Hoàn thiện công nghệ sản xuất thuốc mỡ Maduxin từ lá cây sến mật (Madhuca pasquieri) để điều trị vết bỏng, vết thương

Bộ quốc phòng - bộ khoa học công nghệ
Học viện quân y
-----***-----

Báo cáo tổng kết Dự án

hoàn thiện công nghệ sản xuất
thuốc mỡ maduxin từ lá cây sến
mật (madhuca pasquieri) để điều trị
vết bỏng, vết thơng.

6211
25/11/2006

Hà Nội, 05- 2006


Bộ quốc phòng - bộ khoa học công nghệ
Học viện quân y
-----***-----

Báo cáo tổng kết Dự án

hoàn thiện công nghệ sản xuất thuốc mỡ
maduxin từ lá cây sến mật
(madhuca pasquieri) để điều trị
vết bỏng, vết thơng.

Hà Nội, 05 - 2006

Bản thảo viết xong tháng 05- 2006

Tài liệu này đợc chuẩn bị trên cơ sở kết quả thực hiện dự án
mã số: KC.10.DA.14


Danh sách cá nhân
và cơ quan tham gia thực hiện dự án
1- Chủ nhiệm dự án: GS-TS Lê Bách Quang
2- Phó chủ nhiệm dự án: TS Nguyễn Minh Chính
3- Th ký dự án: TS. Hoàng Văn Lơng

Những ngời tham gia thực hiện chính

- PGS,TS. Lê Năm - Viện Bỏng Quốc Gia
- TS. Nguyễn Gia Tiến - Viện Bỏng Quốc Gia
- TS - Triệu Duy Điệt- CNK Dợc liệu- HVQY.
- BSCK II- Nguyễn Thị Bích Luyện- CNK Dợc lý- HVQY.
- Dợc sĩ chuyên khoa II Lê Thị Thuỷ- Học viện Quân y.
- Thạc sĩ Nguyễn Văn Dự- Học viện Quân y.
- Dợc sĩ Nguyễn Hữu Long- Học viện Quân y.
- Dợc sĩ Nguyễn Trung Hiếu- Học viện Quân y.
- Thạc sĩ Hoàng Anh Tuấn- Học viện Quân y.
- Cử nhân Hoàng Thị Nga- Học viện Quân y.
- Cử nhân Lê Văn Phẩm- Học viện Quân y.
- Cử nhân Lê Thị Cành- Lâm trờng Hà Trung- Thanh Hoá.
- Cố vấn khoa học: GS, TSKH. Lê Thế Trung- Học viện Quân y.

Các cơ quan phối hợp chính:
- Trung tâm nghiên cứu ứng dụng sản xuất thuốc - HVQY
- Viện Kiểm nghiệm- Bộ Y tế

- Viện bỏng Quốc gia
- Lâm trờng Hà Trung - Thanh Hoá
- Bộ môn Dợc lý- Học viện Quân y


Tóm tắt
Dự án: "Hoàn thiện công nghệ sản xuất thuốc mỡ Maduxin từ lá cây
sến mật (madhuca pasquieri) để điều trị vết bỏng, vết thơng" đợc thực
hiện nhằm mở rộng qui mô sản xuất và nâng cao chất lợng để đáp ứng nhu
cầu ngày càng cao về thuốc chữa bỏng Maduxin. Trong 2 năm thực hiện Dự
án (từ tháng 1/2004 đến tháng 12/2005) những nội dung và các sản phẩm
khoa học đã đăng ký trong Thuyết minh và Hợp đồng số 14/2004/HD - DACT
- KC10.DA14 đã đợc thực hiện. Các kết quả của Dự án cụ thể nh sau:
I. Danh mục tài liệu:

1. Đã báo cáo định kỳ tình hình thực hiện dự án (theo HD1 biểu
mẫu C - BC-01-THTH).
2. Đã hoàn thành báo cáo tổng kết khoa học kỹ thuật dự án (Theo
HD2 Biểu mẫu C-BC -02-TKKHKT).
3. Đã hoàn thành báo cáo tóm tắt tổng kết khoa học và kỹ thuật Dự
án (Theo HD3 Biểu C - BC-03- BTTT).
4. Đã hoàn thành báo cáo thống kê dự án.
Tất cả các báo cáo trên đã đợc thực hiện theo đúng qui định và Hợp
đồng Dự án.
II. Danh mục sản phẩm khoa học và công nghệ.

1. Đã sản xuất đợc 540.000tub thuốc mỡ Maduxin (đã qui đổi hộp
250g tơng đơng với 12tub).
- Theo thuyết minh Dự án và Hợp đồng số lợng sản phẩm là
1.000.000tub, đến 15/5/2006 chúng tôi đã thực hiện đợc 540.000 tub đạt

54% theo kế hoạch. Tuy nhiên số lợng nguyên liệu chính trong kho là:
1.850kg Cao đặc, tơng đơng 500.000tub.
- Lý do số lợng sản phẩm cha đạt theo kế hoạch: Thị trờng tiêu thụ
cha cao. Hiện nay thuốc mỡ Maduxin vẫn đang đợc tiếp tục sản xuất và tiêu
thụ.


2. Đã xây dựng tiêu chuẩn nguyên liệu cơ sở thuốc mỡ Maduxin.
- Các tiêu chuẩn của thành phẩm thuốc mỡ, nguyên liệu chính đã đợc
nghiên cứu xây dựng từ tháng 8/2003. Văn bản tiêu chuẩn này đợc thực hiện
trớc khi triển khai chính thức dự án và đã đợc Viện kiểm nghiệm thuốc
Trung ơng thẩm định. Ngoài ra đã xây dựng bổ sung thêm tiêu chuẩn của các
loại bao bì. Hiện nay một số điểm bổ sung của Tiêu chuẩn cơ sở thành phẩm
đã có văn bản nhng cha thẩm định của Viện kiểm nghiệm thuốc Trung
ơng.
3. Đã xây dựng qui trình công nghệ sản xuất cao đặc và thuốc mỡ
Maduxin.
- Trong qui trình công nghệ sản xuất cao đặc và thuốc mỡ có những
điểm mới so với qui trình cũ nh sau:
+ Đã xác định cụ thể mùa thu hái lá Sến và nguyên liệu lá Sến tơi để
chiết cao đặc.
+ Đã xác định thời gian bảo quản lá ở nhiệt độ khoảng 18 -240C với độ
ẩm tơng đối khoảng 80%.
+ Đã xác định đợc thời gian chiết xuất đạt hiệu quả ở khoảng thời gian
là: lần một 16 giờ, lần 2 là 10 giờ.
+ Đã khảo sát chọn vật liệu thích hợp cho vật liệu lọc đảm bảo yêu cầu
với gía thành hạ, dễ kiếm.
+ Đã nghiên cứu các yếu tố ảnh hởng và điều kiện bảo quản nguyên
liệu và thành phẩm thuốc.
+ Đã xác định công thức bào chế đảm bảo chất lợng thuốc (dựa theo

phơng pháp toán qui hoạch thực nghiệm) và tỷ lệ của chất bảo quản.
+ Đã nghiên cứu độ ổn định thuốc dựa trên phơng pháp lão hóa cấp tốc
và theo dõi ở điều kiện thực.
4. Đã xây dựng dây truyền sản xuất qui mô 30-50kg/mẻ.
- Thiết kế lắp đặt, vận hành đợc dây chuyền sản xuất công suất 3550kg/mẻ với các thiết bị đợc trang bị mới là:


+ Máy đóng thuốc mỡ ngoại nhập (Đài Loan).
+ Hệ thống chiết xuất gồm: Nồi nấu, thiết bị cô đặc, dụng cụ chứa
đựng...bằng vật liệu Inox.
+ Máy thái dợc liệu, Hệ thống lọc, máy hút chân không ...
- Các thiết bị trên đã đợc sử dụng một cách có hiệu quả góp phần nâng
cao sản lợng và chất lợng của thuốc. Nếu so với sản lợng trớc đây (từ
80.000 - 120.000tub/năm), năng xuất sản xuất tăng gấp 1,5 lần.
III.Các kết quả khác.

1. Về huấn luyện đào tạo: Đã thực hiện đào tạo 6 cán bộ kỹ thuật, 18
kỹ thuật viên theo đúng nội dung đã đợc phê duyệt.
2. Tham gia Hội chợ công nghệ và thiết bị Việt Nam tổ chức tại Thành
phố Hồ Chí Minh (Techmart 2005) và chợ công nghệ và thiết bị khu vực miền
núi phía bắc Hòa Bình - 2006. Sản phẩm Maduxin đã đợc tặng thởng Cúp
vàng và Bằng khen của Bộ khoa học và công nghệ.
3. Thông qua Dự án, rừng Sến đặc chủng Tam Qui (Hà Trung - Thanh
Hóa) đã đợc qui hoạch khai thác, bảo tồn. Sự khai thác lá Sến có chọn lọc
không những bảo tồn cho cây phát triển một cách bình thờng đồng thời tạo
thêm công ăn việc làm và làm tăng giá trị cây Sến.


Mục lục
Trang

Mở đầu..................................................................................................................... 1
1. Chơng 1. Tổng quan.......................................................................................... 3
1.1. Tình hình nghiên cứu trong nớc .................................................................. 3
1.2. Tình hình nghiên cứu ngoài nớc................................................................... 6
1.3. Tính cấp thiết của Dự án ................................................................................ 7
1.4. Vài nét về cây sến mật và các thành phần hoá học trong lá sến .................... 7
1.5. Thuốc mỡ........................................................................................................ 9
2. Chơng 2. Nguyên vật liệu và phơng pháp nghiên cứu............................... 13
2.1. Hoàn thiện TCCS.......................................................................................... 13
2.1.1. Hoàn thiện TCCS lá sến ............................................................................ 13
2.1.2. Hoàn thiện TCCS cao đặc lá sến ............................................................... 13
2.1.3. Hoàn thiện TCCS thuốc mỡ Maduxin ....................................................... 14
2.2. Khảo sát thiết kế lắp đặt, vận hành thiết bị dây chuyền sản xuất
ổn định đạt công suất 35-50kg/mẻ ............................................................... 14
2.3. Hoàn thiện qui trình sản xuất thuốc mỡ Maduxin ....................................... 15
2.3.1. Hoàn thiện qui trình thu hái và bảo quản lá sến........................................ 15
2.3.1.1 Xác định mùa thu hái lá sến.................................................................... 15
2.3.1.2. Lựa chọn nguyên liệu chiết xuất cao lỏng ............................................. 16
2.3.1.3. Xác định thời gian bảo quản lá để đảm bảo yêu cầu chất lợng............ 16
2.3.2. Hoàn thiện qui trình sản xuất cao đặc lá sến............................................. 17
2.3.2.1 Xác định thời gian chiết xuất cao lỏng để đạt hiệu quả cao nhất............ 17
2.3.2.2. Loại tạp bằng phơng pháp lọc trong..................................................... 18
2.3.2.3. Nghiên cứu các yếu tố ảnh hởng và điều kiện bảo quản cao sến ......... 18
a. ảnh hởng của nhiệt độ ........................................................................ 18
b. ảnh hởng của ánh sáng....................................................................... 19
c. ảnh hởng của ôxi không khí ............................................................... 20
2.3.3. Hoàn thiện qui trình sản xuất thuốc mỡ Maduxin .................................... 20
2.3.3.1. Nghiên cứu chất bảo quản cho thuốc mỡ Maduxin ............................... 20
2.3.3.2. Nghiên cứu công thức bào chế cho thuốc mỡ Maduxin......................... 22
2.3.3.3. Nghiên cứu độ ổn định của thuốc mỡ Maduxin..................................... 22

a. Phơng pháp lão hoá cấp tốc................................................................. 23
b. Phơng pháp bảo quản ở điều kiện thực ............................................... 23
3. Chơng 3. Kết quả và bàn luận: ...................................................................... 25
3.1. Xây dựng TCCS sản phẩm ........................................................................... 25
3.1.1. Xây dựng TCCS lá sến .............................................................................. 25
3.1.2. Xây dựng TCCS cao đặc lá sến ................................................................ 27
3.1.3. Xây dựng TCCS thuốc mỡ Maduxin ......................................................... 30
3.2. Kết quả thiết kế lắp đặt, vận hành thiết bị dây chuyền sản xuất
ổn định đạt công suất 35-50kg/mẻ ............................................................... 34
3.3. Hoàn thiện qui trình sản xuất thuốc mỡ Maduxin ....................................... 35


3.3.1. Hoàn thiện qui trình thu hái và bảo quản lá sến........................................ 35
3.3.1.1. Kết quả xác định mùa thu hái lá sến ...................................................... 35
3.3.1.2. Kết quả lựa chọn nguyên liệu chiết xuất cao lỏng ................................. 36
3.3.1.3. Xác định thời gian bảo quản lá để đảm bảo yêu cầu chất lợng............ 37
3.3.2. Hoàn thiện qui trình sản xuất cao đặc lá sến............................................. 37
3.3.2.1 Xác định thời gian chiết xuất cao lỏng để đạt hiệu quả cao nhất............ 38
3.3.2.2. Kết quả nghiên cứu loại tạp bằng phơng pháp lọc trong...................... 38
3.3.2.3. Nghiên cứu các yếu tố ảnh hởng và điều kiện bảo quản cao sến ......... 39
a. Kết quả nghiên cứu ảnh hởng của nhiệt độ ......................................... 39
b. Kết quả nghiên cứu ảnh hởng của ánh sáng........................................ 40
c. Kết quả nghiên cứu ảnh hởng của ôxi không khí................................ 40
3.3.3. Hoàn thiện qui trình sản xuất thuốc mỡ Maduxin .................................... 41
3.3.3.1. Kết quả nghiên cứu chất bảo quản cho thuốc mỡ Maduxin................... 42
3.3.3.2. Kết quả nghiên cứu công thức bào chế cho thuốc mỡ Maduxin ............ 52
3.3.3.3. Nghiên cứu độ ổn định của thuốc mỡ Maduxin..................................... 53
a. Phơng pháp lão hoá cấp tốc................................................................. 53
b. Phơng pháp bảo quản ở điều kiện thực ............................................... 56
Kết luận và kiến nghị ............................................................................................ 60

Tài liệu tham khảo ................................................................................................ 62
Phụ lục .................................................................................................................... 66


Bảng chú giải các chữ viết tắt
Chữ viết tắt

Chú giải

UV

Phổ tử ngoại

TC

Tiêu chuẩn

D/N

Dầu trong nớc

N/D

Nớc trong dầu

PEG

Polyetylen Glycol

DĐVN III

Dợc điển Việt Nam III

SKLM

Sắc ký lớp mỏng

TCCS

Tiêu chuẩn cơ sở

TCKN

Tiêu chuẩn kiểm nghiệm

TCCL

Tiêu chuẩn chất lợng

TT

thuốc thử

CT

Chỉ thị

CĐ

Chuẩn độ

KL

Khối lợng

PL

Phụ lục

Nđ

nồng độ

Nđbđ

nồng độ ban đầu


mở đầu
Bỏng là tổn thơng thờng gặp trong thời bình và thời chiến. Theo thống
kê hàng năm tại Hoa Kỳ có khoảng 2 triệu bệnh nhân bỏng. Trong đó một nửa số
trờng hợp mất khả năng lao động tạm thời, khoảng 78.000 đến 108.000 bệnh
nhân phải điều trị tại Bệnh viện và khoảng 6.500 đến 10.000 ngời tử vong do
bỏng. Theo Baeschlin N., hàng năm trên thế giới có khoảng 60.000 bệnh nhân tử
vong do bỏng. ở Việt Nam, theo Lê Thế Trung, tỉ lệ bỏng trong thời bình chiếm
từ 5-10% so với chấn thơng ngoại khoa.
Hiện nay trên thế giới có nhiều loại thuốc điều trị bỏng khác nhau đợc
bào chế từ hóa dợc, dợc liệu, kháng sinh...Nhng so với các loại thuốc khác,
thuốc có nguồn gốc Dợc liệu có nhiều u điểm nổi bật nh giá thành rẻ, ít tác
dụng phụ, chủ động nguồn nguyên liệu... Vì vậy việc nghiên cứu và lu hành

thuốc từ thảo dợc là cần thiết và mang tính thời sự.
Trong những năm qua, thuốc mỡ Maduxin đợc bào chế từ lá Sến mật
(Madhuca pasquieri) đã đợc tiến hành nghiên cứu. Các kết quả nghiên cứu về
dợc lý, hóa học, độc tính thuốc, tác dụng từ thuốc trên động vật thực nghiệm và
lâm sàng... cho thấy thuốc có độ an toàn cao, ít tác dụng phụ và thực sự có hiệu
quả trong điều trị vết thơng, vết bỏng.
Tuy nhiên để nâng cao chất lợng thuốc, hoàn thiện qui trình sản xuất,
trong những năm vừa qua Học viện Quân y thực hiện Dự án Hoàn thiện công
nghệ sản xuất thuốc mỡ Maduxin từ lá cây sến mật (Madhuca pasquieri) để
điều trị vết bỏng, vết thơng.
Dự án thuộc chơng trình Khoa học và Công nghệ phục vụ bảo vệ và
chăm sóc sức khỏe cộng đồng, đợc thực hiện trong 2 năm (từ tháng 1/2004 đến
12/2005).
* Mục tiêu của dự án là:

1


- Hoàn thiện tiêu chuẩn chất lợng sản phẩm.
- Thiết kế lắp đặt, vận hành thiết bị dây chuyền sản xuất ổn định đạt công
suất 35-50kg/mẻ.
- Hoàn thiện qui trình sản xuất.
* Sản phẩm của Dự án:
- Tiêu chuẩn cơ sở nguyên liệu lá sến, cao đặc lá sến.
- Tiêu chuẩn cơ sở thuốc mỡ Maduxin
- Qui trình công nghệ sản xuất cao đặc và thuốc mỡ Maduxin.
- Sản phẩm 1.000.000 tub Maduxin (20g). Khi có nhu cầu với số lợng lớn
có thể bào chế dới dạng hộp (250g/hộp).
* Bản qui trình chiết xuất, tinh chế nguyên liệu, bản qui trình sản xuất
thuốc mỡ Maduxin và sơ đồ lắp đặt hệ thống thiết bị dây truyền sản xuất.

* Một cơ sở sản xuất thuốc mỡ Maduxin theo qui mô pilot 30-50 kg/mẻ. Cơ sở
này dễ dàng mở rộng khi có nhu cầu thị trờng lớn. Có thêm một số thiết bị mới
cơ bản có thể kiểm tra chất lợng sản phẩm nhằm kiểm soát toàn bộ hoạt động
của xởng sản xuất và đảm bảo chất lợng sản phẩm.

2


Chơng 1: Tổng quan
1.1. tình hình nghiên cứu trong nớc:
Năm 1987, trong chuyến đi khảo sát khoa học tại khu rừng Sến thuộc xã
Tam Qui, huyện Hà Trung, Thanh Hóa, GS-TSKH Lê Thế Trung và CS đã
nghiên cứu thăm dò về lá Sến và dầu quả Sến sử dụng trong y học [15]. Ngày 11
tháng 12 năm 1998 một cuộc hội thảo đã diễn ra tại đây. Tham dự hội thảo có đại
diện Bộ Lâm nghiệp, Viện Khoa học Việt Nam, UBKT Nhà Nớc (nay là Bộ
Khoa học Công nghệ), UBND huyện Hà Trung, Viện điều tra qui hoạch rừng
[23]. Bớc đầu nghiên cứu thăm dò về cao lá Sến, tháng 12 năm 1998 đã cho kết
quả bớc đầu về cao lá Sến có tác dụng tốt trong điều trị vết bỏng tại Viện 103Học viện Quân y.
1990- 1991: Đợc Bộ Quốc phòng đầu t nghiên cứu, Tác giả và Cộng sự
đã thực hiện đề tài cấp Bộ Quốc phòng: nghiên cứu cao lá Sến, dầu Sến làm thuốc
chữa bỏng, vết thơng [7, 23]. Trong công trình nghiên cứu các tác giả đã:
- Nghiên cứu về thực vật học cây Sến: Đã xác định tên khoa học của cây
Sến là Madhuca pasquieri Lam., thuộc họ Sapotaceae.
- Phối hợp với viện nghiên cứu qui hoạch rừng đánh giá sơ bộ về sự phân
bố của cây Sến mật: Mọc rải rác ở rừng núi các tỉnh phía Bắc Việt Nam, khu rừng
sến lớn là rừng Tam Qui - Xã Hà Lĩnh - Huyện Hà Trung - Thanh Hoá.
- Đã nghiên cứu bớc đầu về thành phần hóa học của lá Sến bằng các
phơng pháp hóa lý khác nhau nh sắc ký, phản ứng hóa học... kết quả là:
+ 4 Phytosterol: Trong đó có một chất có Rf tơng đơng với Phytosterol.
+ 1 Flavonoid: Có Rf cao hơn Rutin.

+ 2 Saponin: Có Rf = 0,5 và 0,6.

3


+ 3 đờng đơn: Trong đó 2 đờng có Rf tơng đơng với glucose và
fructose.
+ Tanin pyrocatechic: 3 vết Rf = 0,3; 0,5 và 0,7.
+ 3 acid hữu cơ: 2 vết trùng với Rf của acid benzoic và acid oxalic.
+ Kiểm tra sơ bộ Vitamin trong dầu sến thấy có vết caroten và vết
tocopherol.
- Nghiên cứu tác dụng sinh học của lá Sến.
+ Tác dụng ức chế vi khuẩn: Cao đặc lá sến có tác dụng mạnh với nhiều
chủng vi khuẩn quốc tế gây mủ và ức chế rõ với nhiều chủng vi khuẩn phân lập
từ vết bỏng trong đó có trực khuẩn mủ xanh.
+ Tác dụng kháng nấm: Cao đặc lá sến có tác dụng kháng 3 chủng nấm
gây bệnh ngoài da: Trichophyton rubrum, T. mentagrophytes, T. gypseum.
+ Độc tính cấp: Liều độc LD50 của cao sến là 28,4g cao sến 10/1 trên 1kg
thể trọng chuột nhắt trắng. Thử trên động vật thực nghiệm, tác giả đã nghiên cứu
độc tính bán cấp, độc tính trờng diễn, kết quả cho thấy thuốc không gây độc.
+ Có tác dụng chống viêm trong thực nghiệm, không thấy thuốc có tác
dụng cầm máu tại chỗ.
+ Trong chữa bỏng thực nghiệm: Cao đặc lá sến tạo đợc màng thuốc che
phủ vết bỏng, vết thơng, có tác dụng tốt trong điều trị.
- Nghiên cứu bào chế: Đã bào chế từ lá sến đợc dạng cao đặc gọi là cao
Maduxin, tiếp đó nghiên cứu bào chế ra thuốc mỡ Maduxin bằng cách phối hợp
cao Maduxin với các tác dợc khác nh vaselin, lanolin...
- Tác dụng chữa bỏng của thuốc trên lâm sàng: Cao đặc lá sến 10/1 dùng
trên vết bỏng mới đợc xử lý vô khuẩn có tác dụng tạo màng thuốc, chữa vết
bỏng nông. Cao đặc lá sến còn dùng làm gạc thuốc che phủ các đờng khâu vết

mổ nhiễm khuẩn kể cả nhiễm trực khuẩn mủ xanh Pseudomonas aeruginosa.

4




Năm 1998: Nguyễn Gia Tiến đã Nghiên cứu tác dụng điều trị tại chỗ của

thuốc mỡ Maduxin trên vết bỏng do nhiệt [22]:
- Thuốc mỡ Maduxin có tác dụng ức chế một số chủng vi khuẩn gây nhiễm
khuẩn tại chỗ vết thơng bỏng, nhất là với 2 chủng P. aeruginosa và S. aureus. Cả
ở vết bỏng nông và vết bỏng sâu, số vết thơng nhiểm P. aeruginosa và S. aureus
giảm rõ rệt sau hai tuần điều trị. So với kẽm oxyt là loại thuốc đợc sử dụng rộng
rãi để điều trị bỏng ở các nớc Châu Âu, thuốc mỡ Maduxin có tác dụng ức chế
đối với P. aeruginosa mạnh hơn, còn tác dụng ức chế đối với S. aureus tơng
đơng nhau.
- Thuốc mỡ Maduxin có tác dụng kích thích tái tạo mô và biểu mô hoá vết
bỏng ở cả vết bỏng nông và bỏng sâu: Số lợng đại thực bào, nguyên bào sợi, số
lợng mạch máu tân tạo, hàm lợng Hydroxyprolin, hàm lợng MPS tăng lên rõ
rệt sau hai tuần điều trị. Hơn nữa chỉ số phân bào của tế bào sừng lớp nền của
biểu bì gia tăng sau 2 tuần điều trị ở vết bỏng nông. So với thuốc kẽm oxyt, khả
năng kích thích tái tạo mô của thuốc mỡ Maduxin là tơng đơng nhau.
- Trên lâm sàng, thuốc mỡ Maduxin có tác dụng chữa khỏi vết bỏng nông
nhanh hơn kẽm oxyt ở bỏng độ II: 10,3 0,6 ngày so với 12 0,9 ngày, ở bỏng
độ III nông là 15,7 1,0 ngày so với 16,6 0,8 ngày.
- Với bỏng sâu độ IV, thuốc mỡ Maduxin có tác dụng chuyển hoại tử ớt
thành hoại tử khô, số ngày rụng hoại tử là 15,9 1,65 ngày chậm hơn so với tác
dụng của kẽm oxyt là 10,35 0,99 ngày, nền mô hạt bằng phẳng, hồng đỏ, ít giả
mạc, tạo điều kiện thuận lợi cho phép da che phủ vết bỏng sâu, điều trị này cho

phép có đủ thời gian chuẩn bị vùng lấy da tự thân.
Năm 1998, Nguyễn Ngọc Tuấn đã nghiên cứu tác dụng điều trị tại chỗ của
Maduxin lên vết bỏng vôi tôi nóng trên 103 bệnh nhân tại Viện Bỏng Quốc gia
cho thấy [21]:

5


- Đối với bỏng sâu độ IV, thuốc mỡ Maduxin có tác dụng chuyển hoại tử
ớt thành hoại tử khô (sau 5 1,1 ngày đắp thuốc). Thời gian rụng hoại tử, thời
gian đợc ghép da của vết bỏng điều trị bằng thuốc mỡ Maduxin không có sự
khác biệt so với vết bỏng đợc điều trị bằng Sulfadiazin-bạc 1%.
- Sau hai tuần điều trị, thuốc mỡ Maduxin làm giảm rõ rệt số vết thơng
bỏng bị nhiễm khuẩn Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus và số
lợng của vi khuẩn ở bề mặt vết bỏng nông và sâu. Tác dụng này tơng đơng
với thuốc sulfadiazin-bạc 1%.
- Thuốc mỡ Maduxin có tác dụng kích thích tái tạo và biểu mô hoá ở các
vết bỏng nông và sâu. Sau hai tuần, vết bỏng đợc điều trị bằng thuốc mỡ
Maduxin có chỉ số phân bào của tế bào mầm tăng, biểu mô hoá tới lớp sừng
nhanh hơn so với nhóm chứng và số lợng tế bào sợi, nguyên bào sợi tăng lên rõ
rệt.
- Mức độ tạo mucopolysaccharid và collagen ở vết bỏng đợc điều trị bằng
thuốc mỡ Maduxin sau 1-2 tuần cao hơn so với vết bỏng điều trị bằng
sulfadiazin-bạc 1%.
Ngoài ra, nhiều công trình nghiên cứu khác đã công bố về tính chất, thành
phần, tác dụng sinh học, dạng bào chế... của cây Sến [22,24].
1.2. Tình hình nghiên cứu ngoài nớc:
- 1993- Y.L. Li, M.A. Hughes và G.W Cherry ở Khoa Phẫu thuật tạo hình
Viện Đại học Oxford đã nghiên cứu các thuốc chữa bỏng của Việt Nam là B76 và
Maduxin đã kết luận thuốc có tác dụng tốt trong điều trị vết bỏng, vết thơng

(1994) [25].
- 1994- Tổ chức GECCCO Thụy Sỹ đã phối hợp với Viện Bỏng Quốc gia
nghiên cứu Cream Maduxin và có kết luận tơng tự nh kết luận của Viện Đại
học Oxford.

6


- Ngoài ra còn nhiều công trình nghiên cứu về thành phần, tác dụng sinh
học của cây sến [31,34] cho thấy thuốc có tác dụng chống viêm, kích thích biểu
mô tạo lành vết thơng trên thực nghiệm.
1.3. Tính cấp thiết của dự án:
- Nhu cầu điều trị các vết thơng, vết bỏng ngày càng lớn do, đặc biệt các
tai nạn do cháy, nổ với số lợng lớn ngời bị thơng ngày càng nhiều. Trong khi
đó nhiều thuốc đặc trị phải nhập ngoại.
- Giá thành của thuốc mỡ Maduxin rẻ do chủ động đợc nguồn nguyên
liệu trong nớc, thuốc an toàn trong điều trị.
- Góp phần nâng cao giá trị cây sến, giúp cho quá trình bảo tồn nguồn cây
và dợc liệu quí. Đồng thời thông qua dự án góp phần tạo công ăn việc làm,
nâng cao đời sống đồng bào vùng sâu vùng xa.
1.4. Vài nét về cây Sến mật và các thành phần hoá học trong lá Sến:
1.4.1. Vài nét về cây Sến: Cây Sến đợc nghiên cứu dùng làm thuốc có
tên khoa học là Maduca Pasquieri, họ Hồng xiêm Sapotaceae, thuộc loài thân gỗ
cao tới 30-40m [15,11]. Cây phân bố chủ yếu trong các rừng nguyên sinh ở các
tỉnh miền bắc Việt Nam (Bắc Thái, Quảng Ninh, Lạng Sơn, Thanh Hoá, Nghệ
An...). Theo các tác giả Nguyễn Liêm, Triệu Duy Điệt đã công bố thành phần
hoá học sơ bộ của lá Sến gồm một số chất nh sau:
Tanin, Saponin, Flavonoid ngoài ra còn acid hữu cơ, đờng khử [26]...
1.4.2. Thành phần hoá học của lá Sến:
1.4.2.1. Tanin: Tanin có cấu trúc hoá học là những hợp chất polyphenol,

trọng lợng phân tử từ 600-2000. Tanin đợc chia làm 2 loại [3,29]:
Tanin pyrogalic (còn gọi là galotanin) là loại tanin thuỷ phân đợc. Ngời
ta thuỷ phân tanin bằng acid hoặc enzym tanase sẽ gải phóng ra phần đờng
thờng là glucose và phần không đờng, thờng là acid galic

7


Tanin pyrocatechic là loại không thuỷ phân đợc, kể cả sự có mặt của acid
hay men thuỷ phân tannase.
Tanin làm đông vón protein, có tác dụng tạo màng trên niêm mạc, đợc
dùng làm thuốc săn se, chữa các vết loét, cầm đi lỏng, chữa viêm ruột cầm máu.
Nguyễn Hoành Côi, Lê Thế Trung, Nguyễn Liêm, Triệu duy Điệt... đã
công bố nhiều công trình nghiên cứu các chế phẩm đợc điều chế từ các dợc
liệu giàu tanin dùng để chữa bỏng đạt hiệu quả tốt trên lâm sàng.
Theo GS. TS Lê Thế Trung và Cộng sự [7], trong lá sến có tanin
pyrocatechic, khi khai triển bằng SKLM thì thấy rằng trong dịch chiết lá sến có 3
chất thuộc nhóm tanin pyrocatechic tơng đơng với ba vết có Rf là 0,3; 0,5 và
0,7. Định lợng hàm lợng tanin trong lá sến bằng phơng pháp Lowenthal và
xác định vào khoảng 10% 0,15 tính theo dợc liệu khô.
1.4.2.2. Saponin:
Saponin có cấu trúc kiểu glycozid, đợc chia làm 2 loại [3,18]:
- Saponin triterpenoid: phần aglycon là một khung hydrocacbua gồm có 30
carbon.
- Saponin Steroid: Saponin steroid có 27 carbon, cấu trúc khung cholestan
giống các acid mật và các hormon sinh dục.
Saponin có tác dụng chống viêm, kháng khuẩn, chống nấm, có tác dụng lợi
tiểu nhẹ làm mòn sỏi tiết niệu invitro.
Theo GS. TS Lê Thế Trung và Cộng sự [7], trong lá sến có saponin thuộc
loại triterpenoid. Khai triển bằng SKLM, trong dịch chiết lá sến có 2 chất thuộc

nhóm saponin triterpenoid tơng đơng với hai vết dơng tính với thuốc thử
vanilin 1% trong HCl có Rf là 0,5 và 0,6. Định lợng hàm lợng saponin trong lá
sến bằng phơng pháp cân và xác định vào khoảng 1,03% 0,15 tính theo dợc
liệu khô.

8


1.4.2.3. Flavonoid
Flavonoid có cấu trúc cơ bản là một khung gồm hai vòng benzen A và B
đợc nối với nhau qua một mạch 3 nguyên tử carbon, cấu tạo theo kiểu C6-C3-C6
[3,19]. Powers (1964) đã nghiên cứu tác dụng kháng khuẩn của 24 loại flavonoid
và nhận thấy cả 24 loại đều có tác dụng với 9/10 chủng vi khuẩn thử.
Theo Kupchan và Banersmidt (1971) thì một số flavonoid (Eupatin, Eupatoreti,
Centaureidin) có tác dụng ức chế khối u.
Flavonoid làm tăng tính bền thành mạch, có tác dụng kiểu vitamin PP,
tham gia vào quá trình chống ôxy hoá trong cơ thể.
Bằng các phản ứng hoá học GS. TS Lê Thế Trung và Cộng sự tìm thấy
flavonoid trong lá sến, khai triển trên SKLM trong dịch chiết lá sến có 1
flavonoid có Rf là 0,4. Định lợng hàm lợng flavonoid trong lá sến bằng
phơng pháp cân và xác định vào khoảng 4,78% 0,15 tính theo dợc liệu khô
[7] .
Ngoài ra trong thành phần lá sến còn acid hữu cơ, đờng khử [7] ...
1.5. Thuốc mỡ:
Thuốc mỡ (TM) là dạng thuốc có thể chất mềm dùng bôi lên da hay niêm
mạc, nhằm bảo vệ da hoặc đa thuốc thấm qua da. Bột nhão là loại thuốc mỡ có
tỷ lệ lớn dợc chất rắn không tan trong tá dợc[1,12]. Kem bôi da có thể chất
mềm mịn màng do sử dụng các loại tá dợc nhũ tơng chứa một chất lỏng đáng
kể.
1.5.1. Thành phần:

Trong thuốc mỡ có nhiều thành phần khác nhau, có hai thành phần chính:
- Dợc chất: Rắn, lỏng, tan hoặc không tan trong tá dợc.
- Tá dợc:

9


* Vai trò của tá dợc: phân tán dợc chất, tiếp nhận bảo quản giải phóng
dợc chất, dẫn dợc chất qua da và niêm mạc với mức độ tốc độ thích hợp.
* Các loại tá dợc hay dùng trong thuốc mỡ:
Thân Dầu

Thân nớc

Khan(hấp phụ, Nhũ tơng

(Lipophile)

(Hydrophlie)

nhũ hoá ..)

Chất béo, dầu, mỡ, sáp

Gel polysaccarid

.Lanolin khan

Hydrocacbon

no Gel khoáng vật

.Các hh khác
Lanolin

(vaselin)
Silicol

Các PEG

cholesteron

Polyethylen,

Geldc Cellulose

Lanolin

D/N và

& N/D
&

alcolbéo cao

polypropylen

Hiện nay trong sản xuất thuốc mỡ, ngời ta ít sử dụng một loại tá dợc mà
thờng phối hợp sử dụng hỗn hợp nhiều tá dợc khác nhau để có thể tạo ra dạng
thuốc theo yêu cầu.

1.5.2. Phơng pháp bào chế thuốc mỡ:
Hiện nay, trong phòng thí nghiệm cũng nh trong công nghiệp thờng sử
dụng ba phơng pháp sau:
- Phơng pháp hoà tan.
- Phơng pháp trộn đều đơn giản.
- Phơng pháp nhũ hoá: trộn đều nhũ hoá, nhũ hoá trực tiếp.
Trong đó, phơng pháp trộn đều nhũ hoá là hay đợc sử dụng hơn cả, vì phơng
pháp này phù hợp với nhiều loại dợc chất và các tá dợc sử dụng dễ kiếm dẻ tiền.
1.5.3. Thuốc mỡ Maduxin:
Học viện Quân y sản xuất thuốc mỡ Maduxin và áp dụng điều trị từ năm
1996. Thuốc đợc sản xuất từ nguyên liệu là cao đặc lá sến theo phơng pháp
nhũ hóa trực tiếp. Thuốc có hai dạng đóng gói: hộp (250g/hộp) và tub (20g/tub).

10


1.5.4. Qui trình sản xuất thuốc mỡ Maduxin:
1.5.4.1. Qui trình sản xuất cao đặc lá sến:
Lá sến khai thác ở
Lâm trờng Hà Trung

Sản xuất cao đặc

Bảo quản ở Học viện
Quân y

Chiết xuất cao lỏng

Xử lý lá (cắt ngắn, rửa
sạch)

1.5.4.2. Qui trình sản xuất thuốc mỡ:
Cao đặc
Máy trộn

đóng tub

Đóng gói, bảo quản

Tá dợc
1.5.4.3. Mô tả qui trình:
- Khai thác lá sến: Lá sến đợc khai thác tại Lâm Trờng Hà Trung- Thanh
Hoá.
- Chiết xuất cao lỏng: Mỗi mẻ lá chiết hai nớc.
- Sản xuất cao đặc: Cao lỏng đợc cô cách thuỷ đến thể chất cao đặc. Cao
đặc bảo quản ở 25-30oC, độ ẩm 80%.
- Sản xuất thuốc mỡ Maduxin:
+ Cân nguyên liệu theo đúng công thức.
+ Sản xuất thuốc theo phơng pháp nhũ hoá trực tiếp.
+ Đóng tub nhôm hoặc hộp nhựa.
+ Bảo quản.

11


1.5.4.4. Thiết bị, máy móc sản xuất:
- Thiết bị xử lý lá sến:
Thiết bị rửa dợc liệu WD 0025-02
- Hệ thống chiết xuất cao và điều chế cao đặc:
+ Hệ thống cần cẩu và xe chở hàng để vận chuyển các thùng inox.

+ Thùng inox dung tích 500lit, thiết bị cô dung tích 100l.
- Thiết bị sản xuất thuốc mỡ:
+ Máy khuấy trộn HK-300.
+ Máy đóng tub bằng tay.

12


Chơng 2: nguyên vật liệu và phơng pháp nghiên cứu
2.1. Hoàn thiện TCCS:
2.1.1. Hoàn thiện TCCS của lá sến:
- Đối tợng nghiên cứu: Lá cây sến mật tơi có tên khoa học Madhuca
pasquieri Lam., thuộc họ Sapotaceae, đợc sấy khô để xác định hàm ẩm trớc khi
kiểm nghiệm.
- Nguyên vật liệu nghiên cứu:
+ Bản mỏng silicagel 60F254 đã đợc hoạt hoá ở 100oC trong 30 phút
+ Sắt III clorid 3% trong ethanol (TT), Gelatin 2% (TT), Ethanol 96%
(TT), ethyl acetat: Đạt TC DĐVNIII, kalipermanganat.
+ Cân phân tích Mettler, tủ sấy Tungshihai...
- Phơng pháp tiến hành:
+ Xây dựng các tiêu chuẩn chất lợng của lá sến: Hàm ẩm, tạp cơ học, mô
tả, định tính...
+ Nghiên cứu các phơng pháp vật lý, hoá học, sinh học và hoá lý để đánh
giá các tiêu chuẩn chất lợng đặt ra, từ đó qui định mức độ cần phải đạt của các
TC.
2.1.2. Hoàn thiện TCCS cao đặc lá sến:
- Đối tợng nghiên cứu: Cao đặc lá cây sến mật có tên khoa học Madhuca
pasquieri Lam., thuộc họ Sapotaceae (tỉ lệ 10/1).
- Nguyên vật liệu nghiên cứu:
+ Ethyl acetat, dung dịch Gelatin 2%, FeCl 3% đạt TCD ĐVNIII, ethanol

96o, ethyl acetat.
+ Cân phân tích Mettler, tủ sấy Tungshihai, bản mỏng silicagel 60F254 đã
đợc hoạt hoá ở 100oC trong 30 phút...
- Phơng pháp tiến hành:

13


+ Tham khảo tài liệu nghiên cứu về cây sến, cao đặc dợc liệu, D ĐVN...
+ Xây dựng các tiêu chuẩn chất lợng cao đặc lá sến: cảm quan, mùi vị, độ
ẩm, độ nhiễm khuẩn, định tính, định lợng dựa vào các phơng pháp vật lý, hóa
học, sinh vật...
2.1.3. Hoàn thiện TCCS thuốc mỡ Maduxin:
- Đối tợng nghiên cứu: Thuốc mỡ Maduxin sản xuất từ cao đặc lá sến có
tên khoa học Madhuca pasquieri Lam., thuộc họ Sapotaceae.
- Nguyên vật liệu nghiên cứu:
+ Ethyl acetat, cloroform, Gelatin 2%, FeCl 3% đạt TCDĐVNIII.
+ Bản mỏng silicagel 60F254 đã đợc hoạt hoá ở 100oC trong 30 phút
+ Cân phân tích Mettler, tủ sấy Tungshihai...
- Phơng pháp nghiên cứu:
+ Xây dựng các tiêu chuẩn chất lợng thuốc mỡ Maduxin: Hình thức thể
chất, độ mịn, độ đồng nhất, điểm chảy, khối lợng đơn vị đóng gói, định tính,
định lợng, độ nhiễm khuẩn.
2.2. Khảo sát thiết kế lắp đặt, vận hành thiết bị dây truyền sản xuất
ổn định đạt công suất 35-50kg/mẻ.
2.2.1. Đối tợng nghiên cứu:
+ Các thiết bị, máy móc sản xuất thuốc mỡ Maduxin.
+ Hệ thống nhà xởng.
+ Nhân lực tham gia qui trình sản xuất.
2.2.2. Phơng pháp tiến hành:

- Các thiết bị máy móc sản xuất thuốc mỡ Maduxin:
+ Thống kê các máy cần thiết để sản xuất thuốc mỡ Maduxin.
+ Xác định công suất trung bình của máy, trên cơ sở đó dự trù mua bổ
xung máy với công suất đủ lớn để sản xuất 35-50kg/mẻ.

14


+ Xây dựng sơ đồ bố trí máy hợp lý, an toàn.
+ Xây dựng qui trình vận hành máy, an toàn lao động, vệ sinh cá nhân và
vệ sinh máy.
- Hệ thống nhà xởng:
+ Xây dựng sơ đồ nhà xởng tiết kiệm diện tích, thuận tiện hợp lý
+ Các phòng có diện tích đủ lớn cho sắp xếp máy và vận hành trang thiết
bị.
- Nhân lực tham gia qui trình sản xuất : Xây dựng kế hoạch đào tạo nhân
lực vận hành máy, kỹ thuật viên, kiểm nghiệm viên...
2.3. Hoàn thiện qui trình sản xuất thuốc mỡ Maduxin:
2.3.1. Hoàn thiện qui trình thu hái và bảo quản lá sến:
2.3.1.1. Xác định mùa thu hái lá sến:
- Mẫu nghiên cứu: 12 mẫu lá sến tơi lấy vào đầu tháng 3-2004 đến tháng
2-2005.
- Phơng pháp tiến hành:
+ Định lợng tanin trong lá sến bằng phơng pháp Lowenthal nh sau:
Cân chính xác khoảng 2g bột dợc liệu, đã tán nhỏ (qua rây số 36) cho vào
một bình nón. Thêm 50ml nớc, đun cách thuỷ, vừa đun vừa khuấy trong 30
phút. để yên trong vài phút, lọc qua bông vào một bình định mức 250ml. Tiếp tục
chiết nh trên nhiều lần tới khi dịch chiết không còn cho phản ứng của tanin (thử
với FeCl3) làm nguội chất lỏng trong bình định mức và thêm nớc vừa đủ tới
vạch. Lấy 25ml dd trên cho vào bình nón 1000ml, thêm 750ml nớc và 25ml

dung dịch sulfo-indigo. định lợng bằng dung dịch KMnO4 0,1N tới khi chuyển
màu vàng. 1ml KMnO4 tơng đơng với 0,004175 g tanin . song song tiến hành
trên một mẫu trắng gồm 25ml dung dịch sulfo-indigo và750ml nớc.
Hàm lợng % tanin trong dợc liệu đợc tính theo công thức :

15


%=
Trong đó:

(a b).0,004157.250.100%
25 p

a: Số ml dung dịch kali permanganat 0,1N dùng cho mẫu thử
b: Số ml dung dịch kali permanganat 0,1N dùng cho mẫu trắng
p: Lợng mẫu thử (g)

- Số lần thử nghiệm: n=5.
- Đánh giá kết quả: Thời gian khai thác lá sến là thời gian hàm lợng tanin
trong lá sến cao nhất.
2.3.1.2. Lựa chọn nguyên liệu chiết xuất cao lỏng:
- Mẫu nghiên cứu:
+ Mẫu 1: 5kg lá sến tơi.
+ Mẫu 2: 1,2 kg lá sến khô ( tơng đơng với khoảng 5kg lá sến tơi.
- Nguyên vật liệu:
+ Kalipermanganat 0,1N, cồn 96 đạt TCD ĐVNIII...
+ Cân phân tích Mettler, tủ sấy Tungshihai...
- Phơng pháp tiến hành:
+ Lá sến tơi và khô chiết cao lỏng 10/1 (1g lá khô lấy 10ml cao lỏng).

+ Định lợng tanin trong cao lỏng bằng phơng pháp lowenthal.
+ So sánh hàm lợng tanin trong cao lỏng lá sến tơi và khô.
- Số lần làm thí nghiệm: n=5.
- Đánh giá kết quả: Lá sến khi chiết cho hàm lợng tanin cao hơn đợc
chọn làm nguyên liệu sản xuất cao.
2.3.1.3. Xác định thời gian bảo quản lá để đảm bảo yêu cầu chất
lợng.
- Lá sến đợc bảo quản trong phòng kín ở 18-24oC, độ ẩm tơng đối 80%.
- Mẫu nghiên cứu: 1000g lá sến.

16