Nghiên cứu điều chế cốm pha hỗn dịch CLARITHROMYCIN 125 mg

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

MAI XUÂN LAN

NGH IÊN CỨU ĐIỀU CHẾ CỐM PHA HỖN DỊCH
CLARITHROMYCIN 125 mg

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC

Thành phố Hồ Chí Minh – 2015


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

MAI XUÂN LAN

NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ CỐM PHA HỖN DỊCH
CLARITHROMYCIN 125 mg

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC

Người hướng dẫn: PGS. TS. LÊ HẬU

Thành phố Hồ Chí Minh – 2015


iii

MỤC LỤC
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ............................................................................................ V
DANH MỤC BẢNG ........................................................................................................ VIII
DANH MỤC HÌNH .............................................................................................................. X
LỜI CÁM ƠN ......................................................................................................................XI
CHƢƠNG 1. ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................. 1
CHƢƠNG 2. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ................................................................................ 2
2.1. HOẠT CHẤT .......................................................................................................... 2
2.1.1.

Tính chất vật lý ................................................................................................ 2

2.1.2.

Tác dụng dƣợc lý và cơ chế tác động .............................................................. 2

2.1.3.

Các dạng chế phẩm chứa clarithromycin ......................................................... 5

2.2. CỐM PHA HỖN DỊCH .......................................................................................... 6
2.2.1.

Khái niệm về hỗn dịch và cốm pha hỗn dịch ................................................... 6

2.2.2.

Thành phần của cốm pha hỗn dịch .................................................................. 7

2.2.3.

Phƣơng pháp điều chế cốm pha hỗn dịch ........................................................ 9

2.2.4.

Đánh giá cốm pha hỗn dịch ........................................................................... 10

2.3. CÁC PHƢƠNG PHÁP CHE VỊ ........................................................................... 11
2.3.1.

Vị giác ............................................................................................................ 11

2.3.2.

Các phƣơng pháp che vị ................................................................................ 12

2.3.3.

Phƣơng pháp đánh giá độ đắng ...................................................................... 14

2.4. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ............................................................... 15
CHƢƠNG 3. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................................................................. 17
3.1. NGUYÊN LIỆU VÀ TRANG THIẾT BỊ ............................................................. 17
3.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......................................................................... 18
3.2.1.

Thẩm định quy trình định lƣợng bằng phƣơng pháp HPLC .......................... 18


iv

3.2.2.

Lựa chọn phƣơng pháp che vị đắng ............................................................... 21

3.2.3.

Thiết lập công thức cốm pha hỗn dịch ........................................................... 30

CHƢƠNG 4. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ......................................................................... 33
4.1. THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƢỢNG BẰNG PHƢƠNG PHÁP HPLC .. 33
4.1.1.

Tính tƣơng thích hệ thống.............................................................................. 33

4.1.2.

Tính đặc hiệu ................................................................................................. 34

4.1.3.

Khoảng nồng độ và tính tuyến tính ................................................................ 35

4.1.4.

Độ chính xác của phƣơng pháp...................................................................... 36

4.1.5.

Độ đúng.......................................................................................................... 37

4.1.6.

Ảnh hƣởng của thời gian lên khả năng chiết mẫu ......................................... 38

4.1.7.

Độ ổn định của dung dịch mẫu ...................................................................... 38

4.2. LỰA CHỌN PHƢƠNG PHÁP CHE VỊ ĐẮNG .................................................. 39
4.2.1.

Khảo sát ngƣỡng đắng của nguyên liệu ......................................................... 39

4.2.2.

Lựa chọn phƣơng pháp che vị đắng ............................................................... 40

4.3. ĐIỀU CHẾ CỐM PHA HỖN DỊCH ..................................................................... 49
4.3.1.

Tạo hạt nhân clarithromycin bằng phƣơng pháp bao bồi .............................. 49

4.3.2.

Công thức cốm pha hỗn dịch ......................................................................... 52

4.3.3.

Đánh giá các tính chất của cốm ..................................................................... 52

CHƢƠNG 5. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ ........................................................................... 56
5.1. KẾT LUẬN ........................................................................................................... 56
5.2. ĐỀ NGHỊ .............................................................................................................. 56
TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................................... 57
PHỤ LỤC .............................................................................................................................. 1


v

Khóa luận tốt nghiệp dƣợc sĩ đại học – Năm học 2014 – 2015
NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ CỐM PHA HỖN DỊCH CLARITHROMYCIN 125 mg
Mai Xuân Lan
Thầy hƣớng dẫn: PGS. TS. Lê Hậu
Mở đầu và đặt vấn đề
Clarithromycin là kháng sinh thƣờng đƣợc sử dụng để điều trị các bệnh nhiễm ở trẻ em.
Tuy nhiên thuốc không bền khi bảo quản ở dạng lỏng và có vị đắng gắt. Do đó, mục tiêu
của đề tài là điều chế cốm pha hỗn dịch chứa clarithromycin 125 mg có vị dễ chịu nhằm
tăng cƣờng sự tuân thủ điều trị ở trẻ.
Đối tƣợng và phƣơng pháp nghiên cứu
Đề tài đã khảo sát ngƣỡng đắng của nguyên liệu clarithromycin (CLR) từ đó lựa chọn các
phƣơng pháp che vị đối với hoạt chất nhƣ tạo phức với kyron, β – cyclodextrin, xát hạt với
các polyme eudragit và sử dụng hệ màng bao để ngăn chặn sự tan của CLR tại khoang
miệng. Sau đó cốm che vị CLR đƣợc trộn hoàn tất với các tá dƣợc tạo vị ngọt khác nhau,
mùi trái cây, aerosil, sucrose là tá dƣợc độn, natri carboxy methyl cellulose là tá dƣợc treo.

Cốm pha hỗn dịch đƣợc kiểm nghiệm các chỉ tiêu về góc nghỉ, độ ẩm, độ đắng, định tính,
định lƣợng và độ phóng thích hoạt chất in vitro. Đề tài cũng xây dựng và thẩm định quy
trình định lƣợng CLR trong chế phẩm và trong thử nghiệm độ phóng thích hoạt chất bằng
phƣơng pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC).
Kết quả và bản luận
Quy trình định lƣợng bằng phƣơng pháp HPLC đạt các tiêu chí thẩm định, có thể áp dụng
để định lƣợng CLR trong chế phẩm và thử nghiệm độ phóng thích hoạt chất. Phƣơng pháp
bao hạt nhân CLR với hai lớp màng bao lần lƣợt là surelease® với mức tăng trọng 2% và
eudragit EPO với mức tăng trọng 30% tạo ra cốm có vị đắng không đáng kể. Hạt nhân
CLR đƣợc điều chế bằng phƣơng pháp bao bồi hỗn dịch CLR lên hạt nhân trơ MCC 101
kích thƣớc 350 µm. Cốm pha hỗn dịch sử dụng chất làm ngọt là sucralose cùng với các tá
dƣợc chức năng khác đạt các chỉ tiêu đề ra, có mùi vị dễ chịu và phóng thích hơn 80% hoạt
chất sau 20 phút.
Kết luận
Đề tài bào chế thành công cốm pha hỗn dịch chứa 125 mg clarithromycin, chế phẩm đạt
các chỉ tiêu đã đề ra và đáp ứng đƣợc yêu cầu điều trị.


vi

Final assay for the degree of BS. Pharm. – Academic year: 2014 – 2015
PREPARATION OF CLARITHROMYCIN 125 MG
GRANULES FOR ORAL SUSPENSION
Mai Xuan Lan
Supervisor: Assoc. Pro. Dr. Le Hau
Introduction
Clarithromycin (CLR) has been used for treatment of infection in children for a long time.
However the drug is unstable when stored in liquid formulation and have extremely bitter
taste. Therefore, the aim of this study is to prepare granules for oral suspension containing
125 mg of clarithromycin which has desirable taste to enhance treatment compliance of

children.
Materials and methods
Bitter threshold of clarithromycin API was determined as a basis for selection of taste
masking methods such as complexation with kyron, β – cyclodextrine, wet granulation
using eudragit polymers as binders and polymer coating. Taste-masked granules were
mixed with a variety of sweeteners, fruity flavour, sucrose, sodium carboxy methyl
cellulose, aerosil. Granules for oral suspension were evaluated for angle of repose,
moisture content, bitterness level, identification, assay and in vitro drug release. A high
performance liquid chromatography (HPLC) method was developed and validated for the
determination of clarithromycin content in the granules as well as percentage of CLR
released.
Results and discussion
The HPLC method was proven to be applicable in quantitative estimation of CLR in
formulation. CLR spheres were prepared by drug layering method on MCC 101 350 µm
spheres. Two layered polymer coating on CLR spheres with Surelease ® at 2% weight gain
and Eudragit EPO at 30% weight gain totally masked the bitter taste of CLR. Granules for
oral suspension prepared using sucralose as sweetener and other excipients met the
mentioned requirements and released more than 80% drug content after 20 minutes.
Conclusion
Successfully prepared clarithromycin granules for oral suspension which met treatment
requirement.


vii

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Từ viết tắt

Từ nguyên gốc

Nghĩa tiếng Việt

ADR

Adverse drug reaction

Phản ứng có hại của thuốc

BCS

Biopharmaceutics Classification System

Phân loại sinh dƣợc học

CLR

Clarithromycin

Clarithromycin

DĐNV

Dƣợc điển Việt Nam

Dƣợc điển Việt Nam

FDA

Food and Drug Administration

Cục quản lý Thực phẩm và
Dƣợc phẩm Hoa Kỳ
Sắc ký lỏng hiệu năng cao

HPLC

High performance liquid chromatography

HPMC

Hydroxypropyl methylcellulose

HPMCP

Hydroxypropyl methylcellulose phtalate

kl/kl

Khối lƣợng/ khối lƣợng

Khối lƣợng/ khối lƣợng

Kl/tt

Khối lƣợng/ thể tích

Khối lƣợng/ thể tích

MCC

Microcrystalline Cellulose

Cellulose vi tinh thể

MeOH

Methanol

NF

National Formulation

Công thức quốc gia

PEG

Polyethylene glycol

Polyethylen glycol

Ph.Eur

European Pharmacopoeia

Dƣợc điển châu Âu

PVP

Polyvinyl pyrrolidone

Polyvinyl pyrrolidon

SLS

Sodium lauryl sulfate

Natri lauryl sulfat

TCCS

Tiêu chuẩn cơ sở

TCVN

Tiêu chuẩn Việt Nam

TEC

Triethyl citrate

Triethyl citrat

USP

United States Pharmacopoeia

Dƣợc điển Mỹ


viii

DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1. Một số chế phẩm chứa hoạt chất CLR .................................................................. 5
Bảng 2.2. Các tá dƣợc sử dụng trong điều chế thuốc bột/cốm pha hỗn dịch ........................ 7
Bảng 2.3. Độ ngọt tƣơng đối của các chất làm ngọt so với sucrose.................................... 12
Bảng 2.4. Các yếu tố ảnh hƣởng đến quá trình bao vi hạt bằng thiết bị tầng sôi ................ 14
Bảng 3.1. Nguyên liệu, hóa chất, dung môi dùng trong thực nghiệm ................................. 17

Bảng 3.2. Trang thiết bị dùng trong bào chế và kiểm nghiệm ............................................ 18
Bảng 3.3. Giai mẫu chuẩn khảo sát tính tuyến tính ............................................................. 20
Bảng 3.4. Giai mẫu độ đắng chuẩn quinin sulfat ................................................................ 30
Bảng 3.5. Thành phần công thức cốm pha hỗn dịch CLR. ................................................. 31
Bảng 4.1. Kết quả tính tƣơng thích hệ thống ...................................................................... 33
Bảng 4.2. Khảo sát khoảng nồng độ và tính tuyến tính....................................................... 36
Bảng 4.3. Kết quả độ chính xác của phƣơng pháp định lƣợng ........................................... 37
Bảng 4.4. Kết quả độ đúng của phƣơng pháp định lƣợng ................................................... 37
Bảng 4.5. Ảnh hƣởng của thời gian lên khả năng chiết mẫu. ............................................. 38
Bảng 4.6. Độ ổn định dung dịch khi bảo quản ở nhiệt độ thƣờng ...................................... 39
Bảng 4.7. Độ ổn định của dung dịch khi bảo quản ở nhiệt độ lạnh .................................... 39
Bảng 4.8. Giai mẫu khảo sát ngƣỡng đắng ........................................................................ 39
Bảng 4.9. Công thức điều chế cốm pha hỗn dịch chỉ sử dụng tá dƣợc tạo vị ngọt ............. 40
Bảng 4.10. Công thức khảo sát phƣơng pháp tạo phức, xát hạt .......................................... 41
Bảng 4.11. Công thức khảo sát phƣơng pháp nghiền nhão ................................................. 41

Bảng 4.12. Công thức khảo sát các tá dƣợc độn ................................................................. 42
Bảng 4.13. Công thức khảo sát tá dƣợc dính là HPMC E6 ................................................. 43
Bảng 4.14. Công thức dịch bao lót ...................................................................................... 43
Bảng 4.15. Công thức dịch bao che vị................................................................................. 45

ix

Bảng 4.16. Thông số quy trình bao che vị trên cốm xát hạt................................................ 46
Bảng 4.17. Khảo sát độ phóng thích sơ bộ của cốm bao che vị ......................................... 48
Bảng 4.18. Công thức hỗn dịch CLR để bao bồi trên hạt nhân trơ MCC 101 .................... 49
Bảng 4.19. Công thức dịch bao lót ...................................................................................... 50
Bảng 4.20. Thông số quy trình bao che vị trên hạt nhân CLR ............................................ 50
Bảng 4.21. Hàm lƣợng hoạt chất/ 100 mg hạt nhân đã bao che vị. ..................................... 51
Bảng 4.22. Khảo sát công thức cốm pha hỗn dịch .............................................................. 52
Bảng 4.23. Kết quả định lƣợng cốm pha hỗn dịch .............................................................. 53
Bảng 4.24. Độ phóng thích hoạt chất của hạt nhân CLR bao che vị. .................................. 54


x

DANH MỤC HÌNH
Hình 2.1. Công thức cấu tạo CLR ......................................................................................... 2
Hình 2.2. Cấu trúc giải phẫu của lƣỡi. ................................................................................. 11
Hình 3.1. Sơ đồ điều chế cốm che vị CLR chỉ sử dụng tá dƣợc tạo vị ngọt ........................ 23
Hình 3.2. Sơ đồ điều chế cốm che vị bằng phƣơng pháp tạo phức với kyron ..................... 24
Hình 3.3. Sơ đồ điều chế cốm che vị bằng phƣơng pháp tạo phức với β - cyclodextrin ..... 25
Hình 3.4. Sơ đồ điều chế cốm che vị bằng cách xát hạt với dịch polyme ........................... 26
Hình 3.5. Sơ đồ điều chế cốm che vị bằng phƣơng pháp nghiền nhão với polyme ............ 27
Hình 3.6. Sơ đồ điều chế cốm che vị bằng phƣơng pháp bao polyme ................................ 29
Hình 4.1. Sắc ký đồ mẫu trắng............................................................................................. 34
Hình 4.2. Sắc ký đồ mẫu giả dƣợc ....................................................................................... 34
Hình 4.3. Sắc ký đồ mẫu chuẩn ........................................................................................... 35
Hình 4.4. Sắc ký đồ mẫu thử ............................................................................................... 35
Hình 4.5. Đƣờng biểu diễn diện tích đỉnh theo nồng độ của các dung dịch chuẩn ............ 36
Hình 4.6. Kết quả khảo sát các phƣơng pháp che vị............................................................ 46

Hình 4.7. Khảo sát hiệu quả che vị với lớp bao lót Surelease ............................................. 47
Hình 4.8. Đƣờng biểu diễn độ phóng thích hoạt chất sơ bộ ................................................ 48
Hình 4.9. Khảo sát hiệu quả che vị của phƣơng pháp bao trên hạt nhân. ............................ 51
Hình 4.10. Đƣờng biểu diễn sự phóng thích hoạt chất với các lớp bao khác nhau ............. 54


xi

LỜI CÁM ƠN

Lời đầu tiên em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến thầy PGS. TS. Lê Hậu, sự hƣớng dẫn
tận tình của thầy là hành trang để em tự tin bƣớc trên con đƣờng sự nghiệp trong tƣơng lai
của mình.
Em cũng chân thành cảm ơn thầy ThS. Lê Tuấn Tú vì đã bỏ nhiều thời gian quý báu để
đọc, phản biện và góp ý để khóa luận đƣợc hoàn thiện hơn.
Xin cảm ơn quý thầy cô bộ môn Công nghiệp dƣợc đã tạo nhiều điều kiện thuận lợi để em
hoàn thành các công việc thực nghiệm cũng nhƣ một ngƣời không thể không nhắc đến ở
đây là chị Nguyễn Thị Nhiễn vì đã giúp đỡ chúng em rất nhiều khi làm việc ngoài giờ.
Lời cuối cùng, em xin cảm ơn gia đình, bạn bè đặc biệt là các bạn cùng làm khóa luận tại
bộ môn về những lời động viên tinh thần vô giá trong suốt thời gian qua.

Mai Xuân Lan


1

CHƢƠNG 1. ĐẶT VẤN ĐỀ
Trẻ em là một đối tƣợng sử dụng thuốc đặc biệt do đặc điểm sinh lý ở lứa tuổi này vẫn
chƣa phát triển hoàn thiện nhƣ ở ngƣời trƣởng thành. Một trong những đặc điểm đó là
phản xạ nuốt kém gây khó khăn trong việc sử dụng thuốc, ngoài ra, tâm lý của trẻ không

thích việc uống thuốc do vị đắng thƣờng gặp trong nhiều hoạt chất. Chính vì vậy, dạng bào
chế thƣờng đƣợc lựa chọn cho đối tƣợng này thƣờng là dạng bào chế lỏng có mùi vị ngọt,
hấp dẫn. Đối với một số hoạt chất không bền vững trong môi trƣờng nƣớc, điển hình là các
kháng sinh thì thƣờng đƣợc bào chế dƣới dạng cốm pha hỗn dịch.
Clarithromycin là kháng sinh nhóm macrolid đƣợc chỉ định nhiều để điều trị các bệnh
nhiễm ở trẻ em. Tuy nhiên, thuốc không bền khi bảo quản ở dạng lỏng, hầu nhƣ không tan
trong nƣớc, lại có vị đắng mạnh gây ảnh hƣởng đến sự tuân thủ điều trị của trẻ.
Vì những lý do đã nêu, đề tài ―Nghiên cứu điều chế cốm pha hỗn dịch clarithromycin 125
mg‖ đƣợc thực hiện với các mục tiêu:
1- Xây dựng và thẩm định quy trình định lƣợng clarithromycin bằng phƣơng pháp HPLC.
2- Lựa chọn phƣơng pháp che vị đắng phù hợp cho clarithromycin mà vẫn đảm bảo đƣợc
sự phóng thích hoạt chất.
3- Xây dựng công thức hoàn tất cho dạng bào chế.


2

CHƢƠNG 2. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
2.1. HOẠT CHẤT
2.1.1. Tính chất vật lý
Clarithromycin (CLR) là kháng sinh bán tổng hợp bằng phản ứng methyl hóa gốc 6 – OH
của erythromycin. Do đó, CLR còn có tên gọi khác là 6 – O – methylerythromycin.
Trọng lƣợng phân tử: 747,95 g/mol
Công thức phân tử: C38H69O13
Cảm quan: Bột kết tinh trắng hoặc trắng đục, không mùi, vị đắng.
Tính tan: Hầu nhƣ không tan trong nƣớc, tan trong aceton và cloroform, tan kém trong
methanol, ethanol và ether. [7]
Nhiệt độ nóng chảy: 217 – 220 oC
Phân loại BCS: nhóm II (khó tan, dễ thấm)
Công thức cấu tạo (Hình 2.1)

Định tính: Phổ IR, góc quay cực
Định lƣợng: HPLC. [13]

Hình 2.1. Công thức cấu tạo CLR

2.1.2. Tác dụng dƣợc lý và cơ chế tác động
CLR thƣờng có tác dụng kìm khuẩn, có thể có tác dụng diệt khuẩn ở liều cao hoặc đối với
chủng rất nhạy cảm. CLR ức chế sự tổng hợp protein ở vi khuẩn nhạy cảm bằng cách gắn
với tiểu đơn vị 50S ribosom, ngăn cản quá trình giải mã di truyền trong quá trình tổng hợp
protein, do vậy sự tổng hợp tự nó bị ức chế. Kết hợp này xảy ra ở mức độ thấp nên quá
trình tổng hợp protein vẫn có thể xảy ra, do đó các thuốc thuộc nhóm này chỉ có tác dụng
kìm khuẩn ở các nồng độ trị liệu và diệt khuẩn ở nồng độ cao.
CLR có tác dụng mạnh hơn erythromycin một chút đối với Moraxella (Branhamella)
catarrhalis và Legionella spp. Tác dụng rất mạnh đối với Chlamydia spp, Ureaplasma
urealyticum và hơn hẳn các macrolid khác đối với Mycobacterium avium nội bào (MAI =
Mycobacterium avium intracellulaire). Nó cũng có tác dụng với M. leprae. Trong một vài
tài liệu có nói đến tác dụng in vitro với Toxoplasma gondii và có một vài tác dụng với
Cryptosporidis


3

Dƣợc động học
Hấp thu: CLR bền vững trong môi trƣờng acid, hấp thu nhanh qua đƣờng tiêu hóa và mức
độ hấp thu không bị ảnh hƣởng bởi thức ăn, không làm ảnh hƣởng đến tạp khuẩn ruột.
Nồng độ đỉnh của CLR và chất chuyển hóa chính 14 - hydroxy clarithromycin thoảng 0,6 0,7 microgam/ml, sau khi uống một liều duy nhất 250 mg. Ở trạng thái cân bằng động ở
cùng mức liều trên cho nồng độ đỉnh khoảng 1 microgam /ml.
Phân bố: CLR và chất chuyển hóa chính là 14 - hydroxy clarithromycin đƣợc phân bố
rộng rãi và nồng độ trong mô cao hơn nồng độ trong huyết thanh, tập trung ở phổi, tai,
mũi, họng, trong dịch đàm, nƣớc bọt, nƣớc mũi … Thể tích phân bố là 175 l .

Chuyển hóa: Thuốc chuyển hóa nhiều ở gan, chịu sự chuyển hóa đầu tiên ở mức độ cao
làm cho khả dụng của thuốc giảm xuống còn khoảng 55%. Chất chuyển hóa 14 - hydroxy
clarithromycin có hoạt tính và có thể hiệp đồng in vitro với thuốc mẹ để làm tăng đáng kể
hoạt tính của CLR trên lâm sàng đối với Haemophilus influenzae.
Thải trừ: Đào thải qua đƣờng mật, một phần đáng kể đƣợc đào thải qua nƣớc tiểu, khoảng
20 và 30%, theo thứ tự ứng với liều 250 và 500 mg đƣợc thải qua nƣớc tiểu dƣới dạng
không chuyển hóa. Đƣờng chuyển hóa phụ thuộc liều sử dụng: Ở liều thấp, sự đào thải qua
hai đƣờng là nhƣ nhau, ở liều cao, đào thải thủ yếu qua đƣờng tiểu. 14 - hydroxy CLR
cũng nhƣ các chất chuyển hóa khác cũng đƣợc thải qua nƣớc tiểu. Nửa đời của CLR
khoảng 3 - 4 giờ khi ngƣời bệnh uống 250 mg CLR, 2 lần/ngày, và khoảng 5 - 7 giờ khi
ngƣời bệnh uống liều 500 mg, 2 lần/ngày. Nửa đời bị kéo dài ở ngƣời bệnh suy thận. Chất
chuyển hóa có nửa đời từ 4 - 9 giờ.
Chỉ định
Chỉ định thay thế cho penicillin ở ngƣời bị dị ứng với penicillin khi bị nhiễm vi khuẩn
nhạy cảm nhƣ viêm amidan, viêm tai giữa, viêm xoang cấp, viêm phế quản mạn có đợt
cấp, viêm phổi, da và mô mềm.
CLR chỉ nên dành để điều trị viêm phổi do Mycoplasma pneumonia và Legionella, bệnh
bạch hầu, giai đoạn đầu của ho gà và nhiễm khuẩn cơ hội do Mycobacterium.
CLR đƣợc dùng phối hợp với một thuốc ức chế bơm proton hoặc với một thuốc kháng
khuẩn khác để diệt trừ H.pylori trong điều trị loét dạ dày tá tràng đang tiến triển.
Chống chỉ định


4

Ngƣời bị dị ứng với các macrolid. Chống chỉ định tuyệt đối dùng chung với terfenadin, đặc
biệt trong trƣờng hợp bị bệnh tim nhƣ loạn nhịp, nhịp chậm, khoảng Q – T kéo dài, bệnh
thiếu máu cơ tim cục bộ hoặc mất cân bằng điện giải.
Tác dụng không mong muốn (ADR)
Thường gặp, ADR > 1/100

Rối loạn tiêu hóa, đặc biệt là ở ngƣời bệnh trẻ với tần suất 5%.
Phản ứng dị ứng ở mức độ khác nhau từ mày đay đến phản vệ và hội chứng Stevens –
Johnson. Cũng có thể bị viêm đại tràng màng giả từ nhẹ đến đe dọa tính mạng.
Toàn thân: Phản ứng quá mẫn nhƣ ngứa, mày đay, ban da, kích thích.
Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100
Tiêu hóa: Các triệu chứng ứ mật (đau bụng trên, đôi khi đau nhiều), buồn nôn, nôn.
Gan: Chức năng gan bất thƣờng, bilirubin huyết thanh tăng và thƣờng kèm theo vàng da,
sốt phát ban và tăng bạch cầu ƣa eosin.
Thính giác: Điếc (nếu dùng liều cao), thần kinh giác quan có thể hồi phục.
Thận trọng
CLR đƣợc bài tiết chủ yếu qua gan và thận, do đó nên thận trọng khi sử dụng kháng sinh
này trên những bệnh nhân suy chức năng gan hoặc thận.
Việc sử dụng CLR kéo dài và lặp lại có thể gây nên sự phát triển nấm hoặc vi khuẩn không
còn nhạy với thuốc. Nếu xảy ra bội nhiễm, nên ngƣng CLR và tiến hành trị liệu thích hợp.
Trên một số ít ngƣời, vi khuẩn H.pylori có thể trở nên đề kháng CLR. Giống nhƣ những
kháng sinh macrolid khác, việc sử dụng CLR ở những bệnh nhân uống đồng thời với
những thuốc đƣợc chuyển hóa bởi hệ thuống cytocrom P450, có thể làm tăng nồng độ
những thuốc đó trong huyết thanh.
Thời kỳ mang thai
Chỉ dùng CLR khi thật cần thiết và theo dõi thật cẩn thận.
Thời kỳ cho con bú
Cần thận trọng khi cho ngƣời cho con bú dùng CLR.
Tƣơng tác thuốc
Tƣơng tác quan trọng nhất của kháng sinh macrolid với các thuốc khác là do macrolid có
khả năng ức chế chuyển hóa trong gan của các thuốc khác. Tác dụng ức chế cytocrom
P450 thấy rõ sau khi uống CLR. Với các thuốc trị động kinh, CLR ức chế sự chuyển hóa
của carbamazepin và phenytoin làm tăng tác dụng phụ của chúng. CLR ức chế chuyển hóa


5

của cisaprid dẫn đến khoảng cách Q – T kéo dài, xoắn đỉnh, rung thất. CLR ức chế chuyển
hóa trong gan của theophylin và làm tăng nồng độ theophylin trong huyết tƣơng dẫn đến
nguy cơ gây ngộ độc. Thuốc cũng làm giảm sự hấp thụ của zidovudin. Các nghiên cứu
dƣợc động học đã chứng minh rằng CLR và các kháng sinh macrolid khác ảnh hƣởng đến
chuyển hóa của terfenadin dẫn đến tăng tích lũy thuốc này.
Liều lƣợng và cách dùng
Thời gian điều trị CLR còn tùy thuộc vào loại nhiễm khuẩn và mức độ nặng nhẹ của bệnh
và thƣờng kéo dài 7 – 14 ngày.
Người lớn: Nhiễm khuẩn đƣờng hô hấp và da: 250 – 500 mg, 2 lần/ ngày. Đối với ngƣời
bệnh suy thận nặng, liều giảm xuống còn một nửa còn 250 mg, 1 lần/ ngày hoặc 250 mg, 2
lần/ngày. Giảm liều xuống 50% nếu độ thanh dải dƣới 30 ml/phút.
Trẻ em: Liều thông thƣờng: 7,5 mg/kg thể trọng, 2 lần/ ngày đến tối đa 500 mg, 2
lần/ngày. Viêm phổi cộng đồng: 15 mg/kg thể trọng, 12 giờ một lần.[2]

2.1.3. Các dạng chế phẩm chứa CLR
Một số chế phẩm chứa hoạt chất CLR hiện đang lƣu hành trên thị trƣờng đƣợc trình bày
trong Bảng 2.1.
Bảng 2.1. Một số chế phẩm chứa hoạt chất CLR
Tên thƣơng mại

Dạng chế phẩm

Hàm lƣợng

Nhà sản xuất

Klacid

Cốm pha hỗn dịch

125 mg/ 5 ml

Abbott

Biaxin Granules

Cốm pha hỗn dịch

250 mg/ 5 ml

Abbott

Typcin 125

Cốm pha hỗn dịch

125 mg

Glomed

Clarithromycin

Viên nén bao phim

250 mg

Stada - Việt Nam

500 mg

Abbott

- Stada 250
Klacid MR

Viên nén phóng thích có
kiểm soát


6

2.2. CỐM PHA HỖN DỊCH
2.2.1. Khái niệm về hỗn dịch và cốm pha hỗn dịch
Hỗn dịch là một hệ phân tán dị thể bao gồm 2 pha, pha liên tục (hay pha ngoại), thƣờng ở
thể lỏng hoặc bán rắn, pha phân tán (hay pha nội) là chất rắn không tan trong pha ngoại
nhƣng đƣợc phân tán đồng nhất trong pha ngoại.
Theo DĐVN, hỗn dịch thuốc gồm các dạng thuốc lỏng để uống, tiêm, dùng ngoài, chứa
các hoạt chất rắn không hòa tan, ở dạng nhỏ phân tán đều trong chất dẫn.
Ngoài hỗn dịch dạng lỏng có thể uống ngay, còn có một dạng thuốc của hỗn dịch mà ngƣời
sử dụng chỉ phân tán trƣớc khi dùng. Các chế phẩm này là hỗn hợp khô nhƣ bột hoặc cốm,
chỉ thành hỗn dịch khi thêm nƣớc vào. Dƣợc điển Hoa kỳ quy định trên nhãn của các chế
phẩm này phải có dòng chữ ―for oral suspension‖ (―để pha hỗn dịch uống‖) để phân biệt
với hỗn dịch dạng lỏng uống ngay là ―oral suspension‖ và các dạng bào chế khác nhƣ
thuốc bột, thuốc cốm.
Ƣu điểm
Đối với hỗn dịch nói chung
-

Cung cấp dƣợc chất ở thể lỏng thuân lợi cho bệnh nhân khó uống thuốc dạng rắn. Mặt

khác ở thể lỏng sự chia liều điều chỉnh dễ dàng hơn

-

Phù hợp trong trƣờng hợp dƣợc chất khó tan hoặc tan kém trong nƣớc (hoặc dung môi
thân nƣớc) ở nồng độ trị liệu

-

Mùi vị chế phẩm đƣợc cải thiện

-

Một số dƣợc chất yêu cầu hiện diện trong ống tiêu hóa dƣới dạng phân tán thật mịn nên
bào chế dƣới dạng hỗn dịch sẽ cung cấp một diện tích bề mặt lớn nhƣ mong muốn.

Cốm pha hỗn dịch
-

Bột hoặc cốm để pha hỗn dịch thƣờng là dạng bào chế của các dƣợc chất không bền
vững trong môi trƣờng nƣớc. Có nhiều dƣợc chất độ ổn định rất kém khi pha chế thành
dạng dung dịch hoặc hỗn dịch. Dạng bột hoặc cốm pha hỗn dịch có thời gian bảo quản
dài vì đƣợc tồn trữ, phân phối ở dạng rắn. Sau khi pha nƣớc vào, chế phẩm có tuổi thọ
rất ngắn, nhƣng vẫn phù hợp với một đợt trị liệu nếu đƣợc bảo quản trong tủ lạnh.

-

So với hỗn dịch dạng lỏng, thuốc bột hoặc cốm pha hỗn dịch hạn chế tối đa các hiện
tƣợng biến đổi vật lý nhƣ sự thay đổi pH dẫn đến sự thay đổi độ tan của dƣợc chất, sự

7

tƣơng kỵ của các thành phần có trong chế phẩm, thay đổi độ nhớt, sự chuyển dạng kết
tinh của dƣợc chất, sự đóng bánh ….

2.2.2. Thành phần của cốm pha hỗn dịch
Dƣợc chất
Hầu nhƣ các dƣợc chất trong chế phẩm bột hoặc cốm pha hỗn dịch là các kháng sinh và
đối tƣợng sử dụng là trẻ em. Các kháng sinh đƣợc dùng nhƣ cefaclor, cefadroxil,
ampicillin, clarithromycin ....
Các tá dƣợc
Bột hoặc cốm pha hỗn dịch cần có 2 yêu cầu quan trọng:
-

Có tính chất của thuốc bột hoặc thuốc cốm là khô, tơi, đồng nhất và có độ chảy tốt
để dễ phân liều khi đóng gói

-

Dễ dàng phân tán thành hỗn dịch khi lắc (không dùng lực phân tán mạnh)

Do vậy, dạng thuốc này vừa sử dụng các tá dƣợc độn, điều vị, mùi của thuốc bột vừa chứa
các tá dƣợc dính để xát hạt và các tá dƣợc đặc trƣng của dạng hỗn dịch. Tá dƣợc sử dụng
trong công thức phải có vai trò cụ thể và phù hợp với từng loại dƣợc chất. Các tá dƣợc đa
chức năng nên đƣợc sử dụng để đơn giản hóa công thức.
Bảng 2.2. Các tá dƣợc sử dụng trong điều chế thuốc bột/cốm pha hỗn dịch
Các tá dƣợc thƣờng đƣợc sử dụng

Các tá dƣợc ít đƣợc sử dụng

Tá dƣợc treo

Tá dƣợc chống đóng bánh

Tá dƣợc gây thấm

Tá dƣợc tạo sự kết bông

Tá dƣợc làm ngọt

Tá dƣợc độn

Tá dƣợc tạo mùi

Tá dƣợc phá bọt

Tá dƣợc màu

Tá dƣợc dính

Tá dƣợc điều chỉnh pH

Tá dƣợc rã

Chất bảo quản

Tá dƣợc trơn
Chất chống oxy hóa

Chất gây treo (Suspending agent)
Tá dƣợc gây treo phải là loại có tác dụng mạnh, nghĩa là giúp phân tán dƣợc chất để tạo
thành hỗn dịch chỉ bằng cách lắc. Các tá dƣợc cần hydrat hóa, cần nhiệt độ hoặc lực phân
tán mạnh để có thể tạo thành hỗn dịch không phù hợp cho dạng thuốc này. Các tá dƣợc gây


8

treo nhƣ thạch, carbomer, methyl cellulose đƣợc xem là không phù hợp. Khi sử dụng các tá
dƣợc mang điện tích cần có sự thận trọng vì có thể gây tƣơng kỵ với các thành phần khác
trong chế phẩm.
Các chất gây treo thƣờng dùng là bột gôm arabic, natri carboxymethyl cellulose (có thể kết
hợp với cellulose vi tinh thể), propylen glycol alginat, gôm adragant, gôm xanthan…
Tá dược làm ngọt
Thƣờng dùng nhất là đƣờng sucrose. Trong trƣờng hợp dạng thuốc có chứa các mùi thơm,
sucrose có thể đƣợc nghiền mịn để tăng diện tích bề mặt, nhƣ vậy làm tăng tính hấp phụ
các mùi. Các chất làm ngọt khác có thể sử dụng nhƣ aspartam, saccharin, glucose, manitol
Chất gây thấm
Chất gây thấm chỉ cần thiết trong trƣờng hợp dƣợc chất có tính sơ nƣớc. Các chất gây thấm
thƣờng dùng nhất là các chất diện hoạt. Chất diện hoạt gây phân tán mạnh nhất cần đƣợc
lựa chọn để có thể dùng ở tỷ lệ thấp nhất. Sử dụng quá nhiều chất diện hoạt sẽ làm cho chế
phẩm có nhiều bọt khi lắc và chế phẩm có vị khó uống. Chất diện hoạt thƣờng dùng nhất là
tween 80. Tween 80 ít gây phản ứng tƣơng kỵ do là chất diện hoạt không ion hóa và tác
dụng hữu hiệu ở nồng độ ít hơn 0,1%. Natri lauryl sulfat có thể đƣợc sử dụng nhƣng cần
lƣu ý sự tƣơng kỵ của chất này với các dƣợc chất mang điện tích dƣơng.
Tá dược tạo mùi
Che lấp mùi không dễ chịu của hoạt chất nhƣ các chất có lƣu huỳnh, chế phẩm acid amin,
kháng sinh … Các chất thơm có thể từ thiên nhiên hay tổng hợp nhƣ tinh dầu, vanilin, mùi
cacao, …
Tá dược tạo màu: tạo hình thức đẹp, hấp dẫn cho sản phẩm. Các chất màu có thể dùng nhƣ

màu thiên nhiên, màu vô cơ, màu hữu cơ tổng hợp.
Tá dược độn hay pha loãng:
Nhằm tăng thể tích, khối lƣợng hạt hoặc pha loãng trong trƣờng hợp dƣợc chất có hoạt tính
mạnh. Các tá dƣợc độn thƣờng dùng là: nhóm tinh bột (tinh bột, tinh bột biến tính), nhóm
đƣờng (lactose, glucose, sucrose, manitol, sorbitol), nhóm cellulose (cellulose vi tinh thể)
Tá dược dính: giúp cho các tiểu phân rắn liên kết lại với nhau tạo thành hạt có độ cứng
thích hợp. Một số tá dƣợc dính thông dụng nhƣ gôm arabic, hồ tinh bột, polyvinyl
pyrolidon …
Tá dược trơn: làm tăng lƣu tính của hạt, giúp đạt độ đồng đều khối lƣợng. Các tá dƣợc
thƣờng dùng: talc, aerosil, magnesi stearat.


9

2.2.3. Phƣơng pháp điều chế cốm pha hỗn dịch
Phƣơng pháp trộn đơn giản
Trong các tài liệu chuyên ngành trƣớc kia chỉ đề cập đến dạng thuốc bột pha hỗn dịch,
trong đó thuốc bột đƣợc điều chế bằng phƣơng pháp trộn đơn giản, không qua giai đoạn
tạo hạt. Cụ thể là : nguyên liệu ban đầu đƣợc nghiền, trộn, đóng gói, không qua giai đoạn
tạo hạt. Phƣơng pháp đơn giản, dễ thực hiện. Tuy nhiên, bột có độ chảy thấp, dễ bay bụi,
khó đóng gói. Vì vậy, hiện nay ngƣời ta thƣờng dùng các phƣơng pháp tạo hạt để điều chế
thuốc cốm pha hỗn dịch.
Phƣơng pháp xát hạt ƣớt
Nghiền và trộn bột kép: nghiền mịn và rây các hoạt chất và tá dƣợc để có độ mịn thích
hợp. Các thành phần trên đƣợc trộn đến đồng nhất.
Trộn hỗn hợp bột với tá dƣợc dính lỏng trong thiết bị nhào trộn thích hợp để tạo khối ẩm
đều và đủ kết dính. Tá dƣợc dính dạng khô cũng có thể đƣợc trộn đồng nhất trong khối bột
rồi phun từ từ dung môi (nƣớc, cồn …) vào cho đến khi khối bột đủ ẩm và dính.
Xát hạt qua cỡ rây thích hợp: Khối bột đƣợc xát bằng tay hoặc ép bằng máy qua một lƣới
thép không rỉ có kích thƣớc mắt lƣới thích hợp tạo sợi cốm. Ngoài việc tạo hạt bằng cách

xát qua rây bằng tay hay phƣơng pháp ép đùn bằng máy, hạt có thể đƣợc tạo bởi những
thiết bị khác nhƣ máy tạo hạt siêu tốc, máy tạo hạt tầng sôi.
Sấy hạt ở nhiệt độ thích hợp - thƣờng từ 40 đến 70 oC để tránh hƣ hoạt chất hoặc làm thay
đổi tính chất của tá dƣợc. Tốc độ sấy cũng cần lƣu ý tránh bốc hơi không đều làm cho bề
mặt cốm bị cứng nhƣng bên trong vẫn chƣa khô. Thiết bị dùng để sấy có thể là sấy tĩnh
bằng tủ sấy hoặc sấy tầng sôi. Thời gian sấy thƣờng kéo dài để cốm khô và đạt độ ẩm nhất
định. Nếu không có quy định cụ thể thì độ ẩm kết thúc thƣờng là ≤ 5%
Sửa hạt qua cỡ rây quy định.
Sau đó, hạt có thể đƣợc trộn hoàn tất với tá dƣợc tạo mùi, tá dƣợc trơn chảy trƣớc khi đóng
gói.
Phƣơng pháp xát hạt khô
Nghiền và trộn bột kép: giống nhƣ phƣơng pháp xát hạt ƣớt.
Hỗn hợp bột khi đƣợc dập thành viên thô trên máy dập viên hoặc đƣợc ép qua trục
Nghiền qua máy nghiền với cỡ rây thích hợp.


10

Ngoài các phƣơng pháp xát hạt trên còn có các phƣơng pháp khác nhƣ tạo hạt bằng
phƣơng pháp phun sấy, tạo hạt bằng nhiệt nóng chảy tá dƣợc.
Nhìn chung, về phƣơng diện bào chế, nhà sản xuất ứng dụng kỹ thuật bào chế và bảo quản
thuốc bột, ngƣời sử dụng sẽ tự chế và bảo quản dạng hỗn dịch. Ở giai đoạn bào chế phải
đảm bảo sự đồng nhất, không có sự phân lớp các thành phần có trong thuốc. Đối với bột
pha hỗn dịch uống đa liều thì sau khi pha nƣớc vào, hỗn dịch cần có độ nhớt nhất định để
tránh lắng cặn.[3]

2.2.4. Đánh giá cốm pha hỗn dịch
Trong USP 36, hiện có hơn 30 chuyên luận về cốm pha hỗn dịch. Các chỉ tiêu thƣờng dùng
để đánh giá bao gồm:
Định tính

Định lƣợng
Đồng đều khối lƣợng hoặc đồng đều hàm lƣợng đối với hỗn dịch đơn liều.
Thể tích rót đƣợc (Deliverable volume) với hỗn dịch đa liều
pH
Giảm khối lƣợng do làm khô [17]
Theo Dƣợc điển Việt Nam IV, các chỉ tiêu chung áp dụng cho thuốc cốm (phụ lục 1.8 )
bao gồm:
Hình thức
Thuốc cốm phải khô, đồng đều về kích thƣớc hạt, không có hiện tƣợng hút ẩm, không bị
mềm và biến màu.
Độ ẩm
Xác định nƣớc trong các thuốc cốm nói chung theo phƣơng pháp Xác định mất khối lƣợng
do làm khô (Phụ lục 9.6), trong các thuốc cốm chứa tinh dầu theo phƣơng pháp cất với
dung môi (Phụ lục 12.13). Các thuốc cốm có độ ẩm không quá 5,0%, trừ các chỉ dẫn khác.
Độ đồng đều khối lượng (Phụ lục 11.3)
Thuốc cốm không quy định thử độ đồng đều về hàm lƣợng thì phải thử độ đồng đều khối
lƣợng.
Độ đồng đều hàm lượng (Phụ lục 11.2)


11

Trừ khi có chỉ dẫn khác, phép thử này áp dụng cho các thuốc cốm đóng gói một liều, có
chứa một hoặc nhiều dƣợc chất, trong đó có các dƣợc chất có hàm lƣợng dƣới 2 mg hoặc
dƣới 2% (kl/kl) so với khối lƣợng cốm trong 1 liều.
Định tính và định lượng
Theo chuyên luận riêng.
Các yêu cầu kỹ thuật khác
Theo yêu cầu chung của thuốc cốm và theo chuyên luận riêng.
Bảo quản

Thuốc cốm phải đƣợc bảo quản trong các đồ đựng kín, đóng từng liều hoặc nhiều liều, có
nhãn đúng qui định. Để nơi khô mát. [1]

2.3. CÁC PHƢƠNG PHÁP CHE VỊ
2.3.1. Vị giác
Vị giác là đáp ứng của cơ thể đối với các phân tử hòa tan và ion. Con ngƣời cảm nhận
đƣợc vị nhờ vào các tế bào cảm thụ vị giác tập trung thành cụm hình củ hành gọi là chồi vị
giác. Mỗi chồi vị giác có một lỗ mở ra trên bề mặt lƣỡi cho phép các phân tử và ion đi vào
thụ thể cảm nhận bên trong (hình 2.2). Các kích thích hóa học ở chồi vị giác sau đó đƣợc
dẫn truyền tới não. Các vị cơ bản của con ngƣời là mặn, chua, ngọt và đắng. Gần đây, vị cơ
bản thứ năm đƣợc tìm ra gọi là unami – vị của một số acid amin (ví dụ nhƣ natri glutamat).
Vị ngọt thƣờng đƣợc cảm nhận ở đầu lƣỡi trong khi vị đắng thƣờng ở gốc lƣỡi, vị mặn và
chua ở hai bên lƣỡi. Sự nhạy cảm vị giác của lƣỡi khác nhau tùy ngƣời và tùy lứa tuổi: trẻ
em dƣới 6 tuổi nhạy với vị giác hơn trẻ lớn hơn 6 tuôi và ngƣời lớn. Điều này do các búi vị
giác phát triển sớm ở trẻ em và mất dần đi cùng tuổi tác.

Hình 2.2.Cấu trúc giải phẫu của lƣỡi.


12

Giữa cấu trúc hóa học của một chất và vị giác gây ra cũng thƣờng có mối liên quan. Các
muối có trọng lƣợng phân tử thấp thƣờng có vị mặn trong khi các muối có trọng lƣợng
phân tử lớn, các hợp chất chứa nitơ (alkaloid) thƣờng có xu hƣớng đắng. Các hợp chất hữu
cơ có chứa gốc hydroxyl, khi số lƣợng nhóm OH tăng lên thƣờng cho cảm nhận vị ngọt
tăng lên.[4]
Mùi vị của thuốc là một yếu tố quan trọng đƣợc quan tâm đối với thuốc dùng bằng đƣờng
uống. Trong các vị, vị đắng mang lại cảm giác khó chịu nhất lại thƣờng gặp nhất đối với
dƣợc chất. Do vậy, che vị đắng là một biện pháp nhằm tăng sự tuân thủ điều trị của bệnh
nhân.

2.3.2. Các phƣơng pháp che vị
Bản chất của việc che vị bằng những phƣơng pháp vật lý hay hóa học, từ đơn giản tới phức
tạp là nhằm ngăn chặn các phân tử thuốc tiếp xúc với các chồi vị giác. Một số biện pháp
phổ biến là:
Dùng tá dƣợc tạo mùi, tá dƣợc tạo vị ngọt: để làm giảm hay lấn áp vị đắng của hoạt
chất. Một số chất tạo vị ngọt (bảng 2.3.) đƣợc FDA công nhận có thể kể đến nhƣ sucralose,
aspartam, saccharin … [16]
Kỹ thuật này đơn giản, ít tốn kém nhƣng lại khó che vị cho các hoạt chất rất đắng chẳng
hạn nhƣ CLR.
Bảng 2.3. Độ ngọt tƣơng đối của các chất làm ngọt so với sucrose [16]
Đƣờng

Độ ngọt

Sucrose

1

Saccharin

200 - 700

Aspartam

200

Acesulfame kali (Ace – K)

200

Sucralose

600

Neotam

7000 – 13000

Steviol glycosid

200 - 400

(chiết xuất từ lá cây Cỏ ngọt Stevia rebaudiana Asteraceae)
Điều chỉnh pH: Một số hoạt chất kém tan ở pH khác với pH môi trƣờng miệng. Vì vậy,
ngƣời ta có thể ức chế sự hòa tan của thuốc bằng cách thêm natri carbonat, natri


13

bicarbonat, natri hydroxid hay calci carbonat để làm tăng pH khiến cho các hạt chứa hoạt
chất hòa tan kém trong môi trƣờng miệng.
Thay đổi độ nhớt: Việc làm tăng độ nhớt bằng các tác nhân nhƣ các loại gôm,
carbonhydrat có thể làm chậm sự tiếp xúc của các phân tử hoạt chất với chồi vị giác.
Phƣơng pháp xát hạt: kích thƣớc hạt tăng lên sẽ làm giảm diện tích bề mặt tiếp xúc của
hạt với các tế bào vị giác nên làm giảm cảm giác đắng. Tá dƣợc dính có thể đóng vai trò
che vị, đặc biệt là các polyme không tan trong pH nƣớc bọt. Có thể tạo hệ phân tán rắn,
đƣa dƣợc chất vào trong những giá mang hoặc matrix. Phƣơng pháp này thích hợp cho
hoạt chất ít đắng. Hiện nay, hiệu quả của phƣơng pháp xát hạt còn dựa trên sự tƣơng tác
thuận nghịch ở mức độ phân tử nghĩa là khi sử dụng tá dƣợc dính là polyme cationic sẽ

tƣơng tác với hoạt chất có bản chất anionic để tạo ra phức và ngƣợc lại. Sự liên kết của
hoạt chất với một đại phân tử polyme ngăn chặn sự tiếp xúc của hoạt chất với các receptor
cảm nhận vị giác ở lƣỡi. Sự tƣơng tác này có thể đƣợc tạo ra bằng phƣơng pháp xát hạt ƣớt
thông thƣờng hoặc phƣơng pháp xát hạt nóng chảy. Phƣơng pháp che vị này đƣợc chứng
minh là hiệu quả hơn việc đƣa hoạt chất vào giá mang hay matrix thông thƣờng khác, tuy
nhiên chỉ có thể áp dụng với dạng bào chế có liều sử dụng từ thấp đến trung bình và hoạt
chất có khối lƣợng phân tử thấp. [4],[8]
Hấp phụ bằng nhựa trao đổi ion : một số nhựa trao đổi ion (Kyron T134, Kyron T 112,
Indion 214 …) cũng đƣợc dùng rộng rãi trong việc che vị các hoạt chất đắng. Chúng hấp
phụ trên thuốc, ngăn sự hòa tan của thuốc tại miệng và che vị đắng.
Cơ chế hấp phụ của nhựa trao đổi cation với CLR:
Trong môi trƣờng nƣớc:
CLAR+ + R- COO-  R-COO-CLAR+
Trong môi trƣờng dịch tiêu hóa:
R-COO-CLAR+ + H+ (hoặc Na+)  CLAR+ + R-COOH (hoặc R – COO-Na+). [5]
Bao vi hạt (microencapsulation) là một quá trình trong đó, những giọt nhỏ chất lỏng hoặc
tiểu phân rắn (hạt cốm, pellet, …) đƣợc bao lại bởi một lớp phim hoặc vật liệu polyme.
Đây đƣợc xem là phƣơng pháp rất hiệu quả và có nhiều ứng dụng trong ngành dƣợc trong
đó có che vị. Việc sử dụng các polyme là chất tạo màng phim giúp hình thành sự ngăn
cách về mặt vật lý giữa dƣợc chất và các chồi vị giác do đó che đƣợc vị. Yêu cầu của lớp
bao là không đƣợc tan trong môi trƣờng trung tính ở miệng nhƣng cũng không đƣợc làm
chậm hoặc thay đổi sự phóng thích của hoạt chất trong ống tiêu hóa. Mặt khác, lớp bao


14

cũng phải che phủ toàn bộ bề mặt vi hạt, điều này dễ áp dụng với những hạt có bề mặt
đồng nhất (pellet) hơn những hạt có nhiều góc cạnh (tinh thể, cốm). Vì vậy việc lựa chọn,
sử dụng, phối hợp các chất bao, số lƣợng, bề dày lớp bao một cách thích hợp là rất quan
trọng. Các polyme có bản chất anionic (Eudragit L,S ) có thể tƣơng tác với các hoạt chất có

tính cationic làm thay đổi sự phóng thích hoạt chất. Có thể sử dụng một lớp bao lót mỏng
(ví dụ nhƣ HPMC) để ngăn chặn sự tiếp xúc trực tiếp của lớp bao chức năng và hoạt
chất.[4],[8]
Các kỹ thuật bao vi hạt thường được sử dụng:
-

Bao bằng nồi bao (pan coating)

-

Phun sấy và phun – đông tụ (spray drying and spray congealing)

-

Bay hơi dung môi (solven evaporation)

-

Bao bằng thiết bị tầng sôi (Air suspension coating/Fluidized bed spray coating). Đây là
kỹ thuật bao vi hạt thƣờng đƣợc sử dụng nhất hiện nay. Các yếu tố ảnh hƣởng đến quá
trình bao bằng thiết bị tầng sôi đƣợc thể hiện trong bảng 2.4.[11]
Bảng 2.4. Các yếu tố ảnh hƣởng đến quá trình bao vi hạt bằng thiết bị tầng sôi
Thông số quy trình

Tính chất hóa lý của hạt và dịch bao

Vị trí súng phun

Độ nhớt của dịch bao

Vận tốc khí

Khả năng thấm ƣớt của chất lỏng trên bề mặt rắn

Nhiệt độ khí vào

Hình dáng, phân bố cỡ hạt và độ xốp của hạt nhân

Tốc độ phun
Áp suất khí nén
Nhiệt độ khối sản phẩm
Ngoài ra còn có các phƣơng pháp tạo phức với cyclodextrin, chuyển sang dạng tiền dƣợc,
tạo nhũ tƣơng kép, tạo liposom, ….

2.3.3. Phƣơng pháp đánh giá độ đắng
Các phƣơng pháp đánh giá độ đắng đƣợc sử dụng là phƣơng pháp dựa trên ngƣời tình
nguyện, dựa trên đáp ứng thần kinh vị giác ở ếch, sử dụng đầu dò Multichannel taste
sensor.
Trong đó phƣơng pháp thƣờng đƣợc sử dụng nhất là đánh giá dựa trên ngƣời tình nguyện,
thử nghiệm tiến hành nhƣ sau: