Giá trị các xét nghiệm AMH, FSH và AFC dự đoán đáp ứng buồng trứng trong thụ tinh ống nghiệm (FULL TEXT)
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (7.08 MB, 186 trang )
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
BỘ Y TẾ
VƯƠNG THỊ NGỌC LAN
GIÁ TRỊ CÁC XÉT NGHIỆM AMH, FSH VÀ AFC
DỰ ĐOÁN ĐÁP ỨNG BUỒNG TRỨNG
TRONG THỤ TINH ỐNG NGHIỆM
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
TP Hồ Chí Minh - Năm 2016
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
BỘ Y TẾ
VƯƠNG THỊ NGỌC LAN
GIÁ TRỊ CÁC XÉT NGHIỆM AMH, FSH VÀ AFC
DỰ ĐOÁN ĐÁP ỨNG BUỒNG TRỨNG
TRONG THỤ TINH ỐNG NGHIỆM
Chuyên ngành: Sản phụ khoa
Mã số: 62720131
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
PGS. TS. Võ Minh Tuấn
TP Hồ Chí Minh - Năm 2016
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là luận án nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết
quả trình bày trong luận án là hoàn toàn trung thực và chưa từng được ai công bố
trong bất kỳ công trình nào khác.
Tác giả
VƯƠNG THỊ NGỌC LAN
MỤC LỤC
Danh mục các ký hiệu, các chữ viết tắt ........................................................
i
Danh mục đối chiếu Anh – Việt ...................................................................
ii
Danh mục các bảng ......................................................................................
v
Danh mục các hình, sơ đồ, biểu đồ ..............................................................
vii
ĐẶT VẤN ĐỀ .............................................................................................
1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU ......................................................................
4
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .....................................................
5
1.1. Kích thích buồng trứng ...........................................................
5
1.2. Đáp ứng buồng trứng ..............................................................
7
1.3. Các xét nghiệm dự đoán đáp ứng buồng trứng đang được
sử dụng phổ biến .....................................................................
11
1.4. So sánh giá trị các xét nghiệm AMH, FSH và AFC trong dự
đoán đáp ứng buồng trứng ......................................................
31
1.5. Mô hình dự đoán đáp ứng buồng trứng ..................................
36
1.6. Nghiên cứu về dự đoán đáp ứng buồng trứng tại Việt Nam ..
37
1.7. Tổng hợp các vấn đề liên quan đến đề tài nghiên cứu ............
38
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........
40
2.1. Thiết kế nghiên cứu ................................................................
40
2.2. Đối tượng nghiên cứu .............................................................
40
2.3. Cỡ mẫu ....................................................................................
41
2.4. Cách chọn mẫu .......................................................................
44
2.5. Địa điểm và thời gian tiến hành nghiên cứu ...........................
44
2.6. Phương pháp tiến hành ...........................................................
44
2.7. Phương pháp phân tích số liệu ................................................
63
2.8. Đạo đức nghiên cứu .................................................................
65
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ...................................................
66
3.1. Các đặc điểm của đối tượng nghiên cứu .................................
66
3.2. So sánh giá trị dự đoán và xác định giá trị ngưỡng của các xét
nghiệm AMH, FSH và AFC để dự đoán đáp ứng buồng trứng
75
3.3. Mô hình dự đoán đáp ứng buồng trứng ..................................
78
Chương 4. BÀN LUẬN ............................................................................
89
4.1. Tính cấp thiết của đề tài nghiên cứu .......................................
89
4.2. Phương pháp nghiên cứu ........................................................
90
4.3. Kết quả nghiên cứu .................................................................
102
4.4. Điểm mạnh và hạn chế của nghiên cứu .................................
118
4.5. Ứng dụng kết quả nghiên cứu vào lâm sàng ..........................
119
4.6. Ý nghĩa khoa học của đề tài nghiên cứu .................................
121
KẾT LUẬN ....................................................................................................
122
KIẾN NGHỊ ...................................................................................................
123
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Phụ lục 1.
Phương pháp định lượng AMH
Phụ lục 2.
Phương pháp định lượng FSH
Phụ lục 3.
Bảng xác suất dự đoán đáp ứng buồng trứng kém dựa trên AMH và AFC
Phụ lục 4.
Bảng xác suất dự đoán đáp ứng buồng trứng nhiều dựa trên AMH và AFC
Phụ lục 5.
Quyết định của Hội đồng Đạo đức cho phép thực hiện nghiên cứu
Phụ lục 6.
Quyết định cho phép thu thập số liệu của bệnh viện An Sinh
Phụ lục 7.
Bảng thu thập số liệu
Phụ lục 8.
Phiếu thông tin cho bệnh nhân về nghiên cứu
Phụ lục 9.
Bản cam kết tham gia nghiên cứu
Phụ lục 10.
Danh sách bệnh nhân tham gia nghiên cứu
i
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AMH
Anti-Mullerian Hormone
AFC
Antral Follicle Count
AIC
Akaike Information Criterion
AUC
Area Under Curve
BMI
Body Mass Index
CRP
C-Reactive Protein
FSH
Follicle Stimulating Hormone
FTI
Free Testosterone Index
GnRH
Gonadotropin Releasing Hormone
GnRHa
Gonadotropin Releasing Hormone Agonist
GnRHanta
Gonadotropin Releasing Hormone Antagonist
hCG
human Chorionic Gonadotropin
Hct
Hematocrit
KTC
Khoảng tin cậy
KTBT
Kích thích buồng trứng
LH
Luteinizing Hormone
LR
Likelihood Ratio
NPV
Negative Predictive Value
OR
Odds ratio
PPV
Positive Predictive Value
ROC
Receiver Operating Characteristic
TTON
Thụ tinh ống nghiệm
ii
DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH – VIỆT
American Society for
Reproductive Medicine
ASRM
Hiệp Hội Y học sinh sản Hoa Kỳ
Asia Pacific Initiative on
Reproduction
ASPIRE
Hiệp Hội Y học sinh sản Châu Á
Thái Bình Dương
Basic Fibroblast Growth Factor
b_FGF
Yếu tố tăng trưởng nguyên bào
sợi cơ bản
Bioassays
Diagnostic System Lab
Xét nghiệm sinh học
DSL
Electrochemilunescence
Phương pháp xét nghiệm DSL
Miễn dịch điện hóa phát quang
Enzyme Linked Immunosorbent
Assay
ELISA
Miễn dịch gắn kết men
Epidermal Growth Factor
EGF
Yếu tố tăng trưởng ngoại bì
European Society of Human
Reproduction and Embryology
ESHRE
Hiệp Hội Y học sinh sản Người
và Phôi học châu Âu
International Committee for
Monitoring Assisted
Reproductive Technologies
ICMART
Ủy ban giám sát các kỹ thuật hỗ
trợ sinh sản
Intracytoplasmic Sperm
Injection
ICSI
Tiêm tinh trùng vào bào tương
noãn
In-vitro Maturation
IVM
Trưởng thành noãn trong ống
nghiệm
Immunoassays
Xét nghiệm miễn dịch
Insulin-like growth factor-1
IGF-1
Yếu tố tăng trưởng giống insulin
nhóm 1
Interferons
IFNs
Kháng thể được tạo ra và giải
phóng bởi tế bào ký chủ
Immunotech
IOT
Phương pháp xét nghiệm IOT
iii
Lithium heparin plasma
Li-heparin
plasma
Huyết thanh chứa trong ống
nghiệm tráng với muối Lithium
của Heparin
Metaphase II
MII
Pha trung kỳ của giảm phân II
Physicochemical assays
Xét nghiệm hóa lý
Power
Độ mạnh kiểm định
Recombinant human Chorionic
Gonadotropin
rhCG
hCG tái tổ hợp
Recombinant Follicle
Stimulating Hormone
rFSH
FSH tái tổ hợp
Statistical Package for the Social SPSS
Sciences
Phần mềm thống kê cho khoa
học xã hội
Transforming Growth Factor α
TGF-α
Yếu tố tăng trưởng biến đổi
alpha
Transforming Growth Factor β
TGF-β
Yếu tố tăng trưởng biến đổi beta
Tumor Necrosis Factor
TNF
Yếu tố hoại tử u
Tumor Necrosis Factor Binding
Protein I
TNF_BP I
Protein gắn kết yếu tố hoại tử u
loại I
Vascular Epithelial Growth
Factor
VEGF
Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch
máu
World Health Organization
WHO
Tổ chức Y tế thế giới
World Health Organization 2nd
International Reference
Preparation
WHO 2nd
IRP
Chuẩn tham khảo quốc tế về xét
nghiệm của Tổ chức Y tế thế giới
phiên bản II
iv
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1.
Đặc điểm các loại xét nghiệm AMH hiện đang sử dụng và
nghiên cứu
18
Bảng 1.2.
Giá trị ngưỡng của AMH dự đoán đáp ứng buồng trứng kém
19
Bảng 1.3.
Giá trị ngưỡng của AMH dự đoán đáp ứng buồng trứng nhiều
22
Bảng 1.4.
Giá trị ngưỡng của AFC dự đoán đáp ứng buồng trứng kém
hoặc nhiều
30
Bảng 1.5.
Nghiên cứu so sánh giá trị các xét nghiệm AMH, FSH và AFC
dự đoán số noãn chọc hút được
33
Bảng 1.6.
Mô hình đơn biến và đa biến dự đoán đáp ứng buồng trứng kém
36
Bảng 1.7.
Tóm lược các mô hình dự đoán đáp ứng kém hoặc nhiều (phân
tích lại từ các thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng)
37
Bảng 2.1.
Cỡ mẫu cần thiết để phát hiện sự khác biệt giữa 2 diện tích dưới
đường cong ROC AUC1 (1) và AUC2 (2)
42
Bảng 2.2.
Diện tích dưới đường cong ROC dự đoán đáp ứng kém hoặc
nhiều của các xét nghiệm AMH, FSH và AFC
43
Bảng 2.3.
Liều FSH trung bình/ngày và liều đầu FSH được chọn theo các
nhóm tuổi
52
Bảng 2.4.
Các biến số nghiên cứu cần thu thập
61
Bảng 3.1.
Đặc điểm dân số - xã hội của đối tượng nghiên cứu
68
Bảng 3.2.
Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu
69
Bảng 3.3.
Giá trị các xét nghiệm AMH, FSH và AFC trước kích thích
buồng trứng của đối tượng nghiên cứu
70
Bảng 3.4.
Đặc điểm kích thích buồng trứng của đối tượng nghiên cứu
71
Bảng 3.5.
Kết quả chọc hút noãn và nuôi cấy phôi
72
Bảng 3.6.
Kết quả chuyển phôi và biến chứng của thụ tinh ống nghiệm
73
Bảng 3.7.
So sánh giá trị các xét nghiệm AMH, FSH và AFC dự đoán đáp
ứng kém
75
Bảng 3.8.
Giá trị ngưỡng các xét nghiệm AMH, FSH và AFC dự đoán đáp
ứng kém
76
v
Bảng 3.9.
So sánh giá trị các xét nghiệm AMH, FSH và AFC dự đoán đáp
ứng nhiều
76
Bảng 3.10. Giá trị ngưỡng AMH, FSH và AFC dự đoán đáp ứng nhiều
77
Bảng 3.11. Phân tích đơn biến các đặc điểm của đối tượng nghiên cứu với
đáp ứng kém
78
Bảng 3.12. Phân tích đa biến các đặc điểm của đối tượng nghiên cứu với
đáp ứng kém
80
Bảng 3.13. So sánh diện tích dưới đường cong ROC của các mô hình dự
đoán đáp ứng kém
81
Bảng 3.14. Phân tích đơn biến các đặc điểm của đối tượng nghiên cứu với
đáp ứng nhiều
83
Bảng 3.15. Phân tích đa biến các đặc điểm của đối tượng nghiên cứu với
đáp ứng nhiều
85
Bảng 3.16. So sánh diện tích dưới đường cong ROC của các mô hình dự
đoán đáp ứng nhiều
86
Bảng 4.1.
So sánh kết quả kích thích buồng trứng giữa các nghiên cứu
106
Bảng 4.2.
Các nghiên cứu so sánh giá trị của các xét nghiệm AMH, FSH
và AFC dự đoán đáp ứng kém
109
Bảng 4.3.
So sánh giá trị ngưỡng của các xét nghiệm AMH, FSH và AFC
dự đoán đáp ứng kém
111
Bảng 4.4.
So sánh giá trị ngưỡng của AMH dự đoán đáp ứng nhiều
114
Bảng 4.5.
Diện tích dưới đường cong ROC của các mô hình dự đoán đáp
ứng kém hoặc nhiều
117
Bảng 4.6.
Tóm tắt các đặc điểm của xét nghiệm dự đoán đáp ứng buồng
trứng
120
vi
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1.
Phác đồ dài phối hợp GnRH đồng vận và FSH
5
Hình 1.2.
Phác đồ phối hợp GnRH đối vận và FSH
6
Hình 1.3.
Phác đồ ngắn phối hợp GnRH đồng vận và FSH
7
Hình 1.4.
Sự chế tiết AMH trong buồng trứng
12
Hình 2.1.
Cách thực hiện AFC
51
Hình 4.1.
Các yếu tố tác động lên đáp ứng buồng trứng
93
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 2.1.
Qui trình kích thích buồng trứng và theo dõi sự phát triển
nang noãn
55
Sơ đồ 2.2.
Tóm tắt các bước thu thập số liệu
60
Sơ đồ 3.1.
Số bệnh nhân tham gia các công đoạn của qui trình nghiên cứu
67
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 1.1. Sự thay đổi nồng độ AMH trong suốt đời sống người phụ nữ
13
Biểu đồ 1.2. Nồng độ AMH theo tuổi (sau tuổi 25)
14
Biểu đồ 1.3. Giá trị AFC theo tuổi ở bách phân vị thứ 3,10,25,50,75,90,97
27
Biểu đồ 1.4. So sánh giá trị AMH, FSH, inhibin và AFC dự đoán đáp ứng
kém và nhiều ở hai nhóm bệnh nhân sử dụng HP-hMG và rFSH
34
Biểu đồ 1.5. So sánh AMH và AFC dự đoán đáp ứng nhiều
35
Biểu đồ 3.1. Mức độ đáp ứng buồng trứng
74
Biểu đồ 3.2. Đường cong ROC của AMH, FSH và AFC dự đoán đáp ứng kém
75
Biểu đồ 3.3. Đường cong ROC của AMH, FSH và AFC dự đoán đáp ứng
nhiều
77
Biểu đồ 3.4. Đường cong ROC của 3 mô hình dự đoán đáp ứng kém
82
Biểu đồ 3.5. Kiểm định của mô hình AMH+AFC dự đoán đáp ứng kém
82
Biểu đồ 3.6. Đường cong ROC của 3 mô hình dự đoán đáp ứng nhiều
87
Biểu đồ 3.7. Kiểm định của mô hình AMH+AFC dự đoán đáp ứng nhiều
87
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Kích thích buồng trứng (KTBT) là một công đoạn quan trọng và được áp
dụng thường quy trong quy trình thụ tinh ống nghiệm (TTON). KTBT làm tăng số
lượng noãn thu được, là điều kiện cần để chuẩn bị tốt nhất cho các bước tiếp theo
như tạo phôi và chọn lựa phôi chuyển vào buồng tử cung nhằm gia tăng cơ hội có
thai cho chu kỳ điều trị. Đáp ứng của buồng trứng với KTBT được thể hiện bằng số
lượng noãn thu được. Số lượng noãn phù hợp giúp tạo được một số lượng phôi tốt,
mang lại cơ hội có thai cao mà tỉ lệ quá kích buồng trứng thấp [169], [174], [189].
Ngoài ra, số lượng phôi thừa còn được trữ lạnh để sử dụng cho các lần chuyển phôi
sau, giúp tăng tỉ lệ có thai cộng dồn của một chu kỳ KTBT [33], [189]. Số lượng
noãn quá nhiều không làm tăng cơ hội thành công [169] nhưng tăng nguy cơ quá
kích buồng trứng [120] và giảm tỉ lệ làm tổ của phôi [102], [175]. Ngược lại, số
lượng noãn quá ít có liên quan với tỉ lệ thai lâm sàng thấp [59], tăng tỉ lệ hủy chu kỳ
do không đủ noãn để thụ tinh, tăng chi phí vật chất và gánh nặng tinh thần cho bệnh
nhân.
Dự đoán đáp ứng BT có ý nghĩa lớn, là cơ sở để tư vấn trước điều trị cho
bệnh nhân về các nguy cơ của KTBT và xác suất thành công của thụ tinh ống
nghiệm (TTON). Dựa trên kết quả dự đoán đáp ứng buồng trứng, các bác sĩ lâm
sàng đưa ra quyết định phù hợp trong việc chọn lựa phương pháp điều trị, phác đồ
KTBT và liều thuốc KTBT. Dự đoán đáp ứng buồng trứng thường thông qua các
đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân hay các xét nghiệm khảo sát dự trữ buồng trứng.
Follicle Stimulating Hormone (FSH) cơ bản là loại xét nghiệm đã được sử dụng từ
lâu, gần đây, Anti-Mullerian Hormone (AMH), Antral Follicle Count (AFC) cũng
được phát triển và đưa vào áp dụng lâm sàng. Nhiều nghiên cứu đã được thực hiện
nhằm khảo sát giá trị của AMH, FSH và AFC để dự đoán các đáp ứng buồng trứng
bất thường, tuy nhiên, đa số các nghiên cứu có cỡ mẫu nhỏ, tiêu chuẩn chẩn đoán
đáp ứng buồng trứng bất thường khác nhau, các loại xét nghiệm và phương pháp đo
lường khác nhau. Có 2 phân tích gộp được thực hiện nhằm so sánh giá trị của
AMH, FSH và AFC để dự đoán đáp ứng buồng trứng kém [40] và của AMH với
2
AFC để dự đoán đáp ứng buồng trứng nhiều [39] nhưng các nghiên cứu được chọn
vào phân tích không đồng chất nên vẫn chưa thể đưa ra giá trị ngưỡng thống nhất
của các xét nghiệm để sử dụng trong lâm sàng. Ngoài ra, giá trị các xét nghiệm
được ghi nhận là khác nhau giữa các chủng tộc, bị tác động bởi các đặc điểm lâm
sàng và lối sống của bệnh nhân, do đó, cần thực hiện nghiên cứu trong nhiều nhóm
dân số khác nhau để tìm giá trị ngưỡng đặc hiệu cho dân số trước khi ứng dụng vào
lâm sàng [59], [93], [142].
Tại Việt Nam, kỹ thuật thụ tinh ống nghiệm (TTON) ngày càng phổ biến
với số chu kỳ điều trị tăng qua từng năm. KTBT được áp dụng thường quy cho hầu
như tất cả các chu kỳ điều trị. Trước đây, chỉ có FSH cơ bản là xét nghiệm được
dùng để khảo sát dự trữ và đáp ứng buồng trứng, sau đó có thêm AFC và chỉ mới
khoảng 3 năm gần đây, AMH được sử dụng rất phổ biến ở các trung tâm TTON.
Một số vấn đề được ghi nhận từ việc sử dụng các xét nghiệm trên trong dự đoán đáp
ứng buồng trứng là: (i) chưa có giá trị tham khảo của người Việt Nam, (ii) chưa biết
xét nghiệm nào (trong điều kiện thực hiện tại Việt Nam) có giá trị tốt hơn để dựa
vào đó mà ra quyết định lâm sàng, nhất là trong trường hợp kết quả các xét nghiệm
không thống nhất, và (iii) hiện nay, có nhiều trung tâm đang thực hiện cả 3 loại xét
nghiệm cho mỗi bệnh nhân, nếu có một hay các xét nghiệm nào được chứng minh
có giá trị tốt hơn, có thể giảm số xét nghiệm cần thực hiện, tiết kiệm chi phí và thời
gian cho bệnh nhân. Nghiên cứu về dự đoán đáp ứng buồng trứng ở bệnh nhân
người Việt Nam chưa nhiều. Nguyễn Xuân Hợi và cộng sự (2009) ghi nhận FSH cơ
bản và nồng độ estradiol là 2 yếu tố tiên lượng độc lập của đáp ứng buồng trứng
kém [5]. Các nghiên cứu khác ghi nhận AMH có tương quan tốt với số lượng noãn
thu được ở bệnh nhân TTON [3], [8] và AMH có giá trị dự báo nguy cơ quá kích
buồng trứng [7]. Tuy nhiên, một số nghiên cứu có cỡ mẫu nhỏ, điều kiện bảo quản
mẫu xét nghiệm chưa đảm bảo và tiêu chuẩn chẩn đoán đáp ứng buồng trứng kém
hoặc nhiều cũng khác nhau. Chưa có nghiên cứu so sánh giá trị của các xét nghiệm
AMH, FSH và AFC để dự đoán đáp ứng buồng trứng.
3
Chúng tôi thực hiện đề tài nhằm trả lời câu hỏi nghiên cứu như sau:
1. Trong số các xét nghiệm AMH, FSH và AFC, xét nghiệm nào có giá trị tốt nhất
để dự đoán đáp ứng buồng trứng kém hoặc nhiều?
2. Giá trị ngưỡng nào của các xét nghiệm AMH, FSH và AFC để dự đoán đáp ứng
buồng trứng kém hoặc nhiều?
4
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. So sánh giá trị của các xét nghiệm AMH, FSH và AFC để dự đoán đáp ứng
buồng trứng kém hoặc nhiều trong thụ tinh ống nghiệm.
2. Xác định giá trị ngưỡng của các xét nghiệm AMH, FSH và AFC để dự đoán
đáp ứng buồng trứng kém hoặc nhiều ở bệnh nhân thụ tinh ống nghiệm.
3. Xây dựng mô hình dự đoán đáp ứng buồng trứng kém hoặc nhiều ở bệnh nhân
thụ tinh ống nghiệm.
5
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1.
KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG
KTBT được áp dụng thường quy cho các chu kỳ điều trị TTON. Có 3 phác
đồ KTBT hiện đang được sử dụng phổ biến nhất tại các trung tâm TTON trên thế
giới, gồm: phác đồ dài phối hợp GnRH đồng vận (GnRHa) với FSH, phác đồ phối
hợp GnRH đối vận (GnRHanta) với FSH và phác đồ ngắn phối hợp GnRHa với
FSH. Cơ chế của các phác đồ KTBT chủ yếu là sử dụng FSH để kích thích và duy
trì sự phát triển nang noãn, đồng thời phối hợp với GnRHa hay GnRHanta để ngăn
ngừa đỉnh LH sớm.
1.1.1.
Phác đồ dài phối hợp GnRH đồng vận và FSH
Trong phác đồ dài, GnRHa được bắt đầu từ giữa pha hoàng thể của chu kỳ
trước. FSH để KTBT thường được bắt đầu khoảng 14 ngày sau đó, song song với
việc duy trì GnRHa (hình 1.1). Phác đồ dài gây ức chế mạnh sự chế tiết của
gonadotropin nội sinh vào đầu pha nang noãn của chu kỳ tiếp theo. Do đó, ngoài
việc ngăn ngừa gần như hoàn toàn đỉnh LH sớm, phác đồ dài còn giúp các nang
noãn phát triển đồng bộ hơn khi bắt đầu sử dụng FSH để KTBT, số nang noãn có
thể nhiều hơn và thời gian bắt đầu FSH cũng linh động hơn.
Hình 1.1. Phác đồ dài phối hợp GnRH đồng vận và FSH
6
Tuy nhiên, việc sử dụng phác đồ dài trong KTBT cũng có một số nhược
điểm như (i) thời gian điều trị kéo dài vì phải đợi một thời gian dài (khoảng 14
ngày) cho đến khi tuyến yên được ức chế hoản toàn mới bắt đầu KTBT, (ii) tăng
nguy cơ hội chứng quá kích buồng trứng, (iii) tác dụng phụ do tình trạng thiếu hụt
nội tiết trong thời gian ức chế tuyến yên kéo dài.
1.1.2
Phác đồ phối hợp GnRH đối vận và FSH
Việc áp dụng phác đồ GnRHanta vào KTBT đã giúp khắc phục các bất lợi
của phác đồ dài. Sau khi tiêm GnRHanta, sự chế tiết gonadotropin của tuyến yên,
chủ yếu là LH, được ức chế ngay lập tức. Do đó, phác đồ GnRHanta giúp giảm
đáng kể thời gian KTBT (hình 1.2), ngoài ra, do không ức chế tuyến yên kéo dài,
phác đồ GnRHanta không gây các triệu chứng thiếu hụt nội tiết.
Hình 1.2. Phác đồ phối hợp GnRH đối vận và FSH
1.1.3.
Phác đồ ngắn phối hợp GnRH đồng vận và FSH
Trong phác đồ này, GnRH đồng vận được bắt đầu từ ngày thứ 2 của chu kỳ
kinh. FSH được bắt đầu sử dụng từ ngày 4 của chu kỳ. Cả 2 loại thuốc được tiếp tục
7
đến khi nang noãn đạt kích thước trưởng thành. Phác đồ này tận dụng tác động kích
thích của GnRH đồng vận khi mới sử dụng vào cơ thể, gây tăng FSH nội sinh, đồng
thời phối hợp với FSH ngoại sinh để kích thích buồng trứng. Phác đồ này thường
được sử dụng cho các trường hợp bệnh nhân lớn tuổi, dự đoán đáp ứng buồng trứng
kém vì phác đồ này cho phép phối hợp cả 2 nguồn FSH nội sinh và ngoại sinh để
kích thích buồng trứng. Tuy nhiên, nhược điểm của phác đồ này là không kiểm soát
tốt đỉnh LH sớm nên chất lượng nang noãn có thể bị ảnh hưởng. Hiện nay, phác đồ
này ít được sử dụng hơn phác đồ dài và GnRH đối vận (hình 1.3).
Hình 1.3. Phác đồ ngắn phối hợp GnRH đồng vận và FSH
1.2.
ĐÁP ỨNG BUỒNG TRỨNG
Đáp ứng buồng trứng được định nghĩa là sự phản ứng của buồng trứng đối
với kích thích FSH nhằm tạo ra sự phát triển nang noãn và chế tiết nội tiết tại buồng
trứng. Cụm từ “đáp ứng buồng trứng” được sử dụng với cả 2 ý nghĩa định tính và
định lượng. Đáp ứng buồng trứng được sử dụng với nghĩa định tính khi (1) xác định
“có hay không phóng noãn” ở những trường hợp rối loạn / không phóng noãn, hay
(2) phân loại đáp ứng buồng trứng kém, nhiều hay phù hợp. Đáp ứng buồng trứng
được sử dụng với nghĩa định lượng khi tiêu chí đánh giá của đáp ứng buồng trứng là
số lượng nang noãn phát triển hay số noãn chọc hút được ở bệnh nhân được KTBT.
8
Mặc dù đáp ứng ban đầu của buồng trứng với KTBT là sự phát triển các
nang noãn, tuy nhiên, hầu hết các nghiên cứu đều sử dụng số noãn chọc hút được để
đánh giá đáp ứng buồng trứng. Nhiều nghiên cứu phân tích trên một số lượng lớn
bệnh nhân thực hiện TTON ghi nhận số noãn có liên quan chặt chẽ với tỉ lệ thai lâm
sàng và tỉ lệ trẻ sinh sống từ một chu kỳ KTBT [169], [175]. Do đó, số lượng noãn
được xem là kết cục gián tiếp (kết cục thay thế) của thai lâm sàng bởi vì thai lâm
sàng còn chịu nhiều tác động khác nữa như chất lượng tinh trùng, chất lượng phôi
nên khó tìm được yếu tố dự đoán trực tiếp tỉ lệ thai lâm sàng từ trước khi bắt đầu KTBT.
Đáp ứng buồng trứng cần được phân biệt với dự trữ buồng trứng. Dự trữ
buồng trứng là từ dùng để chỉ quần thể nang noãn nguyên thủy còn lại và khả năng
sinh sản của chúng trong buồng trứng của người phụ nữ ở một thời điểm bất kỳ. Dự
trữ buồng trứng phản ảnh tuổi sinh sản của từng phụ nữ. Dự trữ buồng trứng có liên
quan chặt chẽ với đáp ứng buồng trứng dưới tác động của KTBT. Cả hai dự trữ
buồng trứng và đáp ứng buồng trứng đều dao động rất lớn giữa các cá thể và giữa
các thời điểm khác nhau trong cùng một cá thể.
Trong TTON, đáp ứng buồng trứng của bệnh nhân thường được chia thành
3 nhóm: đáp ứng kém, đáp ứng nhiều và đáp ứng phù hợp. Đáp ứng kém thường
liên quan với kết quả thai lâm sàng thấp và tỉ lệ hủy chu kỳ cao. Đáp ứng nhiều là
yếu tố nguy cơ của quá kích buồng trứng, là một biến chứng trầm trọng của KTBT.
Đáp ứng buồng trứng phù hợp đưa đến kết quả có thai cao nhất mà tránh được các
biến chứng của KTBT.
1.2.1.
Đáp ứng buồng trứng phù hợp
Đáp ứng buồng trứng phù hợp được định nghĩa là sự cân bằng giữa hiệu
quả (số noãn chọc hút được) và nguy cơ (quá kích buồng trứng hay hủy chu kỳ do ít
hay không có nang noãn phát triển) khi KTBT. Số noãn thu được phù hợp là bao
nhiêu khi KTBT đã được nhiều tác giả nghiên cứu nhưng vẫn chưa có kết quả thống
nhất. Popovic-Todorovic và cộng sự (2003) [150] ghi nhận số noãn chọc hút được
là 5 – 14 / bệnh nhân được xem là phù hợp khi KTBT trong TTON. Một nghiên cứu
của Van der Gaast (2006) [175] cho thấy tỉ lệ có thai trên số chu kỳ chuyển phôi và
9
trên số chu kỳ điều trị cao nhất khi số noãn chọc hút được là 13. Khi số noãn chọc
hút được càng tăng, tỉ lệ có thai trên chuyển phôi tươi càng tăng. Tuy nhiên, khi số
noãn vượt quá 18, tỉ lệ có thai không tăng thêm mà ngược lại, nguy cơ quá kích
buồng trứng nhiều hơn. Gần đây, Sunkara và cộng sự (2011) [169] nghiên cứu trên
một số lượng lớn chu kỳ điều trị là 400.135, tác giả ghi nhận tỉ lệ trẻ sinh sống cao
nhất khi số noãn chọc hút được là 15, khi số noãn trên 20, tỉ lệ trẻ sinh sống giảm
dần. Trên lâm sàng, đa số các bác sĩ đặt mục tiêu thu được 5–15 noãn để đạt kết quả
cao nhất mà giảm được biến chứng và các tác động bất lợi của KTBT.
1.2.2.
Đáp ứng buồng trứng kém
Đáp ứng buồng trứng kém lần đầu tiên được mô tả vào năm 1983 [69]. Đó
là một bệnh nhân giảm đáp ứng của buồng trứng với thuốc tiêm FSH/hMG, dẫn đến
chọc hút được ít noãn và rất ít phôi được tạo thành. Từ đó đến nay, hàng trăm báo
cáo đã mô tả đáp ứng buồng trứng kém về bệnh học, đặc điểm lâm sàng và các
chiến lược điều trị [59], [147], [170]. Đáp ứng buồng trứng kém được ghi nhận xảy
ra trong khoảng 2-30% các chu kỳ điều trị TTON [98]. Đáp ứng buồng trứng kém
liên quan với tỉ lệ có thai và trẻ sinh sống thấp [98]. Tuy nhiên, các tiêu chuẩn chẩn
đoán đáp ứng buồng trứng kém được sử dụng trong các nghiên cứu rất khác nhau,
đưa đến việc khó khăn trong việc so sánh kết quả các phác đồ điều trị nhằm cải
thiện tình trạng này. Gần đây, các chuyên gia trong lĩnh vực này đã họp tại
Bologna, 2011 và đưa ra đồng thuận về chẩn đoán đáp ứng buồng trứng kém dựa
trên các xét nghiệm khảo sát dự trữ buồng trứng và các yếu tố tiên lượng đáp ứng
buồng trứng [98]. Chẩn đoán đáp ứng buồng trứng kém được xác nhận khi có 2
trong 3 tiêu chuẩn sau (i) tuổi người phụ nữ lớn (≥ 40 tuổi) hay có bất kỳ nguy cơ
nào khác của đáp ứng kém, (ii) tiền sử có đáp ứng kém (≤ 3 noãn với phác đồ kích
thích buồng trứng cổ điển), (iii) bất thường xét nghiệm khảo sát dự trữ buồng trứng
(AFC < 5 – 7 hay AMH < 0,5 – 1,1 ng/ml). Ngoài ra, tiền sử có 2 lần đáp ứng ≤ 3
noãn với phác đồ KTBT cổ điển cũng được chẩn đoán là đáp ứng kém dù không có
tiêu chuẩn về tuổi hay bất thường xét nghiệm dự trữ buồng trứng. Bệnh nhân trên
10
40 tuổi, có bất thường xét nghiệm dự trữ buồng trứng nhưng chưa KTBT được gọi
là có khả năng đáp ứng kém.
1.2.3.
Đáp ứng buồng trứng nhiều và hội chứng quá kích buồng trứng
Đáp ứng buồng trứng nhiều là tình trạng buồng trứng sản xuất nhiều noãn
dưới tác động của KTBT. Khi số noãn vượt qua một con số nhất định, tỉ lệ có thai
không tăng mà nguy cơ quá kích buồng trứng tăng và các tác động bất lợi khác trên
phôi, nội mạc tử cung cũng tăng. Nhiều nghiên cứu khác nhau đã đưa ra các giá trị
về số noãn để chẩn đoán đáp ứng buồng trứng nhiều, như lớn hơn 13 [174], 14
[150], 15 [169] và 18 [120].
Hội chứng quá kích buồng trứng là biến chứng thường gặp nhất của KTBT,
xảy ra trong khoảng 15 – 20% các chu kỳ, trong đó, 1 – 3% trường hợp ở mức độ
nặng [152]. Trong đa số các trường hợp, các triệu chứng của quá kích buồng trứng
tự khỏi, một số trường hợp quá kích buồng trứng nặng và kéo dài, thường gặp trong
các trường hợp có thai trong cùng chu kỳ điều trị. Việc nhận biết các đối tượng nguy
cơ có ý nghĩa quan trọng trong dự phòng hội chứng quá kích buồng trứng.
Cơ chế bệnh sinh của hội chứng quá kích buồng trứng chưa được hiểu rõ.
Một số yếu tố được ghi nhận có liên quan chặt chẽ với hội chứng quá kích buồng
trứng là hCG dùng tạo đỉnh LH, yếu tố VEGF (Vascular Epithelial Growth Factor)
và hệ thống rennin-angiotensin nội tại buồng trứng. Theo thời gian khởi phát triệu
chứng, quá kích buồng trứng được chia thành quá kích buồng trứng sớm trong vòng
7 ngày sau tiêm hCG gây trưởng thành noãn và quá kích buồng trứng muộn trên 7
ngày sau tiêm hCG gây trưởng thành noãn. Quá kích buồng trứng muộn thường liên
quan đến hCG do phôi thai làm tổ tiết ra, do đó, triệu chứng thường nặng và kéo dài
hơn quá kích buồng trứng sớm. Theo độ nặng của các triệu chứng lâm sàng, quá
kích buồng trứng được chia thành 3 mức độ [47].
Nhẹ: bệnh nhân thường chỉ có triệu chứng căng bụng, đau nhẹ bụng. Siêu âm
đo kích thước lớn nhất của buồng trứng dưới 8cm.
11
Trung bình: bệnh nhân đau bụng mức độ trung bình, có kèm nôn hay buồn
nôn. Siêu âm thấy có dịch ổ bụng và đo kích thước lớn nhất của buồng trứng từ
8 – 12cm.
Nặng: bệnh nhân có tràn dịch ổ bụng phát hiện được trên lâm sàng, có thiểu
niệu. Có sự thay đổi của các xét nghiệm như tăng hematocrit > 45%, biểu hiện
tình trạng cô đặc máu, giảm albumin máu. Siêu âm đo kích thước lớn nhất của
buồng trứng > 12cm.
1.3.
CÁC XÉT NGHIỆM DỰ ĐOÁN ĐÁP ỨNG BUỒNG TRỨNG ĐANG
ĐƯỢC SỬ DỤNG PHỔ BIẾN
1.3.1.
Xét nghiệm AMH
1.3.1.1. Cấu tạo AMH và chế tiết của AMH ở buồng trứng
Anti-Mullerian Hormone (AMH) là một phân tử gồm 2 chuỗi glycoprotein,
thuộc nhóm yếu tố tăng trưởng và biệt hóa TGF-β [41]. Trước đây, AMH được biết
đến chủ yếu liên quan với sự biệt hóa giới tính nam của bào thai. Trong bào thai bé
trai, AMH được tiết ra bởi tế bào Sertoli của tinh hoàn, có tác dụng gây thoái triển
hệ thống ống Muller, tạo điều kiện cho cơ quan sinh dục nam hình thành. Ở bé gái,
trong giai đoạn phôi thai sớm, không có sự hiện diện của AMH, do đó, hệ thống
ống Muller tiếp tục phát triển thành tử cung, vòi trứng và phần trên âm đạo. Từ thai
36 tuần trở đi, trong cơ thể bé gái có sự hiện diện của AMH. AMH hiện diện trong
các nang noãn nhỏ đang phát triển (hình 1.4). Hoạt động của AMH được khởi động
ngay sau khi nang noãn nguyên thủy được chiêu mộ vào nhóm phát triển và AMH
có nhiều nhất ở các nang tiền hốc và có hốc nhỏ. AMH không còn hoạt động ở các
nang noãn thoái hóa và khi nang noãn đã bước vào giai đoạn phát triển phụ thuộc
FSH [74], [100], [183].
12
Hình 1.4. Sự chế tiết AMH trong buồng trứng
“Nguồn:Van Houten và cs., 2010” [178]
1.3.1.2. Sự thay đổi nồng độ AMH trong các điều kiện sinh lý khác nhau
Sự thay đổi nồng độ AMH theo tuổi
Sự phát triển rộng rãi của xét nghiệm AMH ở phụ nữ đưa đến nhu cầu hiểu
biết về kiểu biến đổi nồng độ và giá trị của AMH trong suốt đời sống sinh sản của
người phụ nữ. Đa số các nghiên cứu về nồng độ AMH đều thực hiện trên các bé gái
và phụ nữ khỏe mạnh trong một độ tuổi giới hạn, do đó, để xây dựng mô hình biến
đổi nồng độ AMH ở phụ nữ khỏe mạnh ở các độ tuổi khác nhau, Kelsey và cộng sự
(2011) đã sử dụng kỹ thuật trích xuất số liệu bán tự động để có đủ số liệu phân tích
AMH ở các độ tuổi khác nhau. Số liệu tạo được cuối cùng gồm 3260 phụ nữ, có độ
tuổi từ -0,3 đến 54 tuổi [105], đây là số mẫu AMH đại diện cho dân số các phụ nữ
khỏe mạnh, do đó, có thể xây dựng được một mô hình dự đoán sự thay đổi nồng độ
AMH theo tuổi.
Phân tích mô hình cho thấy sự thay đổi nồng độ AMH trong suốt đời sống
người phụ nữ có thể chia thành nhiều pha khác nhau (biểu đồ 1.1).
13
Biểu đồ 1.1. Sự thay đổi nồng độ AMH trong suốt đời sống của người
phụ nữ. “Nguồn: Kelsey và cs., 2011”[105]
Pha 1: Một đỉnh ngắn của AMH ngay sau sanh xác nhận bé gái có hiện tượng “dậy
thì ngắn” ở giai đoạn sơ sinh, theo sau là sự gia tăng của AMH đều đặn đến 9 tuổi.
Pha 2: Đường biểu diễn AMH uốn cong, thậm chí hơi giảm ở tuổi dậy thì (9-15
tuổi), tiếp theo là pha tăng thứ 2 của AMH đến đạt đỉnh ở độ tuổi 25.
Pha 3: AMH giảm đều đặn đến khi nồng độ không phát hiện được ở tuổi trung bình
50-51, tương ứng với thời kỳ mãn kinh.
Cùng với sự giảm tốc độ chiêu mộ nang noãn theo tuổi ở người phụ nữ
trưởng thành, nồng độ AMH cũng giảm dần theo tuổi, đến ngưỡng không thể phát
hiện được vào khoảng 5 năm trước khi mãn kinh [64]. Nồng độ AMH tương quan
mạnh với tốc độ chiêu mộ nang noãn [61]. Sau 25 tuổi, giảm AMH song song với
giảm số nang noãn được chiêu mộ. Trước 25 tuổi, mối liên hệ giữa AMH và dự trữ
buồng trứng phức tạp hơn với đặc điểm chung là gia tăng nồng độ AMH tương
quan với sự gia tăng kích hoạt sự phát triển của các nang noãn. Sự chiêu mộ của các
nang noãn tối đa ở độ tuổi 15, tuy nhiên, đỉnh AMH lại xảy ra ở độ tuổi 25. Do đó,
14
việc sử dụng AMH để giải thích tình trạng dự trữ buồng trứng của một phụ nữ trước
tuổi 25 cần thận trọng. Lý giải cho sự chênh lệch này, một số giả thuyết được đưa ra
như: (i) ở độ tuổi 25, đoàn hệ các nang noãn được chiêu mộ gồm nhiều nang có hốc
hơn mà AMH có biểu hiện mạnh nhất trong các nang có hốc, (ii) các nang noãn
được chiêu mộ ở thời điểm này có nhiều tế bào hạt hơn, (iii) từ tuổi dậy thì đến 25
tuổi, sức sống của nang noãn tốt hơn mặc dù số nang chiêu mộ có giảm, do đó,
nồng độ AMH định lượng được có gia tăng [140].
Ngoài ra, ở cùng một độ tuổi, nồng độ AMH cũng có thể rất khác nhau giữa
các phụ nữ [30], [105], [143]. Điều này cũng phù hợp với ghi nhận của Wallace và
Kelsey (2010) là số lượng nang noãn nguyên thủy dự trữ trong buồng trứng có thể
khác nhau 100 lần giữa các phụ nữ cùng một độ tuổi [181]. Nelson và cộng sự
(2011) [140] đã thực hiện định lượng AMH trên hơn 25.000 phụ nữ và sử dụng mô
hình tứ phân vị để xây dựng biểu đồ nồng độ AMH theo tuổi của người phụ nữ từ
sau 25 tuổi (biểu đồ 1.2).
Biểu đồ 1.2. Nồng độ AMH theo tuổi (sau tuổi 25)
“Nguồn: Nelson và cs., 2011” [140]
Chủng tộc
Nghiên cứu ghi nhận ở cùng một độ tuổi, phụ nữ người Hoa, Châu Phi da
đen, Tây Ban Nha, Bồ Đào Nha và Nam Á có nồng độ AMH thấp hơn người da
