Tổng hợp dẫn xuất của flavonoid (rutin, quercetin, hesperidin, hesperetin) và xác định hoạt tính sinh học của chúng

MụC LụC
Trang
DANH MụC CáC Từ VIếT TắT
DANH MụC CáC HìNH Vẽ
DANH MụC CáC BảNG
DANH MụC CáC Đồ THị
DANH MụC CáC SƠ Đồ
Mở ĐầU

1

chơng 1: TổNG QUAN

4

1.1- CấU TRúC Và PHÂN LOạI CáC FLAVONOIT

4

1.2- HOạT TíNH SINH HọC CủA CáC FLAVONOIT
1.2.1- Vai trò của flavonoit đối với cây cỏ
1.2.2- Tính chất dợc lý của flavonoit
1.2.2.1- Khả năng kháng oxy hóa của flavonoit
1.2.2.2- Tác nhân chống ung th
1.2.2.3- Khả năng kháng viêm
1.2.2.4- Vai trò trong phòng ngừa và điều trị bệnh tim
1.2.2.5- Flavonoit ức chế các enzim
1.2.2.6- Các hoạt tính khác của flavonoit

7
7

8
8
8
9
10
10
10

1.3- NHữNG NGHIÊN CứU TRÊN THế GIớI
1.3.1- Tình hình nghiên cứu tổng hợp các flavonoit
1.3.1.1- Các phản ứng tổng hợp dựa trên cấu trúc ban đầu của
flavonoit
1.3.1.2- Tổng hợp toàn phần
1.3.1.3- Một số hợp chất tổng hợp có khả năng kháng tế bào ung
th
1.3.2- Nghiên cứu mối quan hệ giữa cấu trúc và hoạt tính sinh học

10

1.3.2.1- Tổng quan chung về các lý thuyết nghiên cứu mối tơng
quan giữa cấu trúc và hoạt tính sinh học
1.3.2.2- Các nghiên cứu về mối quan hệ giữa các flavonoit và
các dẫn xuất với hoạt tính sinh học

10
10
14
17
18
18

21


1.3- XáC ĐịNH ĐốI TƯợNG NGHIÊN CứU
1.3.1- Hoa hòe và rutin
1.3.2- Quercetin
1.3.3- Vỏ quýt và hesperidin
1.3.4- Hesperetin

22
23
24
25
26

CHƯƠ
CHƯƠNG
ƯƠNG 2: PHƯƠ
PHƯƠNG
ƯƠNG PHáP NGHIÊ
NGHIÊN CứU

28

2.1- nguyên liệu - HóA CHấT

28

2.2- PHƯƠNG PHáP TáCH CHIếT RUTIN Từ HOA HòE Và

29

HESPERIDIN Từ Vỏ QUýT
2.3- PHƯƠNG PHáP THủY PHÂN RUTIN Và HESPERIDIN

29

2.4- PHƯƠNG PHáP TổNG HợP CáC DẫN XUấT FLAVONOIT

29

2.5- PHƯƠNG PHáP PHÂN LậP CáC HợP CHấT

30

2.6- PHƯƠNG PHáP XáC ĐịNH CấU TRúC HóA HọC CáC HợP

31

CHấT
2.7- CáC PHƯƠNG PHáP XáC ĐịNH HOạT TíNH SINH HọC
2.7.1- Phơng pháp xác định khả năng kháng oxy hóa

31
31

2.7.1.1- Khảo sát khả năng bắt gốc tự do bằng thử nghiệm DPPH

31

2.7.1.2- Xác định sản phẩm của quá trình peroxi hóa lipit

32
32
33
34

2.7.2- Phơng pháp xác định khả năng kháng nấm, kháng khuẩn
2.7.3- Thử nghiệm khả năng gây độc tế bào theo phơng pháp SRB
2.7.4- Thử nghiệm khả năng gây apoptosis (chết theo chơng trình) theo
phơng pháp xác định hiện tợng ADN phân mảnh
2.7.5- Phơng pháp xác định mật độ điện tích và hệ số phân bố
dầu/nớc
2.7.6- Phơng pháp xác định mối quan hệ định lợng giữa cấu trúc và
tác dụng sinh học QSAR

35
35

chơng 3: THựC NGHIệM

38

3.1- Xử Lý nguyên LIệU

38

3.2- CHIếT flavonoit từ nguyên liệuthủy phân tạo

38

dẫn xuất
3.3- TổNG HợP CáC DẫN XUấT CủA QUERCETIN

40


3.3.1- Tổng hợp các dẫn xuất este của quercetin
3.3.2- Tổng hợp các dẫn xuất ete của quercetin

40
43

3.4- TổNG HợP CáC DẫN XUấT CủA HESPERIDIN

46

3.5- TổNG HợP CáC DẫN XUấT CủA HESPERETIN

48

3.5.1- Tổng hợp các dẫn xuất este của hesperetin
3.5.2- Tổng hợp các dẫn xuất chalcon từ hesperetin
3.5.3- Tổng hợp các dẫn xuất chứa halogen của hesperetin

48
50
51

3.6- THử NGHIệM HOạT TíNH KHáNG OXY HóA

3.6.1- Khảo sát khả năng bắt gốc tự do DPPH
3.6.2- Xác định sản phẩm của quá trình peroxi hóa lipit

52
52
53

3.7- XáC ĐịNH HOạT TíNH KHáNG NấM, KHáNG KHUẩN

54

3.8- THử NGHIệM KHả NĂNG GÂY ĐộC Tế BàO

55

3.9- THử NGHIệM KHả NĂNG GÂY APOPTOSIS

57

3.10-xác định mối quan hệ định lợng giữa cấu trúc

58

và tác dụng sinh học QSAR
chơng 4: KếT QUả Và Thảo LUậN
4.1- XáC ĐịNH CấU TRúC CáC HợP CHấT FLAVONOIT Và

59

DẫN XUấT

4.1.1- Các flavonol và dẫn xuất
4.1.1.1- Xác định cấu trúc của rutin (ký hiệu Ru)
4.1.1.2- Xác định cấu trúc của quercetin (ký hiệu Q)
4.1.1.3- Xác định cấu trúc của 3,3,4,7-tetrabutylcacbamoyloxy5-hydroxyflavon (ký hiệu Q-1)
4.1.1.4- Xác định cấu trúc của 3,3,4,5,7-pentathiophen-2carbonyloxyflavon (ký hiệu Q-2)
4.1.1.5- Xác định cấu trúc của 3,3,4,5,7-pentabenzoyloxyflavon
(ký hiệu Q-3)
4.1.1.6- Xác định cấu trúc của 3,3,4,7-tetra(morpholin-4cacbonyloxy)-5-hydroxyflavon (ký hiệu Q-4)
4.1.1.7Xác
định
cấu
trúc
của
3,3,4,5,7pentapropionyloxyflavon (ký hiệu Q-5)

59
59
60
62
63
65
66
68


4.1.1.8- Xác định cấu trúc của 3,3,4,5,7-pentaacetoxyflavon (ký
hiệu Q-6)
4.1.1.9- Xác định cấu trúc 3,3,4,5,7-pentametoxyflavon (ký hiệu
Q-7)
4.1.1.10- Xác định cấu trúc của 3,3,4,5,7-pentabenzyloxyflavon

(ký hiệu Q-8)
4.1.1.11-Xác định cấu trúc của 3,3,4,7-tetrapropoxy-5hydroxyflavon (ký hiệu Q-9)
4.1.1.12- Xác định cấu trúc của 3,4,5,7-tetrametoxy-3hydroxyflavon (ký hiệu Ru-1)
4.1.2- Các flavanon và dẫn xuất
4.1.2.1- Xác định cấu trúc của hesperidin (ký hiệu HD)
4.1.2.2- Xác định cấu trúc của hesperetin (ký hiệu HT)
4.1.2.3- Xác định cấu trúc của octabenzoat hesperidin (HD-1)
4.1.2.4- Xác định cấu trúc của octapropionat hesperidin (HD-2)
4.1.2.5- Xác định cấu trúc của octaacetat hesperidin (HD-3)
4.1.2.6- Xác định cấu trúc của 3,7-dibutylcacbamoyloxy-5hydroxy-4-metoxyflavanon (ký hiệu HT-1)
4.1.2.7- Xác định cấu trúc của 3,5,7-tribenzoyloxy-4metoxyflavanon (ký hiệu HT-2)
4.1.2.8- Xác định cấu trúc của 3,5,7-triacetoxy-4metoxyflavanon (ký hiệu HT-3)
4.1.2.9- Xác định cấu trúc của 2,3,4,4-tetrametoxy-6hydroxychalcon (ký hiệu HT-4)
4.1.2.10- Xác định cấu trúc của 2,3,4-tripropoxy-4-metoxy-6hydroxychalcon (ký hiệu HT-5)
4.1.2.11- Xác định cấu trúc của 6,8-dibrom-3,5,7-trihydroxy-4metoxyflavanon (ký hiệu HT-6)
4.1.2.12- Xác định cấu trúc của 6,8-diclo-3,5,7-trihydroxy-4metoxyflavanon (ký hiệu HT-7)
4.1.3- Bàn luận
4.1.3.1- Phản ứng este hóa (axyl hóa) các flavonol và flavanon
4.1.3.2- Phản ứng ete hóa (ankyl hóa) các flavonol và flavanon
4.1.3.3- Phản ứng halogen hóa hesperetin

69
71
72
74
75
78
78
81
82

84
86
87
89
91
92
94
95
96
100
100
102
103


4.2-

KếT QUả THử NGHIệM HOạT TíNH KHáNG NấM,

104

KHáNG KHUẩN
4.3- THử NGHIệM HOạT TíNH KHáNG OXY HóA

107

4.3.1- Khả năng đánh bắt gốc tự do theo phơng pháp DPPH
4.3.1.1- Các flavonol và dẫn xuất
4.3.1.2- Các flavanon và dẫn xuất
4.3.1.3- Xác định nồng độ bắt 50% gốc tự do DPPH (SC50) của

mẫu
4.3.2- Xác định khả năng kháng oxy hóa theo phơng pháp MDA
4.3.3- Mối tơng quan giữa cấu trúc với hoạt tính kháng oxy hóa của các
flavonoit và dẫn xuất

107
107
108
110
112
114

4.4- THử NGHIệM KHả NĂNG GÂY ĐộC Tế BàO
4.4.1- Các flavonol và dẫn xuất
4.4.2- Các flavanon và dẫn xuất
4.4.3- Xác định giá trị IC50
4.4.4- Kết quả gây apoptosis
4.4.5- Mối tơng quan giữa cấu trúc hóa học và hoạt tính gây độc tế bào
ung th của các flavonoit
4.4.6- Mối quan hệ định lợng giữa cấu trúc và tác dụng gây độc tế bào
(QSAR)
4.4.6.1- Phơng trình QSAR sơ bộ
4.4.6.2- Phơng trình QSAR kết hợp

118
118
120
121
125
126

KếT LUậN

134

KIếN NGHị

135

danh mục Các công trình công bố liên quan đến

136

luận án
TàI LIệU THAM KHảO
phụ lục

127
127
131


DANH MụC CáC Từ VIếT TắT
bp

base pair

13

Carbon-13 Nuclear Magnetic

phổ cộng hởng từ hạt nhân

Resonance Spectroscopy

carbon 13

C-NMR

DMSO

Dimethyl sulfoxide

DPPH

1,1-Diphenyl-2-picrylhydrazyl

ESI-MS

Electron Spray Ionization

phổ khối lợng phun mù

Mass Spectrum

điện tử

IC50

50% Inhibitory Concentration

nồng độ ức chế 50%

IR

Infrared Rays

phổ hồng ngoại

kbp

kilo base pair

HeLa

dòng tế bào ung th cổ tử
cung

1

H-NMR

HMBC
HSQC
LC

Proton Magnetic Resonance

phổ cộng hởng từ hạt nhân

Spectroscopy

proton

Heteronuclear Multiple Bond

phổ tơng tác dị hạt nhân

Connectivity

qua nhiều liên kết

Heteronuclear Single-

phổ tơng tác dị hạt nhân

Quantum Coherence

qua một liên kết

Liquid Chromatography

sắc ký lỏng

MCF-7

dòng tế bào ung th vú

MDA

Malonyl dialdehyde

MIC

Minimum Inhibitory

nồng độ ức chế tối thiểu (vi

Concentration

sinh vật bị ức chế phát triển
gần nh hoàn toàn)

NCI-H460
OD

dòng tế bào ung th phổi
Optical Density

mật độ quang


PEOE_VSA_POL

PEOE: Partial Equalization of

tổng diện tích bề mặt van

Orbital Electronegativity, total der Waals phân cực
Polar van der Waals Surface

Area
Q_PRCQSAR
RMSE

Relative negative Partial

tơng quan điện tích âm

Charge

từng phần Q

Quantitative Structure-

mối quan hệ định lợng cấu

Activity Relationship

trúc-hoạt tính

Root Mean Squared Error

sai số bình phơng đánh
giá chéo

SC50

50% Scavenger Concentration

SRB

Sulforhodamine B

TPSA

Topological Polar Surface

diện tích tôpô bề mặt phân

Area

cực phân tử

Ultra Violet

phổ tử ngoại

UV

nồng độ bắt 50% gốc tự do


DANH MụC CáC
CáC HìNH Vẽ

Trang
Hình 1.1: Cấu trúc của một số dạng flavonoit

6

Hình 1.2: Phức của quercetin với các kim loại đất hiếm

14

Hình 2.1: Các dòng tế bào ung th thử nghiệm

28

Hình 2.2: Hiện tợng ADN phân mảnh ở tế bào apoptosis

35

Hình 2.3:
2.3: Tính toán diện tích tôpô bề mặt phân cực của phân tử TPSA

36

Hình 4.1: Mật độ điện tích của quercetin

104

Hình 4.2: Mật độ điện tích của hesperetin

104

Hình 4.3: Kết quả gây apoptosis của mẫu HT-6

125

Hình 4.4: Mối tơng quan giữa hoạt tính sinh học và thông số tơng quan

130

điện tích âm từng phần Q_PRC-(A), diện tích tô pô bề mặt phân
cực phân tử TPSA (B), tổng diện tích bề mặt van der Waals phân
cực PEOE PEOE_VSA_POL (C)
Hình 4.5: Tơng quan giữa giá trị độc tính tế bào thực nghiệm và tính toán
từ phơng trình QSAR 8

132


DANH Mô
MôC C¸
C¸C B¶
B¶NG
Trang
B¶ng 1.1: Ph©n lo¹i vµ mét sè nguån thùc phÈm chøa flavonoit

7

B¶ng 1.2: CÊu tróc c¸c hîp chÊt chalcon

17

B¶ng 4.1: D÷ liÖu phæ NMR cña hîp chÊt Q

59

B¶ng 4.2

4.2: D÷ liÖu phæ NMR cña hîp chÊt Q

61

B¶ng 4.3
4.3: D÷ liÖu phæ NMR cña hîp chÊt Q-1

63

B¶ng 4.4
4.4: D÷ liÖu phæ NMR cña hîp chÊt Q-2

64

B¶ng 4.5
4.5: D÷ liÖu phæ NMR cña hîp chÊt Q-3

66

B¶ng 4.6
4.6: D÷ liÖu phæ NMR cña hîp chÊt Q-4

67

B¶ng 4.7
4.7: D÷ liÖu phæ NMR cña hîp chÊt Q-5

69

B¶ng 4.8

4.8: D÷ liÖu phæ NMR cña hîp chÊt Q-6

70

B¶ng 4.9
4.9: D÷ liÖu phæ NMR cña hîp chÊt Q-7

72

B¶ng 4.10
4.10:
10: D÷ liÖu phæ NMR cña hîp chÊt Q-8

73

B¶ng 4.11
4.11: D÷ liÖu phæ NMR cña hîp chÊt Q-9

74

B¶ng 4.12
4.12: D÷ liÖu phæ NMR cña hîp chÊt Ru-1

76

B¶ng 4.13
4.13: CÊu tróc vµ hiÖu suÊt ph¶n øng cña c¸c dÉn xuÊt flavonol

77

B¶ng 4.14
4.14: D÷ liÖu phæ NMR cña hîp chÊt HD

80

B¶ng 4.15
4.15: D÷ liÖu phæ NMR cña hîp chÊt HT

82

B¶ng 4.16
4.16: D÷ liÖu phæ NMR cña hîp chÊt HD-1

83

B¶ng 4.17
4.17: D÷ liÖu phæ NMR cña hîp chÊt HD-2

85

B¶ng 4.18
4.18: D÷ liÖu phæ NMR cña hîp chÊt HD-3

86

B¶ng 4.19
4.19: D÷ liÖu phæ NMR cña hîp chÊt HT-1

88

B¶ng 4.20
4.20:
20: D÷ liÖu phæ NMR cña hîp chÊt HT-2

90

B¶ng 4.21
4.21:
21: D÷ liÖu phæ NMR cña hîp chÊt HT-3

91

B¶ng 4.22
4.22: D÷ liÖu phæ NMR cña hîp chÊt HT-4

93

B¶ng 4.23
4.23: D÷ liÖu phæ NMR cña hîp chÊt HT-5

94

B¶ng 4.24
4.24: D÷ liÖu phæ NMR cña hîp chÊt HT-6

96

B¶ng 4.25
4.25: D÷ liÖu phæ NMR cña hîp chÊt HT-7

97

B¶ng 4.26
4.26: CÊu tróc vµ hiÖu suÊt ph¶n øng cña c¸c dÉn xuÊt flavanon

99

B¶ng 4.27
4.27: CÊu tróc vµ hiÖu suÊt ph¶n øng cña c¸c dÉn xuÊt chalcon

99


Bảng 4.28
4.28:
28: Kết quả thử hoạt tính kháng nấm, kháng khuẩn của các

105

flavonol và dẫn xuất
Bảng 4.29
4.29:
29: Kết quả thử hoạt tính kháng nấm, kháng khuẩn

106

của các flavanon, chalcon và dẫn xuất
Bảng 4.3
4.30: Kết quả ức chế DPPH (%) theo nồng độ của các

107

flavonol và dẫn xuất
Bảng 4.3
4.31
.31: Kết quả ức chế DPPH (%) theo nồng độ của các

109

flavanon, chalcon và dẫn xuất
Bảng 4.32
4.32: Giá trị SC50 (DPPH) của các mẫu có hoạt tính

111

Bảng 4.33
4.33: Khả năng chống oxy hóa (%) của hợp chất theo nồng độ

112

Bảng 4.34
4.34: Kết quả tính SC50 (phơng pháp MDA)

113

Bảng 4.35
4.35: Kết quả ức chế DPPH của một số flavonoit

117

Bảng 4.36
4.36: Kết quả thử khả năng gây độc tế bào trên 3 dòng

118

HeLa, MCF-7, NCI-H460 của các flavonol và dẫn xuất
Bảng 4.37
4.37: Kết quả thử khả năng gây độc tế bào trên 3 dòng HeLa,

120

MCF-7, NCI-H460 của các flavanon và dẫn xuất
Bảng 4.38
4.38:
38: Giá trị IC50 của các hợp chất

124

Bảng 4.39
4.39:
39: Kết quả trọng lợng phân tử và tính toán logP

127

Bảng 4.4
4.40: Độc tính tế bào trên dòng MCF-7 của các dẫn xuất

128

Bảng 4.4

4.41: Giá trị thông số mô tả phân tử trong xây dựng

128

phơng trình QSAR
Bảng 4.4
4.42: Phơng trình QSAR sơ bộ sử dụng duy nhất một thông số

129

mô tả phân tử
Bảng 4.43
4.43: Hệ số tơng quan chéo giữa các thông số mô tả phân tử

131

và độc tính tế bào
Bảng 4.44
4.44: Hệ số tơng quan chéo giữa thông số mô tả phân tử
dùng trong phơng trình kết hợp và độc tính tế bào

131


DANH Mụ
MụC Cá
CáC Đồ THị
THị
Trang
Đồ thị 4.1: Khảo sát khả năng ức chế DPPH (%) của các flavonol và dẫn

108

xuất ở nồng độ 100 àg/ml
Đồ thị 4.2: Khảo sát khả năng ức chế DPPH (%) của các flavanon,

110

chalcon và dẫn xuất ở nồng độ 100 àg/ml
Đồ thị 4.3: Khả năng ức chế DPPH theo nồng độ của vitamine C

110

Đồ thị 4.4: Khả năng ức chế DPPH (%) theo nồng độ của rutin

110

Đồ thị 4.5: Khả năng ức chế DPPH (%) theo nồng độ của mẫu Ru-1

111

Đồ thị 4.6: Khả năng ức chế DPPH (%) theo nồng độ của quercetin

111

Đồ thị 4.7: Khả năng ức chế DPPH (%) theo nồng độ của hesperetin

111

Đồ thị 4.8: Kết quả giá trị SC50 (àg/ml) của một số flavonol, flavanon

112

và dẫn xuất theo phơng pháp DPPH
Đồ thị 4.9: Hoạt tính chống oxy hóa (%) theo nồng độ của trolox

113

Đồ thị 4.10: Hoạt tính chống oxy hóa (%) theo nồng độ của rutin

113

Đồ thị 4.11: Hoạt tính chống oxy hóa (%) theo nồng độ của Ru-1

113

Đồ thị 4.12: Hoạt tính chống oxy hóa (%) theo nồng độ của quercetin

113

Đồ thị 4.13: Kết quả giá trị SC50(àg/ml) (phơng pháp MDA)

113

Đồ thị 4.14: Khảo sát khả năng gây độc tế bào (%) của các flavonol và dẫn

119

xuất ở nồng độ 100 àg/ml
Đồ thị 4.15: Khảo sát khả năng gây độc tế bào (%) của các flavanon và dẫn

121

xuất ở nồng độ 100 àg/ml
Đồ thị 4.16: Tỉ lệ (%) gây độc tế bào theo nồng độ của mẫu Q

122

Đồ thị 4.17: Tỉ lệ (%) gây độc tế bào theo nồng độ của mẫu Q-1

122

Đồ thị 4.18: Tỉ lệ (%) gây độc tế bào theo nồng độ của mẫu Q-5

122

Đồ thị 4.19: Tỉ lệ (%) gây độc tế bào theo nồng độ của mẫu Q-6

122

Đồ thị 4.20: Tỉ lệ (%) gây độc tế bào theo nồng độ của mẫu Q-7

122

Đồ thị 4.21: Tỉ lệ (%) gây độc tế bào theo nồng độ của mẫu Ru-1

122

Đồ thị 4.22: Tỉ lệ (%) gây độc tế bào theo nồng độ của mẫu HT

123


Đồ thị 4.23: Tỉ lệ (%) gây độc tế bào theo nồng độ của mẫu HT-3

123

Đồ thị 4.24: Tỉ lệ (%) gây độc tế bào theo nồng độ của mẫu HT-6

123

Đồ thị 4.25: Tỉ lệ (%) gây độc tế bào theo nồng độ của mẫu HT-7

123

Đồ thị 4.26: Tỉ lệ (%) gây độc tế bào theo nồng độ của mẫu HT-1

123

Đồ thị 4.27: Kết quả giá trị IC50 (àg/ml) của các hợp chất

124

DANH Mụ
MụC Cá
CáC SƠ
SƠ Đồ
Trang
Sơ đồ 1.1:
1.1: Quy trình tổng hợp một số dẫn xuất este của quercetin

12

Sơ đồ 1.2: Quy trình tổng hợp một số dẫn xuất ete của quercetin

13

Sơ đồ 1.3: Quy trình tổng hợp các nitroflavon, aminoflavon

14

Sơ đồ 1.4: Quy trình tổng hợp các flavon, thioflavon và iminoflavon

15

Sơ đồ 1.5: Quy trình tổng hợp các isoflavon và quinolon

15

Sơ đồ 1.6: Con đờng tổng hợp các flavon và flavanon bằng các aryl alđehit

16

Sơ đồ 3.1: Tổng hợp các dẫn xuất este của quercetin

40

Sơ đồ 3.2: Tổng hợp các dẫn xuất ete của quercetin

43

Sơ đồ 3.3: Tổng hợp các dẫn xuất este của hesperidin

46

Sơ đồ 3.4: Tổng hợp các dẫn xuất este của hesperetin

48

Sơ đồ 3.5: Tổng hợp các dẫn xuất chalcon từ hesperetin

50

Sơ đồ 3.6: Tổng hợp các dẫn xuất halogen của hesperetin

51


1

Mở ĐầU
Xã hội hiện đại ngày nay cùng với yêu cầu về tuổi thọ phải ngày càng cao đã
đặt ra cho các nhà khoa học nhiều bài toán mới nhằm tìm kiếm các chất có hoạt tính
sinh học đặc biệt là các chất có nguồn gốc từ thiên nhiên do khả năng gây độc của
chúng thấp, độ an toàn cao trong sử dụng để ứng dụng trong điều trị bệnh nhất là
các loại bệnh nan y. Hiện nay nhóm flavonoit nhận đợc sự quan tâm của nhiều nhà
khoa học trên thế giới do chúng luôn có mặt trong các loại thực phẩm hàng ngày của
con ngời. Các nghiên cứu cho thấy các chất thuộc họ này không gây độc cho cơ thể
dù dùng ở liều cao và khi sử dụng kết hợp với các loại thuốc khác nh thuốc trị ung
th thì giúp làm giảm tác dụng phụ của các loại thuốc này. Rất nhiều các hợp chất

đợc chiết tách đã đợc nghiên cứu và thử nghiệm, hàng loạt các hợp chất tổng hợp
và bán tổng hợp vẫn đang liên tục đợc tạo ra tại nhiều phòng thí nghiệm trên thế
giới nhằm tìm kiếm các loại thuốc trị bệnh có tác dụng mạnh hơn và ít độc hại hơn
đối với cơ thể ngời bệnh.
Với xu thế quay trở lại nghiên cứu các hợp chất thiên nhiên đang phát triển
mạnh mẽ nhằm tìm kiếm các loại thuốc chữa bệnh, các phụ gia dùng trong thực
phẩm, mỹ phẩm, các nhà khoa học Việt Nam cũng đã có nhiều nghiên cứu về
nhiều khía cạnh của các hợp chất thiên nhiên nớc ta để tận dụng u thế của một
nớc nhiệt đới, nơi có một hệ động thực vật đa dạng, phong phú, có nhiều loại cây
cỏ có tác dụng sinh dợc học mạnh. Các nghiên cứu này cũng đã đạt đợc nhiều
thành quả trong việc nghiên cứu và ứng dụng các hợp chất chiết xuất đợc vào một
số lĩnh vực.
Trên cơ sở đó, hớng nghiên cứu đề ra cho đề tài là tiến hành tổng hợp dẫn
xuất của một vài hợp chất tách chiết từ nguồn nguyên liệu thiên nhiên có sẵn, tơng
đối nhiều ở Việt Nam, từ đó thử nghiệm hoạt tính sinh học của chúng nhằm có đợc
những nghiên cứu bớc đầu cho việc tổng hợp các dẫn xuất khác sau này đồng thời
hy vọng có thể tìm thêm đợc những hợp chất mới có khả năng ứng dụng cao trong
nhiều lĩnh vực, đặc biệt là trong y dợc.


2

Mục tiêu của luận án:
Mục tiêu của luận án là tổng hợp các dẫn xuất từ một vài flavonoit có nhiều
trong thiên nhiên và xác định các hoạt tính kháng oxi hóa, kháng nấm, kháng khuẩn
và khả năng gây độc tế bào ung th của các hợp chất này để từ đó làm cơ sở khoa
học cho các nghiên cứu tiếp theo nhằm đa vào sử dụng các flavonoit và dẫn xuất
của chúng cho các ngành y tế, thực phẩm.
Dựa trên các kết quả thu đợc hy vọng có thể đa ra nhận xét bớc đầu về
mối quan hệ giữa cấu trúc và hoạt tính sinh học, từ đó làm cơ sở khoa học cho các

nghiên cứu sâu hơn về mối quan hệ giữa cấu trúc và hoạt tính sinh học của các
flavonoit nói chung và các dẫn xuất của chúng.
Để đạt đợc các mục đích trên luận án đã thực hiện các nội dung sau:
1- Tách chiết rutin từ hoa hòe và hesperidin từ vỏ quýt và tiến hành thủy phân
hai hợp chất này thành quercetin và hesperetin để làm nguồn nguyên liệu cho
các phản ứng tổng hợp tiếp theo.
2- Từ bốn hợp chất trên bằng các phơng pháp este hóa, ete hóa, halogen hóa để
tạo ra các dẫn xuất của flavonoit, xác định cấu trúc của sản phẩm và các điều
kiện phản ứng.
3- Khảo sát hoạt tính sinh học của các flavonoit và dẫn xuất gồm có hoạt tính
kháng nấm, kháng khuẩn, hoạt tính kháng oxi hóa, khả năng gây độc tế bào
ung th trên 3 dòng tế bào: HeLa tế bào ung th cổ tử cung, MCF-7 tế
bào ung th vú, NCI-H460 tế bào ung th phổi.
4- Trên cơ sở những kết quả có đợc đa ra mối quan hệ giữa cấu trúc với từng
hoạt tính thử nghiệm.
5- Thiết lập phơng trình QSAR (quan hệ định lợng cấu trúc hoạt tính) để có
thể dự đoán tính gây độc tế bào của các dẫn xuất quercetin và hesperetin.


3

ý nghĩa khoa học và thực tiễn
-

ý nghĩa khoa học
Đề tài là cơ sở cho các nghiên cứu phản ứng este hóa, ete hóa, halogen hóa

các flavonoit có các nhóm -OH linh động để từ đó tổng hợp đợc những dẫn xuất
mới của flavonoit.
Các khảo sát mối quan hệ giữa cấu trúc với hoạt tính kháng oxi hóa của

flavonoit cho thấy các mối liên quan giữa độ âm điện của các nhóm -OH ở vòng B
và nhóm -OH ở vị trí C-3 với khả năng kháng oxi hóa của các flavonoit và dẫn xuất.
Kết quả khảo sát mối quan hệ giữa cấu trúc và hoạt tính gây độc tế bào cũng
đã tiếp tục khẳng định mối liên quan giữa chỉ số logP, trọng lợng phân tử của hợp
chất với khả năng thẩm thấu qua màng tế bào.
-

ý nghĩa thực tiễn
Việc tổng hợp ra các dẫn xuất flavonoit từ nguồn nguyên liệu thiên nhiên

Việt Nam sẽ giúp cho các nhà nghiên cứu ứng dụng tìm tòi phát hiện ra những hợp
chất mới với những hoạt tính sinh học mới để có thể ứng dụng trong y dợc và nâng
cao vai trò của cây thuốc Việt Nam.
Phần khảo sát mối liên quan giữa cấu trúc và hoạt tính sinh học giúp các nhà
tổng hợp hóa dợc rút ngắn hơn thời gian của quá trình nghiên cứu, dự đoán đợc
hoạt tính sinh học của hợp chất flavonoit dựa trên cấu trúc của chúng.


4

CHƯƠNG 1: TổNG QUAN
Flavonoit là một nhóm bao gồm khoảng 4000 hợp chất tự nhiên hiện diện
trong nhiều thành phần của cây cối cũng nh trong các loại rau quả: [36][69]
-

Hoa: có nhiều màu sắc, bao gồm nhiều thành phần nh antoxianidin, flavon,
flavonol, flavanon, chalcon và auron. Antoxianin làm cho hoa có màu đậm và
tơi, polihydroxyflavon và flavonol thì làm cho hoa có ánh vàng. Những
bông hoa có màu sắc rực rỡ lại do sự có mặt của chalcon và auron... Hoa là
thành phần thích hợp nhất để chiết flavonoit do hàm lợng nhiều và ít tạp

chất.

-

Vỏ quả: do có nhiều màu sắc nên cũng là thành phần đợc nghiên cứu nhiều.
Chúng có thể chứa tangeretin, naringin, rhoifolin, hesperidin, nobiletin từ
các vỏ quả họ Cam.

-

Hạt: chứa hydroxyflavon, các metyl ete của chúng, glycozit, furanoflavonoit,
các dẫn xuất rotenoit và leucoantoxianidin.

-

Lá, gỗ, rễ và vỏ cây.
Ngoài ra một số loại nớc uống nh rợu vang đỏ, trà, cà phê, bia hay cả

trong các bài thuốc dân gian cũng đợc tìm thấy có chứa một lợng lớn flavonoit.
Ngời ta dự đoán con ngời tiêu thụ tổng lợng flavonoit trong thực phẩm vào
khoảng vài trăm miligam mỗi ngày. [97]
Với sự đa dạng nh vậy, flavonoit là một hợp chất quan trọng không những
đối với cây cỏ mà còn đối với các loài động vật bao gồm cả con ngời.
1.11.1-

CấU TRúC Và PHÂ
PHÂN LOạI CáC FLAVONOIT
Flavonoit là những chất màu thực vật, có cấu trúc cơ bản gồm 2 vòng benzen

A và B nối với nhau qua một mạch 3 cacbon. Cấu trúc là một vòng kín hoặc hở.

Cách đánh số tùy theo mạch cacbon kín hay hở. Nếu mạch cacbon kín, cách
đánh số bắt đầu từ nguyên tố dị vòng oxi mang số 1 rồi đánh tiếp đến vòng A, còn
vòng B đợc đánh số phụ. Nếu mạch cacbon hở, thì cách đánh số chính bắt đầu trên
vòng B và đánh số phụ trên vòng A.


5

Sự phân loại các flavonoit dựa vào vị trí gốc aryl (vòng B) và các mức độ oxi
hóa của mạch cacbon (hình 1.1).
- Flavon:
Flavon:

Flavon có cấu trúc chung bao gồm 2 vòng benzen A và B. Vòng B gắn

vào vòng C (pyran) tại vị trí C2.
- Flavanon:
Flavanon: Flavanon khác với flavon ở chỗ không có nối đôi ở vị trí C2 và C3. Tất
cả các flavanon đợc phát hiện cho đến nay đều có nhóm OH ở vòng A hoặc B.
- Flavonol:
Flavonol: Khác với flavon, flavonol có thêm nhóm OH ở C3. Flavonol rất phổ
biến trong tự nhiên. Thống kê trên 1000 loài thuộc thực vật hạt kín thì thấy 48%
loài có kaempferol, 26% loài có quercetin và myricetin chiếm 10% trong tổng số
loài có flavonol.
- Dihydroflavonol:
Dihydroflavonol: 3-hydroxyflavanol hoặc flavanol có cấu trúc cơ bản giống
flavonol nhng không có nối đôi C2-C3.
- Chalcon:
Chalcon: Chalcon có 2 vòng A và B nối với nhau bởi 1 mạch hở 3 cacbon, không
có dị vòng nh các flavonoit khác và số thứ tự cacbon bắt đầu từ vòng B.

- Dihydrochalcon
Dihydrochalcon:
chalcon: Là chalcon mất dây nối đôi , . Loại này ít gặp trong tự nhiên.
- Auron
Auron:: Là nhóm flavonoit có màu vàng sáng. Khung của auron cũng có 12
cacbon nh các flavonoit khác, nhng dị vòng C chỉ có 5 cạnh. Số lợng cũng
nh sự phân bố trong cây cũng hạn chế.
- Antoxi
Antoxianidin
oxianidin:
anidin: Về cấu trúc, nhóm này khác các flavonoit khác ở chỗ không có
nhóm cacbonyl ở C4.
- Leucoant
Leucoantoxi
antoxianidin
oxianidin:
anidin: Là 3,4-dihydroxyflavan, không màu, nhng gặp axit biến
thành antoxianidin có màu hồng hoặc đỏ, rất phổ biến trong cây, nhất là trong vỏ
cây và gỗ.
- Isoflavon
Isoflavon:
flavon: Là nhóm isoflavonoit phổ biến nhất. Vòng B trong nhóm isoflavon nối
với vòng C tại vị trí C3 trong khi vòng B ở nhóm flavon nối với vòng C ở vị trí C2.


6

- Rotenoit
Rotenoit: Ngời ta đã biết khoảng 15 chất rotenoit, chất điển hình nhất là rotenon
có trong cây thuốc cá Derris elliptica. Tác dụng quan trọng của nhóm hợp chất

này là diệt sâu bọ, do hạn chế khả năng thu nhận oxi của sâu bọ.
- Neo
Neoflavonoit
flavonoit:
flavonoit: Không có nhóm cacbonyl ở vị trí C4 thay vào đó là vòng B. Chất
đầu tiên phân lập là calophylolid chiết từ hạt cây Mù u Calophyllum inophyllum
và một số loài Calophyllum khác, họ Bứa (Guttifereae).

Hình 1.1: Cấu trúc của một số dạng flavonoit


7

Bảng 1.1: Phân loại và một số nguồn thực phẩm chứa flavonoit [97]
Nhóm
flavonoit
Flavonol

Các flavonoit tiêu biểu

Nguồn thực phẩm chính cung cấp

Kaempferol, myricetin, rutin,

Hành, anh đào, táo, bông cải xanh, cải

quercetin

xoăn, cà chua, trà, rợu vang đỏ,

Flavon

Apigenin, chrysin, luteolin

Mùi, cỏ xạ hơng

Isoflavon

Daidzein, genistein, glycitein,

Đậu nành, các loại đậu

formononetin
Flavanol

Catechin, gallocatechin

Flavanon

Eriodictyol, hesperetin, naringenin Cam, nho

1.21.2-

Táo, trà

HOạT TíNH SINH HọC CủA CáC
CáC FLAVONOIT

1.2.11.2.1- Vai trò của flavonoit
flavonoit đối với cây cỏ [70][73]

Các flavonoit đóng một vai trò quan trọng trong quá trình sinh trởng, phát
triển và tự vệ của cây.
- Trong các phản ứng sinh hóa: Một số flavonoit có tác dụng nh một chất chống
oxi hóa, bảo vệ axit ascorbic, một thành phần quan trọng trong tế bào thực vật.
Một số có tác dụng ức chế các enzim và các chất độc của cây.
- Vai trò ức chế và kích thích sinh trởng: Nhiều công trình nghiên cứu về tác dụng
ức chế và kích thích sinh trởng cây của flavonoit. Nhóm chức hiđroxi có vai trò
quyết định về tác dụng này.
- Vai trò tạo màu sắc: Flavonoit đóng vai trò tạo màu sắc hấp dẫn cho cây, góp
phần thúc đẩy sự sinh tồn của cây và phát triển hoa, quả.
- Vai trò một chất bảo vệ cây: Một số flavonoit không màu trong lá đóng vai trò
một chất bảo vệ cây. Vị đắng và khó chịu của flavonoit làm cho động vật khi ăn
phải mất cảm giác ngon và không thích ăn các loại cây cỏ này. Ngoài ra, do khả
năng hấp thụ mạnh tia UV mà các flavonoit giúp bảo vệ cây chống lại các tác hại
của tia UV, nhiệt độ. Chúng còn giúp cây chống lại một số vi khuẩn, nấm.


8

1.2.21.2.2- Tính chất dợc lý của flavonoit
Flavonoit có nhiều hoạt tính sinh học nh khả năng kháng oxi hóa, kháng
khối u, kháng viêm, chống dị ứng và là tác nhân bảo vệ gan. Vì vậy, nghiên cứu về
hoạt tính của các flavonoit luôn nhận đợc nhiều sự quan tâm của các nhà khoa học
đặc biệt là nghiên cứu về khả năng kháng khối u của flavonoit.
1.2.2.11.2.2.1- Khả năng kháng oxi hóa của flavonoit [20][21][41][42][49][62]
Các flavonoit là các chất kháng oxi hóa tự nhiên đợc thể hiện thông qua khả
năng bắt gốc tự do, tạo phức với ion kim loại và ức chế hệ thống enzim.
1.2.2.21.2.2.2- Tác nhân chống ung th
Trong những năm gần đây đã có nhiều nghiên cứu ở mức độ in vitro và in

vivo cũng nh các nghiên cứu về dịch tễ học đề cập đến vai trò của flavonoit ở khẩu
phần ăn hàng ngày trong việc ngăn ngừa ung th [56], một số sự kết hợp trong điều
trị đợc thực hiện với thực phẩm giàu flavonoit nh sử dụng đậu nành và ung th vú
thời kỳ tiền mãn kinh, trà xanh và ung th bao tử, hành và ung th phổi[97]. Vì
vậy, hiểu biết thêm về khả năng chống ung th của các loại thực phẩm này sẽ giúp
cải thiện thói quen trong ăn uống của chúng ta.
Ngoài ra, bên cạnh các flavonoit tự nhiên thì các flavonoit tổng hợp là những
ứng cử viên cho các loại thuốc chống ung th trong tơng lai, một số các hợp chất
này đang ở trong giai đoạn thăm dò lâm sàng nh flavopiridol, 5,6dimetylxanthenon-4-axetic axit, phenoxodiol hay silybin, [100]
Cơ chế kháng ung th của flavonoit:
-

Flavonoit là tác nhân ngăn ngừa về mặt hóa học:
Năm 1996, Calomme M. và đồng nghiệp phát hiện flavonoit họ Cam có khả

năng ức chế sự đột biến của vi khuẩn. Các thí nghiệm cho thấy tangeretin kháng lại
tất cả các thử nghiệm trên các chất gây đột biến gián tiếp, còn nobiletin lại kháng sự
đột biến do benzo[]pyren và 2-aminofluoren gây ra. Do tính chất này mà các
flavonoit họ Cam (đặc biệt là tangeretin và nobiletin) đóng vai trò quan trọng trong
việc ngăn ngừa ung th về mặt hóa học.[100]


9

- Flavonoit ức chế sự phát triển hoặc sự tăng sinh của tế bào ung th:
Lee và đồng nghiệp [54] đã thử khả năng gây độc tế bào của 6 isoflavonoit,
trong đó tectorigenin và genistein đã thể hiện khả năng gây độc tế bào trên các tế
bào ung th ở ngời và genistein gây chết tế bào theo chơng trình bằng cách biến
đổi ADN. Năm 2002, Manthey và Guthyie [59] nghiên cứu tác động của flavonoit
họ Cam lên 6 dòng tế bào ung th ở ngời. Họ thấy rằng các hợp chất tổng hợp có

khả năng ức chế sự tăng sinh mạnh của tế bào ung th tơng tự nh các hợp chất
trong tự nhiên (nhiều hợp chất có IC50 < 10àM). Năm 2005, Zheng và đồng nghiệp
[74] đã có báo cáo đầu tiên về khả năng gây cảm ứng apoptosis của apigenin ..
-

Flavonoit là tác nhân chống lại sự xâm nhập, sự bám dính và sự phát triển
mạch:
Vào năm 2001, Rooprai [80] đã phát hiện ra ảnh hởng của 4 tác nhân chống

lại sự xâm nhập của các tế bào ung th vào não, trong đó dựa trên các thông số về sự
xâm nhập qua khối u não thì nobiletin có hiệu quả ức chế tốt nhất đối với sự xâm
nhập, di chuyển và bám dính trên cả 4 dòng tế bào thử nghiệm (IPMA-E, IPSHOA2, IPAB-AO3, IPLC-GM). Năm 2003, Tan W.F. [97] đã cho thấy quercetin có
khả năng chống lại sự phát triển mạch, sau đó Ma cũng đã tìm thấy tamoxifen có
khả năng ức chế khối u tuyến tiền liệt CWR22 bằng cách phân hóa sự phát triển
mạch và chống lại các mô ung th mới khi sử dụng kết hợp với quercetin.
-

Các dẫn xuất flavonoit có tác dụng ngăn ngừa tác dụng phụ của doxorubicin:
Năm

2000,

Van

Acker

[33]

đã

tìm

ra

rằng

khi

uống

7-

monohydroxyetylrutozit với liều 500mg/kg một giờ trớc khi dùng doxorubicin sẽ
bảo vệ cơ thể của bệnh nhân ung th chống lại tác hại gây độc cho tim. Năm 2001,
họ đã tìm ra đợc một số dẫn xuất flavon khi sử dụng kết hợp với phơng pháp điều
trị ung th bằng doxorubicin cho kết quả bảo vệ tim tốt hơn [34][35].
1.2.2.3
1.2.2.3.3- Khả năng kháng viêm
Do khả năng của flavonoit ức chế lại sự tạo thành các chất trung gian của quá
trình viêm nh prostaglandin, leukotrien hoặc nitric oxit [43][49]


10

1.2.2.41.2.2.4- Vai trò trong phòng ngừa và điều trị
trị bệnh tim
Các flavonoit kháng oxi hóa có mặt trong các loại quả, rau, trà và rợu vang
đều có khả năng ức chế sự oxi hóa của LDL (low-density lipoprotein) do khi bị ảnh
hởng tác động LDL sẽ gây ra bệnh tim. Các nghiên cứu cho thấy rợu vang đỏ và
các loại thực phẩm giàu flavonoit làm giảm nguy cơ bệnh tim động mạch vành. [49]

1.2.2.5
1.2.2.5- Flavonoit ức chế các enzim
Một số flavonoit thử nghiệm cho thấy khả năng ức chế các enzim là chìa
khóa cho sự hô hấp của các ty thể, ức chế NADH (Nicotinamit adenin dinucleotit
coenzim trong cơ thể có mặt ở các phản ứng oxi hóa khử). Một số flavonoit còn có
khả năng ức chế enzim oxi hóa xanthin, là enzim xúc tác cho quá trình oxi hóa
xanthin và hypoxanthin thành axit uric. [49]
1.2.2.61.2.2.6- Các hoạt tính khác
khác của flavonoit
Flavonoit có khả năng kháng khuẩn, kháng nấm [103], chống dị ứng, chống
loét, và là tác nhân bảo vệ gan. [49]
1.31.3- NHữ
NHữNG NGHIÊ
NGHIÊN Cứ
CứU TRÊ
TRÊN THế
THế GIớ
GIớI
1.3.11.3.1- Tình hình nghiên cứu tổng hợp các flavonoit
Từ khi vai trò quan trọng của các flavonoit trong thực phẩm (đặc biệt trong
việc ngăn ngừa ung th) đợc phát hiện thì mặc dù có hàng ngàn hợp chất thiên
nhiên đã đợc khám phá, hàng loạt nghiên cứu trên thế giới vẫn đang đợc thực hiện
để tổng hợp hoặc bán tổng hợp (tổng hợp từ cấu trúc ban đầu của flavonoit) các dẫn
xuất của flavonoit (đặc biệt là các nhóm flavon, isoflavon, flavonol, flavanon) bằng
nhiều con đờng khác nhau (hóa học, sinh học [64][71]) cho nhiều mục đích: tăng
khả năng kháng viêm, làm bền thành mạch máu, giảm các yếu tố tác động lên nguy
cơ bị bệnh tim, bị ung th, dỡng da và bảo vệ da chống lại các tác hại của tia
UV.
1.3.1.11.3.1.1- Các phản ứng tổng hợp dựa trên cấu trúc ban đầu của flavonoit
Các phản ứng thay đổi nhóm thế trực tiếp trên vòng flavonoit tự nhiên hầu

nh bị giới hạn bởi các phản ứng ankyl hóa hoặc axyl hóa [27][38][39][96][101],
halogen hóa.


11

- Đối với các phản ứng halogen hóa
Năm 2001, Yaipakdee [71] sử dụng cloroperoxiđaza enzim từ nấm

Caldariomyces để thực hiện việc halogen hóa naringenin, hesperetin và các flavon.
Tuy nhiên, chỉ có narigenin và hesperetin là có sự thay thế Cl và Br vào vị trí C-6 và
C-8 còn các flavon thì không xảy ra. Paolo Bovicelli vào năm 2002 [72] cũng đã báo
cáo một phơng pháp halogen hóa chọn lọc các flavanon bằng phơng pháp sử dụng
oxon (2KHSO5.KHSO4.K2SO4), NaBr trong axeton hoặc HCl, dimetyldioxiran trong
axeton. Năm 2003, để tổng hợp các dẫn xuất chứa Cl và Br của chrysin, Xing Zheng
[98] đã sử dụng ICl hoặc dung dịch Br2.

Năm 2005, Heil Park [43] thay thế các nhóm -H ở vị trí C-6 và C-8 của
chrysin bằng -Br (sử dụng tác nhân Br2, CH2Cl2, CH3SCH3), -I (tác nhân I2,
CH3COOH), bằng nhóm SCH3 (tác nhân FeCl3, dimetyldisulfite, toluen) hoặc là
nghiên cứu thay thế bằng các nhóm này nhng chỉ trên vị trí C-8 [93].
- Phản ứng tạo este
Phản ứng este luôn đóng một vai trò quan trọng trong quá trình bán tổng hợp
tạo các dẫn xuất flavonoit. Năm 2001, Mulholland [66] đã tổng hợp 3-(Ncacboxymetyl)cacbamoyl-3,4,5,7-tetrahydroflavon có khả năng tan trong nớc cao
hơn quercetin.

O
HO

N

H

O
HO

O
OH

O

OH
OH O
3'-(N-cacboxymetyl)cacbamoyl-3,4',5,7-tetrahydroflavon

Năm 2007, nhằm mục đích nghiên cứu làm tăng khả năng di chuyển của
quercetin qua màng một số tế bào, Lucia Biasutto [58] đã tổng hợp một số dẫn xuất
este của quercetin.


12

Sơ đồ 1.1: Quy trình tổng hợp một số dẫn xuất este của quercetin
Cũng trong năm 2007, Bin Ye [19] bằng con đờng este hóa qua quá trình
bảo vệ nhóm chức đã tổng hợp dẫn xuất phenylisoxyanat của quercetin, kết quả thử
nghiệm gây độc tế bào và gây apoptosis cho thấy dẫn xuất này có hoạt tính ức chế
dòng CT26 cao hơn 308 lần và K562 cao hơn 73 lần so với quercetin.
OH
OH
HO

O
H
N

O
OH

O

O

D ẫn xuấ t phenylisoxyanat
c ủa quercetin

- Phản ứng ankyl hóa
Các phản ứng ankyl hóa quercetin cũng đã đợc nghiên cứu nhiều nhằm mục
đích sử dụng trong các sản phẩm chống nắng, bảo vệ da, chống dị ứng, bảo vệ thành
mạch máu hoặc nghiên cứu trong điều trị bệnh tiểu đờng. Có thể tiến hành eter hóa
toàn bộ hoặc 1 nhóm -OH thành -O-ankyl nh nhóm tác giả [64] đã thực hiện khi
nghiên cứu về các sản phẩm của quá trình chuyển hóa quercetin trong cơ thể. Quy
trình phản ứng đợc trình bày trong sơ đồ 1.2.


13

Sơ đồ 1.2
1.2: Quy trình tổng hợp một số dẫn xuất ete của quercetin
- Ngoài các phản ứng axyl hóa, ankyl hóa, halogen hóa flavonoit, còn có một số
bài báo viết về các phản ứng tạo phức của flavonoit (quercetin, chrysin) với các kim
loại đất hiếm [50][102] để tạo nên các hợp chất có hoạt tính cao hơn (hình 1.2).

Bên cạnh các phản ứng tổng hợp bằng phơng pháp truyền thống, năm 2005,
Wang [85] đã sử dụng phơng pháp siêu âm để tiến hành bán tổng hợp các dẫn xuất
của genistein cũng bằng phản ứng ankyl hóa hoặc axyl hóa.