid yếu, điểm đẳng điện 5,1.
Dung nạp tốt qua đường tónh mạch hoặc tiêm bắp (50-100 lần hơn so vơí vancomycin).

Phổ kháng khuẩn
Phổ kháng khuẩn của teicoplanin tương tợ phổ kháng khuẩn của vancomycin, diệt khuẩn
đối với đa số vi khuẩn gram dương, nhất là Staphylococcus và trụ khuẩn đối với
Enterococcus, và các Listeria.
Kết hợp với aminosides, imipenem và fosfomycin, teicoplanin thể hiện tác động đồng vận
in vitro trên Staphylococcus hoặc trên Streptococcus.
Chỉ đònh
Về mặt sử dụng, teicoplanin có nhiều ưu điểm hơn vancomycin: thời gian bán hủy dài hơn;
sự hấp thu tốt hơn trong mô mềm, đặc biệt là xương; có thể dùng đường tiêm bắp; độc tính
tai và thận kém hơn vancomycin.
Dùng trong những trường hợp nhiễm trùng mãn tính xương và mô mềm, nhiễm trùng do
thẩm phân màng bụng.
Một phạm vi ứng dụng khác là dùng để dự phòng, đặc biệt trước khi phẫu thuật tim hay
chỉnh hình cũng như để phòng ngừa nhiễm trùng do viêm màng trong tim ở bệnh nhân có
nguy cơ.
Trò liệu tấn công 400 mg tiêm tónh mạch cách 12 giờ.


248

Kháng sinh peptid

13.2.2. Kháng sinh peptid tác động lên màng tế bào chất
Các peptid thuộc về nhóm này còn được xếp vào nhóm lipopeptid.
Nhóm lipopeptid gồm các kháng sinh cấu tạo bởi một chuỗi peptid liên kết với một chuổi
lipid.
Có thể phân thành 2 nhóm phụ như saụ:
- Lipopeptid thẳng: amphomycin (được dùng trong thú y)
- Lipopeptid vòng: nhóm này bao gồm nhiều phân tử được dùng trong điều trò
(polymyxin), một số phân tử khác cũng đang phát triển trong lâm sàng (daptomycin).

13.2.2.1. Giới thiệu chung polymyxin
Polymixin là một decapeptid mà chuỗi acid béo gắn trên nhân peptid, được ly trích vào
năm 1947 từ sự lên men Bacillus polymixa. Decapeptid này mang tính base chứa một vòng
heptapeptid và một chuỗi thân dầu ở vò trí N tận cùng, gồm 8-9 nguyên tử carbon. Các
decapeptid chứa từ 5 đến 6 acid gamma diamino butyric (Dab).
Vòng heptapeptid được gắn kết bởi những nhóm alpha amino và carboxylic của acid
gamma diaminobutyric trên chuỗi acid béo.
Có tất cả 8 polymixin khác nhau A, B 1, B2, D1, E1, E2, S, T1.. đã được nghiên cứu. Do độc
tính cao nên chỉ sử dụng trong điều trò Polymixin B (B1 và B2), và polymycin E2 (Colistin).

Polymyxin B sulfat


249

Kháng sinh peptid

Colistin
Các polymixin có phân tử lượng cao (#1150 Dalton). Các sulfat polymyxin B và E là
những muối có được sau khi proton hóa 5 nhóm amin L-Dab.
Các polymyxin có dạng bột trắng, không mùi, vò đắng, háo ẩm và bền ở tình trạng khô.
Vài ion hóa trò 2 (Co, Mg, Mn, Ca), acid mạnh, base mạnh bất hoạt polymyxin B sulfat.
Sự proton hóa polymyxin trong dung dòch nước cho phép những phân tử này tác động như
những chất tẩy rửa cation, giải thích chủ yếu phần nào độc tính chính của nó.
Methanesulfonat Na của Polymyxin E được điều chế từ sulfat colistin bằng cách sulfat
methyl hóa các nhóm amin dưới sự hiện diện của formaldehyd và natribisulfit.
Tương kỵ lý hóa
- Colistin bền trong dung dòch có pH từ 5,5-8 và Polymixin B bền ở pH trung tính.
- Tương kỵ trong dung dòch với nhiều kháng sinh như beta lactam, cloramphenicol,
novobiocin, kanamycin….và với những thuốc khác như: cyanocobalamin, heparin,

prednison, phenobarbital….

13.2.2.2. Các polymyxin thông dụng
POLYMYXIN B SULFAT
Cáu trúc và thành phần chính
Là hỗn hợp muối sulfat của các polypeptide, được sinh ra trong quá trình nuôi cấy vài
dòng Paenibacillus polymyxa, hoặc thu được từ phương pháp khác, với thành phần chính
là polymycin B1. Trong đó:
Hàm lượng tổng cộng của B1, B2, B3 và B1-I nhiều hơn 80 % (tính trên chất khan)
Polymycin B3: không nhiều hơn 6 % (tính trên chất khô)
Polymycin B1-I: không nhiều hơn 15 % (tính trên chất khan)


250

Kháng sinh peptid

Polymycin R

R’

X

Công thức

B1
B2
B3
B1-1

CH3
CH3
H
CH3

L-Leu

C56H98N16O13
C56H96N16O13
C56H96N16O13
C56H98N16O13

CH3
H
CH3
CH3

L-Leu
L-Leu
L-Leu

Phân
lượng
1204
1190
1190
1204

tử

Tính chất
Bột màu trắng đến hơi trắng, háo ẩm
Tan trong nước, tan kém trong alcol
Kiểm nghiệm
Đònh tính
Sắc ký lớp mỏng đối chiếu chất chuẩn
Sắc ký lỏng hiệu năng cao (quá trình đònh lượng) so sánh chất đối chiếu
Phản ứng màu với thuốc thử dung dòch đồng (II) sulfat: màu tím-đỏ xuất hiện
Cho phản ứng gốc sulfat
Thử tinh khiết
pH, năng suất quay cực riêng, tạp chất liên quan, tro sulfat, sulfat, chí nhiệt tố
Đònh lượng
Phương pháp sắc ký lỏng
Phổ kháng khuẩn
- Tất cả các polymixin có cùng phổ kháng khuẩn nhưng hoạt tính khác nhau. Chúng
không có hoạt tính trên những vi khuẩn gram dương.
- Tác động trên những Enterobacterie như: E coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter,
Salmonella spp, Shigella spp, nhưng không hoạt tính trên Proteus spp, và serratia
marcescen.
- Có hoạt tính tốt trên P. aeruginosae, Acinetobacter, H. influenzae, nhưng bò bất hoạt trên
Neisseria… cũng như bò Bacteroides fragilis đề kháng.
- Polymyxin B là phân tử có hoạt tính kháng khuẩn tốt nhất.
Cơ chế tác động
Các polymyxin kết hợp lên các phospholipid của màng bào tương của vi khuẩn làm rối
loạn sự sắp xếp lớp lipoprotein của màng bào tương, dẫn đến thay đổi tính thấm chọn lọc
qua màng, khi đó các thành phần tế bào thoát ra ngoài và vi khuẩn bò tiêu diệt.


251

Kháng sinh peptid

Các polymyxin là những chất diệt khuẩn.
Dược động học
- Không hấp thu qua ruột.
- Thuốc có thể xâm nhập vào một số mô của cơ thể: thận, tim, não, gan và cơ, nhưng
không vào được dòch não tủy.
- Thời gian bán thải khoảng 6 giờ, nhưng có thể thay đổi đáng kể. Khi thời gian bán thải
kéo dài hơn thuốc tích lũy và dẫn đến gây độc.
- Thải trừ qua thận dưới dạng có hoạt tính. Khoảng 60 % liều uống có thể tìm thấy trong
nước tiểu. Khi suy thận nên giảm liều dùng.
Chỉ đònh
Nói chung các polymycin chỉ được dùng khi các thuốc khác không có hiệu quả. Thuốc
được dùng trong các trường hợp:
- Viêm màng não do nhiễm Pseudomonas aeruginosa và H. influenzae,
- Nhiễm trùng máu do nhiễm Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter aerogenes,
Klebsiella pneumoniae.
- Nhiễm trùng đường tiểu nặng do Pseudomonas aeruginosa và các Pseudomonas khác.
- Thuốc còn dùng phòng và trò nhiễm trùng mắt do nhiễm P. aeruginosa, trong các nhiễm
trùng tại chỗ (thường kết hợp với neomyxin, gramicidin và bacitracin).
Đường dùng - liều lượng
- Polymycin B có độc tính cao hơn colistin nên chủ yếu dùng tại chỗ: dung dòch 0,1-1 %
bôi da, hoặc dung dòch nhỏ tai (màng nhó lành lặn), nhỏ mắt 1 %, dung dòch bơm rửa
màng phổi, ổ khớp nhiễm trùng.
Tác dụng phụ
- Tác dụng phụ thường gặp là viêm thận ống-mô kẽ (biểu hiện tiểu ra albumin, hồng
cầu, bạch cầu), tình trạng viêm thận sẽ mất đi khi ngừng thuốc kòp thời.
- Các tai biến thần kinh có thể xuất hiện khi dùng thuốc quá liều hoặc ở người suy thận
do sự tích tụ thuốc. Các triệu chứng thường găp như tê đầu chi, tê vùng quanh miệng,
chóng mặt, buồn nôn, rối loạn tri giác, nhược cơ toàn thân kèm theo mất phản xạ gân

xương, nặng có thể ngưng hô hấp.

COLISTIN SULFAT
Cáu trúc và thành phần chính
Là hỗn hợp muối sulfat của các polypeptid, được sinh ra trong quá trình nuôi cấy vài dòng
Bacillus polymyxa var. colustinus, hoặc thu được từ phương pháp khác. Trong đó:
Hàm lượng tổng cộng của E 1, E2, E3 và E1-I VÀ E1-7MOA: nhiều hơn 77 % (tính trên chất
khan)
Colistin E1-l: không nhiều hơn 10 % (tính trên chất khô)
Colistin E1-7MOA: không nhiều hơn 10 % (tính trên chất khan)


252

Kháng sinh peptid

Colistin E3: không nhiều hơn 10 % (tính trên chất khan)

Tính chất
Bột màu trắng đến hơi trắng, hút ẩm mạnh.
Tan trong nước, tan kém trong alcol, thực tế không tan trong aceton.
Kiểm nghiệm
Đònh tính
Sắc ký lớp mỏng đối chiếu chất chuẩn
Sắc ký lỏng hiệu năng cao (quá trình đònh lượng) so sánh chất đối chiếu
Phản ứng màu với thuốc thử dung dòch đồng (II) sulfat: màu tím- đỏ xuất hiện
Phản ứng với dung dòch iod: không mất màu iod
Cho phản ứng gốc sulfat
Thử tinh khiết
pH, năng suất quay cực riêng, tạp chất liên quan, tro sulfat, sulfat, chí nhiệt tố

Đònh lượng
Phương pháp sắc ký lỏng
Tác động dược lý
Phổ kháng khuẩn, cơ chế tác động, dược động học, chỉ đònh: xem polymycin B
Liều lượng-cách dùng

- Colistin được dùng qua đường tiêm bắp hoặc tónh mạch (pha loãng truyền tónh mạch
trong vòng 1 giờ) với liều 50 000 IU/kg/ngày chia 2-3 lần.
- Colistin còn dùng bằng đường uống với liều 100 000-150 000 IU/kg/ngày ở người lớn
(250 000 IU/kg/ngày ở trẻ em) chia 3-4 lần trong điều trò nhiễm trùng đường ruột.
aminosid..................................................................................................................................
beta lactam...............................................................................
amphomycin...........................................................................................................................
cloramphenicol.........................................................................
bacitracin........................................................................................................................
Colistin......................................................................................


Khaùng sinh peptid

253

COLISTIN..............................................................................................................................
polymyxin.......................................................................
daptomycin.............................................................................................................................
polypeptid.......................................................................
Gramicidin..............................................................................................................................
teicoplanin.......................................................................
kanamycin..............................................................................................................................
Teicoplanin.....................................................................

KHAÙNG SINH PEPTID.........................................................................................................
Tyrocidin.........................................................................
lipopeptid................................................................................................................................
Tyrothricin......................................................................
ovobiocin................................................................................................................................
TYROTHRICIN..............................................................
Polymixin B....................................................................................................................
vancomycin.....................................................................
polymycin E2..........................................................................................................................
Vancomycin....................................................................