Đề cương thực tập thuốc mỡ thuốc đạn hỗn dịch, Bào chế 2 ĐH Y Dược TPHCM

MỤC LỤC


Hỗn dịch Ibuprofen

HỖN DỊCH IBUPROFEN
I.Phần lý thuyết
1.1Công thức
Công thức một đơn vị phân liều 5ml chứa 200mg ibuprofen
Ibuprofen
200mg
Saccharose
1750mg
Sorbitol lỏng
400mg
Glycerol
100mg
Gôm xanthan
12,5mg
Acid citric
6,25mg
Chất bảo quản
6,25mg
Vanillin
0,625mg
Tween 80
6,25mg
Nước tinh khiết
vđ
5ml
1.2Tính chất và vai trò của các chất trong công thức

Ibuprofen
−
−
−

Phải chứa từ 98,5 – 101,0%
Bột kết tinh trắng hay tinh thể không màu
Hầu như không tan trong nước
(25mcg/ml), bề mặt sơ nước, tan trong ethanol, methanol và methylen clorid
−
Hoạt chất chính có tác dụng giảm đau, hạ sốt, kháng viêm thuộc nhóm NSAID
Saccharose
−
−
−

Là đường đôi, bột kết tinh trắng, không màu, không mùi, vị ngọt
Dễ tan trong nước là 1 : 0,5.
Tá dược điều vị (tạo vị ngọt) và tăng độ nhớt cho chế phẩm.

Sorbitol lỏng
−

Bột kết tinh màu trắng, không mùi, có vị ngọt, dễ tan trong nước, ethanol 96%, không
tan trong ether, d = 1,285
− Tăng độ nhớt và tạo vị ngọt cho chế phẩm. Chống kết tinh đường trên nắp chai.
Glycerol
−
−

Chất lỏng sánh, không màu, không mùi, vị nòng và ngọt, hút ẩm mạnh, d = 1,26.
Chất hút ẩm, làm dịu vị, làm ngọt và tăng độ nhớt.

Gôm xanthan
−
−

Bột trắng hay trắng ngà, dễ tan trong nước tạo dung dịch keo nhớt đặc
Tác nhân gây treo giúp phân tán dược chất để tạo thành hỗn dịch bằng cách lắc

Acid citric
2


Hỗn dịch Ibuprofen
−
−
−

Bột kết tinh trắng hoặc tinh thể hay dạng hạt không màu, không mùi, vị chua. Lên hoa.
Rất dễ tan trong nước, ethanol 96%, hơi tan trong ether, d = 1,665.
Chất điều chỉnh pH.

Chất bảo quản
Vanillin
−
−

Bột tinh thể hay tinh thể hình kim, màu trắng hay vàng nhạt
Khó tan trong nước, dễ tan trong ethanol 96% và methanol, tan trong kiềm loãng, tan

trong glycerol với tỉ lệ 1/ 20.
− Chất tạo mùi thơm
Tween 80
−
−
−

Chất lỏng như dầu, có màu vàng hoặc hổ phách, mùi nhẹ đặc biệt, vị nóng hơi đắng
Tan được trong nước
Chất gây thấm

Nước tinh khiết: Chất dẫn
1.3 Chọn chất bảo quản
−

Chọn Natri benzoat làm chất bảo quản vì dễ hòa tan trong nước, có tương kỵ với acid
citric tạo kết tủa acid benzoic nhưng có thể khắc phục được bằng cách pha chế riêng
− Không chọn Nipagin làm chất bảo quản trong công thức vì nipagin tương kị với tween
80: tween 80 hấp phụ nipagin làm giảm hoạt tính kháng khuẩn của Nipagin
Tính chất của natri benzoate
−
−
−
−
−

Bột kết tinh hay hạt hoặc mảnh màu trắng, hơi hút ẩm
Dễ tan trong nước (1:18), hơi tan trong ethanol (90%), d = 1,497.
Độ acid kiềm: dung dịch nước bão hòa ở 25 0C có pH = 8,0
Hoạt tính kháng khuẩn tốt nhất ở pH = 2,5

Nồng độ bảo quản: 0.02 – 0.5% với thuốc uống

1.4 Công thức hoàn chỉnh và cách điều chế một đơn vị thành phẩm
•
•
•

Lượng vanillin cần dùng: 0,625 *80/5 = 10mg =0.01g
Sử dụng bột vanillin 10% (kl/kl) thay cho vanillin
Lượng bột vanillin 10% (kl/kl) cần dùng: 0,01*100/10 = 0,1g

Công thức hoàn chỉnh
3


Hỗn dịch Ibuprofen
Thành phần
Ibuprofen
Saccharose
Sorbitol lỏng
Glycerol
Gôm xanthan
Acid citric
Natri benzoate
Vanillin 10%
Tween 80
Nước tinh khiết
vđ

Một đơn vị thành phẩm

3,2g
28g
6,4g
1,6g
0,2g
0,1g
0,1g
0,1g
0,1g
80ml

Cách điều chế một đơn vị thành phẩm
Ibuprofen rất ít tan trong nước (chất dẫn) nên lựa chon phương pháp phân tán cơ học để điều
chế hỗn dịch Ibuprofen
Phương pháp phân tán cơ học
−
−
−
−
−
−
−
−

Cho 0,2 g gôm xanthan và 1,6g glycerol vào bercher, trộn kỹ cho gôm được áo hoàn
toàn bởi glycerol. Thêm 20 ml nước tinh khiết, khuấy kỹ, ngâm trong 15 phút cho gôm
trương nở hoàn toàn becher 1
Hòa tan 0,1g vanillin và 0,1g acid citric vào 10ml nước  becher 2
Hòa tan theo thứ tự 0,1 g natri benzoat vào 30 ml nước, cho tiếp và 28 g saccharose
gia nhiệt nhẹ cho tan hoàn toàn, sau đó cho becher 1 vào, đun cách thủy cho đến khi

tan hoàn toàn thu được hỗn hợp chất dẫn  bercher 3
Ngiền khô: Nghiền mịn 3,2 g Ibuprofen trong cối, sau đó vét gọn lại
Nghiền ướt: cân 0,1 g Tween 80 trên mặt kính đồng hồ, cho vào cối chứa ibuprofen đã
nghiền mịn, nghiền kỹ, tráng mặt kính bằng 1 ml nước nghiền thành khối bột nhão
Phân tán vào chất dẫn: cho tất cả becher 3 vào khối bột nhão trong cối, cho 6,4g
sorbitol lỏng vào, lấy chày phân tán đều. Cho toàn bộ becher 2 vào, tráng dụng cụ
bằng một ít nước, phân tán đều thành hỗn dịch đồng nhất
Chuyển sang chai đã được đánh dấu thể tích (80ml), dùng nước còn lại tráng dụng cụ
và bổ sung nước đủ đến vạch (80ml)
Dán nhãn “lắc kỹ trước khi dùng”.

1.5 Nhãn của một đơn vị thành phẩm
KHOA DƯỢC – ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
41 Đinh Tiên Hoàng, Quận 1, Tp.HCM, Việt Nam

4


Hỗn dịch Ibuprofen

HỖN DỊCH UỐNG IBUPROFEN 4%
Chai 80 ml
Công thức:
Ibuprofen
3,2 g
Tá dược vđ
80 ml
Công dụng, cách dùng, chống chỉ định: xem tờ hướng dẫn sử dụng
Ngày pha chế: / /2015
Hạn sử dụng: / /2017

ĐKBQ: Nhiệt độ dưới 30 0C, tránh ánh nắng trực tiếp
“LẮC KỸ TRƯỚC KHI DÙNG”

1.6 Lập bảng mối liên quan của từng tá dược trong công thức và chỉ tiêu kiểm nghiệm
trong dược điển Mỹ
Chỉ tiêu
Độ phân tán
Độ đồng đều hàm lượng
pH (3,6 – 4,6)

Ta dược trong công thức
Tween 80, gôm xanthan
Tween 80, gôm xanthan
Acid citric

Các chỉ tiêu kiểm nghiệm hỗn dịch ibuprofen theo Dược điển Mỹ
−
−
−
−
−
−

Định tính: xác định ibuprofen trong mẫu bằng sắc ký lớp mỏng và IR
Độ hòa tan: không được có ít hơn 80% Ibuprofen được hòa tan trong 60 phút
pH: 3.6 – 4.6
Độ đồng đều thể tích: phải đạt yêu cầu
Giới hạn tạp chất liên quan: (4 – isobutyl acetophenone): không quá 0.25%
Định lượng: hỗn dịch Ibuprofen phải chứa không dưới 90,0% và không 110,0% so với
lượng Ibuprofen ghi trên nhãn

− Độ đồng đều hàm lượng: phải đạt yêu cầu

1.7 Công thức một biệt dược trên thị trường
Nội dung
so sánh

Công thức thực tập

Biệt dược trên thị trường
Goodsense® Infants’ Concentrated drops
Ibuprofen Oral Suspension

5


Hỗn dịch Ibuprofen

Hàm lượng
hoạt chất

Thành phần
tá dược

200mg/5ml
−
−
−
−
−
−

−
−
−

Saccharose
Sorbitol lỏng
Glycerol
Gôm xanhthan
Acid citric
Natri benzoate
Vanillin
Tween 80
Nước tinh khiết

200mg/5ml
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−

Sucrose
Sorbitol lỏng

Glycerin
Gôm xanthan
Acid citric khan
Natri benzoate
FD & C đỏ 40,
Hypromellose,
Butylparaben
Hương vị berry tự nhiên và nhân tạo,
Polysorbate 80
Nước tinh khiết

Quy cách
đóng gói
Cấu trúc

80 ml

15 ml

Hỗn dịch

Hỗn dịch

Dạng thuốc

Hỗn dịch uống

Hỗn dịch uống

Tài liệu tham khảo

1.Bristish Pharmacopoeia 2013, Ibuprofen Oral Suspension
2.Rowe, Raymond C., Paul J. Sheskey, and Marian E. Quinn, eds. Handbook of
pharmaceutical excipients. Vol. 6. London: Pharmaceutical press, 2009.
3.Hội đồng Dược điển Việt Nam. “Ibuprofen”, “Saccharose”, “Sorbitol”, “Glycerin”, “Acid
citric”, “Natribenzoat”. Dược Điển Việt Nam IV, nhà xuất bản Y học, Hà Nội, 2009, trang
323, 242, 567, 296, 17, 413, PL-12
4.Huỳnh Văn Hóa. Tương kỵ trong bào chế. Bào chế và sinh dược học tập II, nhà xuất bản Y
học, chi nhánh thành phố Hồ Chí Minh, Việt Nam, 361 (2011)
5.USP 36, Ibuprofen Oral Suspension
6.Lê Thị Thu Vân. Hỗn dịch thuốc. Bào chế và sinh dược học tập II, Bộ môn Bào chế, 2014,
trang 27-40
II.Phần Thực hành
2.1Xác định vai trò của Gôm xanthan trong công thức
Điều chế 2 công thức
−
−

Công thức có đầy đủ các thành phần
Công thức có đầy đủ các thành phần trừ Gôm xanthan

Khảo sát các tiêu chí:
6


Hỗn dịch Ibuprofen
−
−
−

Cảm quan

Tốc độ sa lắng
Độ phân tán

Kết luận: dựa vào sự ổn định của 2 sản phẩm sau khi điều chế  rút ra kết luận về sự ảnh
hưởng của Gôm xanthan đối với sự ổn định của hỗn dịch vừa điều chế
Cách tiến hành điều chế 2 công thức:


−
−
−
−
−
−
−

Công thức có đầy đủ các thành phần: (xem phần trên)
Công thức có đầy đủ các thành phần trừ Gôm xanthan
Hòa tan 0,1g vanillin và 0,1g acid citric vào 10ml nước  becher 1
Hòa tan theo thứ tự 0,1 g natri benzoat vào 30 ml nước, cho tiếp và 28 g saccharose
gia nhiệt nhẹ cho tan hoàn toàn, cho glycerol vào, đun cách thủy cho đến khi tan hoàn
toàn thu được hỗn hợp chất dẫn  bercher 2
Ngiền khô: Nghiền mịn 3,2 g Ibuprofen trong cối, sau đó vét gọn lại
Nghiền ướt: cân 0,1 g Tween 80 trên mặt kính đồng hồ, cho vào cối chứa ibuprofen đã
nghiền mịn, nghiền kỹ, tráng mặt kính bằng 1 ml nước nghiền thành khối bột nhão
Phân tán vào chất dẫn: cho tất cả becher 2 vào khối bột nhão trong cối, cho 6,4g
sorbitol lỏng vào, lấy chày phân tán đều. Cho toàn bộ becher 1 vào, tráng dụng cụ
bằng một ít nước, phân tán đều thành hỗn dịch đồng nhất
Chuyển sang chai đã được đánh dấu thể tích (80ml), dùng nước còn lại tráng dụng cụ
và bổ sung nước đủ đến vạch (80ml)

Dán nhãn “lắc kỹ trước khi dùng”.

Bảng khảo sát vai trò của Gôm xanthan
Chỉ tiêu so sánh

Công thức đầy đủ

Công thức không có Gôm xanthan

Cảm quan
Tốc độ sa lắng
Độ phân tán
2.2 Lựa chọn tá dược thay thế saccharose
Dùng natri saccharin để thay thế toàn bộ saccharose trong công thức. Natri saccharin là đường
hóa học có vị ngọt gấp 300 – 600 lần saccharose nhưng không tạo năng lượng, thích hợp cho
người bị tiểu đường và trẻ béo phì.
Natri saccharin là một tác nhân làm ngọt được sử dụng trong đồ uống, thực phẩm, dược phẩm
như thuốc viên, bột, bánh kẹo tẩm thuốc, gel, nước súc miệng, các chế phẩm vitamin.
Natri saccharin làm tăng hương vị và có thể được sử dụng để che dấu một vài mùi vị khó chịu.
Lượng natri saccharin sử dụng trong hỗn dịch là 0,075 – 0,6 %
Cách điều chế: vì natri saccharin tan tốt trong nước nên khi điều chế không cần gia nhiệt

7


Thuốc mỡ Diclofenac 1%

THUỐC MỠ DICLOFENAC 1%
Công thức
Diclofenac (dùng diclofenac diethylamin)

1g

Cetostearyl alcohol

3,1 g

Sáp ong

2g

Dầu parafin

9,9 g

Propylenglycol

15 g

Tween 80

- g

Nipagin M

0,2 g

Nước cất

vđ

100 g

1.Đặc điểm dạng thuốc
Thuốc mỡ Diclofenac là chế phẩm dạng kem bôi da, chứa diclofenac 1%, hoạt chất thuộc
nhóm NSAID, dùng để bôi lên da và niêm mạc, cho tác dụng dược lý giảm đau, kháng viêm.
Một chế phẩm thuốc mỡ phải đạt yêu cầu về thể chất, tính tán chảy, khả năng bám dính trên
da, pH môi trường, khả năng giải phóng hoạt chất, giúp hoạt chất được dẫn thấm sâu, tạo điều
kiện hấp thu nhanh và phát huy tác động dược lý. Để đạt được các yêu câu nêu trên ta cần
phối hợp nhiều tá dược với nhau.
Thành phần của thuốc gồm hoạt chất Diclofenac diethylamin phân tán đồng nhất trong tá
dược nhũ tương hoàn chỉnh kiểu D/N.
−
−
−
−

Pha dầu: sáp ong, dầu paraffin, cetostearyl alcohol
Pha nước: nước cất, propylene glycol
Chất nhũ hóa: tween 80 tạo nhũ tương D/N
Chất bảo quan: nipagin M được hòa tan trong pha nước

Nhờ có hệ tá dược trên mà cấu trúc nhũ tương D/N được tạo ra với các ưu và nhược điểm
Ưu điểm
−
−
−
−

Phóng thích hoạt chất nhanh, hoàn toàn

Hoạt chất được dẫn thấm sâu vào tận trung bì và hạ bì
Dễ bám thành lớp mỏng trên da, không cản trở sự trao đổi bình thường của da
Không gây cảm giác khó chịu và kích ứng, không gây bẩn da và dễ rửa

Nhược điểm
−
−
−

Dễ bị khô cứng do mất nước
Không bền vững, dễ bị vi khuẩn, nấm mốc làm hỏng
Dễ tách lớp khi thay đổi nhiệt độ

2.Tính chất, vai trò của từng chất trong công thức
8


Thuốc mỡ Diclofenac 1%
Diclofenac diethylamin
Tính chất:
−
−
−
−

Bột kết tinh trắng hoặc vàng nhạt
Dễ tan trong metanol và etanol 96%, hơi tan trong nước và aceton
Tan chảy ở nhiệt độ khoảng 154oC kèm theo phân hủy
Dạng muối Diclofenac diethylamin hấp thu tốt qua da, thích hợp điều chế thuốc mỡ
dạng kem bôi da

Vai trò: hoạt chất chính trong công thức, có tác dụng giảm đau, kháng viêm
Cetostearyl alcohol
Tính chất:
−
−

Hạt, vảy, khối giống sáp, màu trắng hay hơi vàng.
Thực tế không tan trong nước, dễ tan trong ete, tan trong etanol 90% và ete dầu hỏa.
Khi đun chảy hỗn hòa với dầu béo, parafin lỏng và mỡ cừu nóng chảy
− Nhiệt độ nóng chảy: 49-56 oC
Vai trò:
−
−

Là thành phần của pha dầu
Có khả năng nhũ hóa rất yếu nhưng khi phối hợp với chất nhũ hóa mạnh kiểu D/N
(Tween 80) làm tăng rất mạnh khả năng nhũ hóa, hút nước của Tween 80
− Ngoài ra còn có tác dụng làm dịu da, mềm da và tăng độ ổn định của nhũ tương.
Sáp ong
Tính chất:
−

Mảnh, phiến rắn, màu trắng đục. Không tan trong nước, tan một phần trong etanol
90% nóng, ít tan trong ete, tan hoàn toàn trong dầu và tinh dầu
− Nhiệt độ nóng chảy : 61-66 oC
Vai trò:
−

Thuộc pha dầu, phối hợp với dầu parafin để điều chỉnh thể chất, làm tăng độ cứng , độ

chảy của thuốc mỡ
− Làm tăng khả năng nhũ hóa của Tween 80
Dầu parafin
Tính chất:
−

Cấu tạo bởi hỗn hợp hydrocarbon no thể lỏng. Là chất lỏng trong, sánh, không màu,
không mùi, vị, tỷ trọng 0,83-0,89.
− Không tan trong nước, rất ít tan trong alcol, tan trong các dung môi không phân cực,
đồng tan với mọi tỷ lệ dầu béo (trừ dầu thầu dầu) và các tinh dầu
Vai trò: điều chỉnh thể chất của thuốc mỡ. Làm tướng dầu và hòa tan các chất trong pha dầu
của thuốc mỡ nhũ tương
Propylenglycol
Tính chất:
9


Thuốc mỡ Diclofenac 1%
−

Chất lỏng sánh, không màu, không mùi, nặng hơn nước. Hút ẩm, hỗn hòa với nước và
etanol 96%.
− Hòa tan trong nhiều loại tinh dầu nhưng không hòa tan trong dầu. Cần bảo quản trong
bình đậy kín.
Vai trò:
−
−

Dùng làm dung môi hòa tan Diclofenac diethylamin
Là chất giữ ẩm, giúp thuốc mỡ không bị khô cứng, tăng tính thấm của hoạt chất do làm

giảm tính đối kháng của lớp sừng và tăng quá trình hydrat hóa của da.

Tween 80
Tính chất:
−

Chất lỏng, trong, màu vàng hoặc vàng nâu, vị đắng, hỗn hòa với nước, etanol, ethyl
acetat và với methanol, thực tế không tan trong các dầu béo và parafin lỏng.
− Tỷ trọng tương đối khoảng 1,08. Độ nhớt khoảng 400mPas ở 25 oC, chỉ số HLB= 15
Vai trò : chất nhũ hóa có bản chất là chất diện hoạt, có tác dụng làm giảm sức căng liên bề mặt
giúp hình thành và ổn định nhũ tương, tăng tính thấm của hoạt chất.
Nipagin M
Tính chất:
−
−

Bột kết tinh màu trắng hoặc tinh thể không màu.
Ít tan trong nước lạnh (1/400), tan được trong nước nóng (1/50 ở 50 oC và 1/30 ở
80oC), dễ tan trong etanol 96% và metanol

Vai trò: chất bảo quản, ngăn chặn sự phát triển của vi khuẩn, nấm mốc.
Nước cất
Tính chất : chất lỏng trong suốt, không màu, không mùi, không vị, là nước uống được làm
tinh khiết bằng phương pháp cất
Vai trò: pha ngoại
3.Thiết lập công thức
Thuốc mỡ Diclofenac 1% dùng dạng diclofenac natri (ptl: 318,1) là 1 g. Vậy lượng diclofenac
diethylamin (ptl:369,28) cần sử dụng là: 369,28*1/318,1=1,16 g
Pha dầu chiếm tỷ lệ 15% (kl/kl), trong đó tỷ lệ cetostearyl alcohol:sápong:dầu parafin là
0,8:0,5:2,5 => khối lượng từng thành phần:

−
−
−

Cetostearyl alcohol: 0,8x15/(0,8+0,5+2,5) = 3,1 g
Sáp ong: 0,5x15/(0,8+0,5+2,5) = 2 g
Dầu parafin: 2,5x15/(0,8+0,5+2,5) = 9,9 g

Để khảo sát ảnh hưởng của Tween 80 đến độ dàn mỏng và độ bền vật lý của thuốc mỡ, thiết
lập 2 công thức có và không có Tween 80. Nồng độ Tween thường được sử dụng là 1-10%,
chọn nồng độ 1% để khảo sát.
Thành phần
Diclofenac diethylamin

Công thức 1 (CT1)
1,16 g

Công thức 2 (CT2)
1,16 g
10


Thuốc mỡ Diclofenac 1%
Cetostearyl alcohol
Sáp ong
Dầu parafin
Propylenglycol
Tween 80
Nipagin M
Nước cất

3,1 g
2g
9,9 g
15 g
0g
0,2 g
68,6g

3,1 g
2g
9,9 g
15 g
1g
0,2 g
67,6 g

4.Cách điều chế 100 g thành phẩm
Phương pháp
Thuốc mỡ Diclofenac 1% được điều chế theo phương pháp trộn đều nhũ hóa
Dụng cụ thiết bị
−
−
−
−
−
−
−
−
−

−
−

Becher 250ml
Cân, giấy cân
Chén sứ
Bếp cách thủy
Nhiệt kế
Đũa khuấy
Hai tấm kính
Xy lanh
Các quả cân có khối lượng khác nhau
Máy khuấy trộn
Chén sứ

Tiến hành: điều chế theo phương pháp trộn đều nhũ hóa
Điều chế pha Dầu
Cân 3,1 g cetostearyl alcohol, 2 g sáp ong, 9,9 g dầu parafin cho vào chén sứ, đun cách thủy
đến khi hỗn hợp tan chảy hoàn toàn, duy trì nhiệt độ trong khoảng 65-70 oC
Điều chế pha Nước
Cân 15 g propylenglycol vào becher 250ml, thêm 1,16 g diclofenac diethylamin, 1g Tween 80
(đối với CT2) vào trộn đều. Thêm 68,6 g nước (67,6g nước đối với CT2). Đun nóng, cho 0,2 g
nipagin M vào khuấy kỹ, duy trì nhiệt độ 70-75 oC
Trộn đều nhũ hóa
Cho pha Dầu vào pha Nước, dùng máy khuấy trộn liên tục cho đến khi thuốc mỡ nguội hoàn
toàn. Đóng vào chai thủy tinh, đậy nắp, dán nhãn.
5.Đánh giá độ bền vật lý của chế phẩm
Độ dàn mỏng
Đo diện tích dàn mỏng của thuốc mỡ dưới tác dụng của một khối lượng xác định. Dụng cụ
gồm 2 tấm kính và các quả cân có khối lượng khác nhau

Tiến hành
11


Thuốc mỡ Diclofenac 1%
−
−
−
−

Cân 1 g thuốc mỡ cho vào xilanh
Bơm thuốc mỡ lên tấm kính lớn đặt trên một mặt phẳng
Đặt tấm kính nhỏ lên khối thuốc mỡ, đo đường kính khối thuốc bán đầu
Lần lượt đặt trên tấm kính nhỏ các quả cân có khối lượng tăng dần, đo đường kính của
thuốc mỡ sau 1 phút đặt với từng quả cân khác nhau
− Tính diện tích dàn ra của khối thuốc theo công thức:
− So sánh kết quả sau khi tiến hành với CT1 và CT2
Độ bền vật lý
−
−
−

Lấy 2 ống nghiệm, mỗi ống cho vào khoảng 10g thuốc mỡ
Đun trong bếp cách thủy 47 oC, ghi nhận thời gian tách lớp
So sánh sự tách lớp của thuốc mỡ trong 2 công thức trên

Tài liệu tham khảo
1. Bộ Y Tế, Dược điển Việt Nam IV, NXB Y Học, 2009, phụ lục 1-thuốc mỡ
2. Bristish Pharmacopoeia 2013
3. Huỳnh Văn Hóa, Huỳnh Trúc Thanh Ngọc, Thuốc mỡ, Bào chế và sinh dược học tập II,Bộ

môn Bào chế, 2014, tr.55-98
4. Rowe, Raymond C., Paul J. Sheskey, and Marian E. Quinn, eds. Handbook of
pharmaceutical excipients. Vol. 6. London: Pharmaceutical press, 2009.

12


Thuốc đạn Paracetamol

THUỐC ĐẠN PARACETAMOL
Công thức
Paracetamol
150 mg
Tá dược
vđ
1 viên
Tá dược bao gồm PEG 4000 : PEG 400, tỉ lệ 90 : 10
1. Nội dung cần thực hiện
−
−

Xác định hệ số thay thế thuận E.
Xác định tổng lượng tá dược thêm vào để điều chế 24 viên thuốc đạn, thiết lập
công thức bào chế cho 24 viên thuốc đạn, dự trừ hao hụt 10%.
− Điều chế 24 viên thuốc đạn Paracetamol theo phương pháp đun chảy đổ khuôn.
− Kiểm nghiệm chỉ tiêu về cảm quan, độ rã, độ đồng đều khối lượng.
2. Cách thực hiện các nội dung đã đề nghị
2.1 Xác định hệ số thay thế E
Do lượng hoạt chất Paracetamol (150mg) trong viên lớn hơn 0,05g, khối lượng riêng của
Paracetamol khác với khối lượng riêng của PEG. Vì vậy phải tính hệ số thay thế để tính

lượng tá dược có trong 1 viên nhằm đảm bảo cho mỗi viên chứa đúng lượng dược chất theo
yêu cầu.
Khái niệm:
−

Hệ số thay thế thuận (E) của một chất so với tá dược: là lượng chất đó chiếm thể tích
tương đương 1 g tá dược khi đổ khuôn.
− Hệ số thay thế nghịch (F) của một chất so với tá dược: là lượng tá dược chiếm thể tích
tương đương 1g chất đó khi đổ khuôn.
Công thức tính hệ số thay thế nghịch:
(*)

x: khối lượng 12 viên đạn tá dược nguyên chất.
y: khối lượng 12 viên chứa p gram dược chất và tá dược.
p: lượng dược chất trong 12 viên.
Từ F có thể tính E = 1/F.
Tiến hành:
Bước 1: Điều chế 12 viên đạn tá dược PEG:
Khuôn thuốc đạn có thể chứa khối lựơng từ 1g đến 3g, chọn 3g.
Lượng tá dược cần: 12 x 3 = 36(g), trừ hao 40(g)
Dựa vào tỉ lệ PEG 4000:PEG 400 là 90:10, ta có:
Lượng PEG 4000: 40 x 0,9 = 36(g)
Lượng PEG 400 : 40 x 0,1 = 4(g)
13


Thuốc đạn Paracetamol
Cân 12 viên đạn tá dược ta có giá trị x (g)
Bước 2: Điều chế 12 viên thuốc đạn có chứa hoạt chất paracetamol chiếm 10% khối lượng
viên thuốc ( paracetamol + PEG = 40g )

Lượng hoạt chất paracetamol: 40 x 10% = 4(g) = p (g)
Lượng tá dược PEG
:40 – 4 =36(g)
Cân 12 viên đạn ( hoạt chất + tá dược ) ta có giá trị y (g)
Bước 3 : Xác định F theo công thức (*) và tính E
-

Hệ số thay thế nghịch: F =

-

Hệ số thay thế thuận: E = 1/F

2.2 Xác định tổng lượng tá dược thêm vào để điều chế 24 viên thuốc đạn

X = n×a −

n×b
E

n: số lượng viên cần điều chế (n = 24)
a: Khối lượng 1 viên chỉ chứa tá dược (g)
b: Khối lượng paracetamol trong 1 viên (b = 0,150 g)
E: hệ số thay thế thuận
•
•
•

Từ giá trị lượng hoạt chất paracetamol có trong 1 viên (b gram) và hệ số thay thế E, ta
tính được lượng tá dược thêm vào để điều chế 24 viên thuốc là: X g hỗn hợp tá dược.

Thiết lập công thức cho lô 24 viên thuốc đạn paracetamol
Tỉ lệ tá dược PEG 4000:PEG 400 là 90:10
Công thức 24 viên/ 1 lô

Thành phần
Paracetamol
PEG 4000
PEG 400

Tính toán (g)

Hao hụt 10% (g)

3,6

4,0

Công thức 1 viên (3g)
0.15

.
2.3 Điều chế 24 viên thuốc đạn Paracetamol theo phương pháp đun chảy đổ khuôn
2.4 Kiểm nghiệm chỉ tiêu về cảm quan, độ rã, độ đồng đều khối lượng
Hình thái bên ngoài [BC & SDH, Tr 115]
Bề mặt viên phải mịn, láng, không có vết nứt do làm lạnh quá nhanh hoặc do lóc khuôn quá
sớm hay quá muộn. Không được có những đốm trắng hay sự kết tinh dược chất trên bề mặt
viên. Khi cắt dọc và cắt ngang viên thuốc và quan sát, mặt cắt phải thuần nhất, không có hiện
tượng đóng cục hay lắng đọng dược chất.
14

Thuốc đạn Paracetamol
Độ đồng đều khối lượng [DĐVN IV, PL 11.3, Tr PL-221]
Cân riêng biệt 20 viên lấy ngẫu nhiên, tính khối lượng trung bình. Không được có quá 2 viên
có khối lượng lệch quá 5% so với khối lượng trung bình viên và không có viên nào có khối
lượng lệch quá 10%.
± 5%

Độ đồng đều khối lượng trong bảng phụ lục 11.3.1 cho thuốc đạn là:
so với khối lượng
trung bình viên
Thời gian tan rã [DĐVN IV, PL 11.5, Tr PL-225]
Phép thử này xác định thuốc đạn có rã hoặc mềm đi hay không trong khoảng thời gian quy
định, khi được đặt trong môi trường lỏng có những điều kiện thử nghiệm chỉ định.
Thiết bị:
a) Ống bao trong suốt bằng thủy tinh hay chất dẻo, cao 60 mm với đường kính bên trong 52
mm, thành dày thích hợp.
b) Bộ phận kim loại gồm 2 đĩa kim loại khộng gỉ, mỗi đĩa có 39 lỗ tròn, d = 4mm. Đường
kính của đĩa gần như tương đương với đường kính bên trong của ống bao. Hai đĩa cách nhau
khoảng 30mm. Bộ phận kim loại được treo bằng 3 móc kẹp cách đều nhau, gắn vào thành
ngoài ống bao.
Cách thử:
Đặt 1 viên lên đĩa dưới của bộ phận kim loại, đưa bộ phận này vào ống bao và gắn chặt vào
thành ống. Nếu không có chỉ dẫn khác, đặt thiết bị vào bồn chứa ít nhất 4 Ll nước ấm (36 –
37 °C) có gắn dụng cụ khuấy chậm và giữ thiết bị thử ở vị trí thẳng đứng, ngập 90 mm so với
mặt nước. Xoay ngược thiết bị thử 10 phút 1 lần, tránh không để nhô lên khỏi mặt nước.
Lặp lại toàn bộ thử nghiệm với 2 viên khác.
Thuốc được coi là rã, khi đáp ứng 1 trong các yêu cầu sau:
−
−

Tan hoàn toàn.
Phân tách ra các thành phần tạo thành, rồi tập trung trên bề mặt (các chất mỡ nóng
chảy), chìm xuống đáy (bột không tan) hay hòa tan trong nước (các thành phần
hòa tan), hoặc có thể phân tán theo 1 hay vài cách nêu trên.
− Trở nền mềm, có thể biến dạng đáng kể, không nhất thiết bị phân tách hoàn toàn ra
các thành phần tạo thành, nhưng không có nhân rắn chịu được sức ép của đũa thủy
tinh.
− Thời gian rã không quá 60 phút đối với thuốc đạn tan trong nước.
3. Tính chất của PEG 4000 và PEG 400
Công thức: HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH
Tính chất
PEG 4000 là thể rắn không màu, không vị, có mùi nhẹ riêng, đồng tan với nước, cồn, aceton,
benzene và các glycol; không đồng tan với dầu béo, ether và các hydrocarbon.
PEG 400 là thể lỏng hoà tan được nhiều hoạt chất kể cả một số chất không tan trong nước và
trong dầu, háo ẩm mạnh, khả năng gây thấm nhũ hoá.

15


Thuốc đạn Paracetamol
Để làm tá dược thuốc đạn, thường phối hợp các PEG ở thể lỏng, mềm và rắn theo tỷ lệ thích
hợp để thu được hổn hợp PEG có thể chất rắn hoặc mềm dẻo ở nhiệt độ thường và tan chảy ở
nhiệt độ cơ thể.
Tính Chất

PEG 400

PEG 4000

Thể chất

Lỏng

Rắn

Điểm đông đặc

4 – 8 oC

53 – 59 oC

Điểm chảy

-

50-58 0C

Tính hút ẩm

có

Không

Tỷ trọng

1.12 g/cm3

1.08 g/cm3

Độ nhớt (250C)

105-130 cP

110-170 cP

Tá dược PEG có những ưu điểm sau :
-

Không gây ảnh hưởng đến sinh lý nơi đặt thuốc.
Các PEG rất vững bền, có thể bảo quản dễ dàng, đặc biệt là các PEG không phải là
môi trường thuận lợi để nấm mốc phát triển.
Có độ cứng và độ chảy cao nên có độ bền cơ học lớn hơn các tá dược thuộc nhóm tá
dược thân dầu.

Vì vậy PEG là tá dược thích hợp với điều kiện khí hậu nhiệt đới, sự phóng thích hoạt chất
không phụ thuộc vào điểm chảy. Độ bền vững lý tính cao hơn; thuốc đạn nhanh chóng hỗn
hòa với dịch trực tràng.
Nhưng PEG có nhược điểm chính là dễ kích ứng trực tràng do hút nước cao, có thể khắc phục
bằng cách nhúng viên thuốc vào nước trước khi sử dụng. Giải phóng hoạt chất chậm vì hoà
tan chậm trong niêm dịch.
4. Điều chế thuốc đạn paracetamol
Phương pháp đun chảy đổ khuôn:
Nguyên tắc: dược chất được hòa tan hoặc phân tán trong tá dược đã được đun chảy, sau đó đổ
vào khuôn có thể tích nhất định ở nhiệt độ thích hợp.
Phương pháp này là phương pháp thông dụng nhất, được nhiều nước áp dụng ở cả qui mô nhỏ
lẫn qui mô công nghiệp.
Tiến hành qua hai giai đoạn:
−
−

Chuẩn bị dụng cụ và nguyên liệu.
Phối hợp dược chất vào tá dược và đổ khuôn.

4.1 Chuẩn bị nguyên liệu và dụng cụ
Nguyên liệu:
-

PEG 4000
PEG 400
Paracetamol

Dụng cụ:
16


Thuốc đạn Paracetamol
−
−
−
−
−

Cối chày: để nghiền paracetamol
Cốc thuỷ tinh: để đun chảy PEG và hòa tan paracetamol
Đũa khuấy
Khuôn: tiệt trùng bằng cồn. Sau đó làm lạnh khuôn.
Tất cả các dụng cụ phải được rửa sạch và tiệt trùng.

4.2 Phối hợp dược chất vào tá dược và đổ khuôn

Dược chất Paracetamol (độ tan của paracetamol trong nước là 1:70, trong nước nóng là 1:20).
PEG là tá dược keo thân nước tổng hợp do trong công thức PEG có 2 nhóm OH phân cực nên
hòa tan được Paracetamol nên sẽ quyết định loại cấu trúc của chế phẩm là dung dịch.
Phương pháp phối hợp hoạt chất vào tá dược : phương pháp hòa tan nóng.

Các bước thực hiện:
−
−
−
−
−
−
−
−
−

Cân PEG 4000, PEG 400, paracetamol (paracetamol đã được nghiền mịn).
Khuôn làm sạch, tiệt trùng bằng cồn 900, lau sạch, để khô. Sau đó, làm lạnh khuôn.
Điều chế hỗn hợp tá dược: PEG đun và khuấy ở nhiệt độ 70 0C trong 30 phút để hòa
tan hoàn toàn hỗn hợp.
Phối hợp Paracetamol vào hỗn hợp trên,khuấy đều.
Khi nhiệt độ xuống khoảng 600C, đổ nhanh hỗn hợp vào khuôn đã được làm lạnh. Đồ
đầy khuôn và cao hơn bề mặt khuôn 1-2 mm.
Đổ hỗn hợp nhanh và liên tục để tránh tạo ngấn
Cho khuôn vào ngăn lạnh.
Khi hỗn hợp trong khuôn đã đặc lại hoàn toàn, lấy khuôn ra, dùng dao gọt bằng miệng
khuôn.
Tháo khuôn, lấy viên thuốc ra ngoài.
Thực tập

Algotropyl

Colocol suppo 80

Công thức

Paracetamol 200mg
Paracetamol
150mg
Paracetamol 80 mg
Promethazin HCl 5 mg
PEG
vđ 3g
PEG 1500 vđ 1 viên
Witepsol W25 vđ 1viên

Tá dược

PEG:tá dược thân nước

Witepsol W25: tá dược
thân dầu

PEG: tá dược thân nước

Cấu trúc hóa lý Dung dịch
Hỗn dịch
Dung dịch
− Gói viên trong giấy chống ẩm, dán nhãn qui định và bảo quản nơi mát.
− Để ổn định 24 giờ đêm thử độ tan rã

5. So sánh thuốc đạn trong thực tập với 2 thuốc đạn Paracetamol có trên thị trường
Tài liệu tham khảo
1. Raymond C Rowe, Paul J Sheskey and Marian E Quinn, Handbook of Pharmaceutical
Excipients, 6th edition, Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association, 2009, p.
518- 519.
17


Thuốc đạn Paracetamol
2. Trịnh Thị Thu Loan, Thuốc đặt, Bào chế và Sinh dược học tập II, Bộ môn bào chế, 2014,
trang 99 – 116
3. Bộ Y Tế, Chuyên luận thuốc đạn paracetamol, Dược điển Việt Nam IV, NXB Y Học,
2009, PL 11.3 (PL-221), PL 11.5 (PL-225).

18