những ứng dụng của ngành dược trong sản xuất thuốc trị cao huyết áp

1 lý
Tiểu luận sinh

Tiểu luận sinh lý
Ứng dụng của ngành dược trong điều chế
thuốc điều trị huyết áp

Giáo viên bộ môn: Thầy Nguyễn Thái Nghĩa
4/5/2016


2 lý
Tiểu luận sinh


3 lý
Tiểu luận sinh

Mục lục


4 lý
Tiểu luận sinh

LỜI MỞ ĐẦU
Tăng huyết áp - Vấn đề đáng báo động!
Bệnh tăng huyết áp (THA) là bệnh phổ biến trên thế giới cũng như ở Việt Nam, là
mối đe doạ rất lớn đối với sức khỏe của con người, là nguyên nhân gây tàn phế và
tử vong hàng đầu đối với những người lớn tuổi. Chính vì vậy mà THA đang trở
thành một vấn đề thời sự vì sự gia tăng nhanh chóng của căn bệnh này trong cộng
đồng. Thực vậy, theo ước tính của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), đã có khoảng 1,5

tỷ người trên thế giới bị THA.
Theo thống kê tại Hoa Kỳ, có khoảng trên 50 triệu người Mỹ bị THA (năm 1991)
chiếm tỷ lệ 20% dân số nói chung và chiếm trên 30% trong số người lớn trên 18
tuổi. Nhưng tới năm 2006, đã có khoảng 74,5 triệu người Mỹ bị THA, tức là cứ
khoảng 3 người lớn lại có 1 người bị THA.
Nhưng một điều đáng lưu tâm hơn là tỷ lệ những người bị THA còn đang gia tăng
một cách nhanh chóng ở cả các nước đang phát triển thuộc châu Á, châu Phi. Ngay
ở Việt Nam, theo một điều tra gần đây nhất của Viện Tim mạch Quốc gia tại 8 tỉnh,
thành phố của nước ta thì tỷ lệ THA của những người từ 25 tuổi trở lên đã là 27,4%
Trong báo cáo về sức khoẻ hằng năm của WHO năm 2002 nhấn mạnh, THA là
"kẻ giết người số một".
Chính vì vậy, đòi hỏi ngành Dược phải không ngừng nghiên cứu, tìm ra những loại
thuốc mới tối ưu nhằm điều trị căn bệnh này.
Bài tiểu luận này tập trung trình bày những ứng dụng của ngành dược trong việc
điều chế các thuốc điều trị cao huyết áp dựa vào các yếu tố ảnh hưởng đến huyết áp
động mạch và cơ chế điều hòa huyết áp động mạch.
Do chưa có kinh nghiệm nên bài tiểu luận còn nhiều thiếu sót, mong thầy và các
bạn góp ý , chỉnh sửa để bài tiểu luận hoàn thiện hơn. Chân thành cảm ơn những
đóng góp quí báu đó.
Đà Nẵng, ngày 5 tháng 4 năm 2016
Nhóm thực hiện


5 lý
Tiểu luận sinh

I- Các nhóm thuốc điều trị tăng huyết áp dựa trên ứng dụng các yếu
tố ảnh hưởng và cơ chế điều hòa huyết áp động mạch
1. Thuốc tác động lên hệ thần kinh trung ương
Gồm có reserpin, methyldopa, clonidin… Cơ chế của thuốc là hoạt hóa một số tế

bào thần kinh gây hạ huyết áp. Hiện nay ít dùng do tác dụng phụ gây trầm cảm, khi
ngừng thuốc đột ngột sẽ làm tăng vọt huyết áp.
Bảng thống kê 3 loại thuốc thuộc nhóm thuốc tác động lên
hệ thần kinh trung ương
Tên
thuốc

Reserpin

Cơ
chế,
tác
dụng

Reserpin làm cạn kiệt dự trữ
catecholamin và serotonin ở
đầu tận cùng dây thần kinh
giao cảm ngoại biên và làm
cạn kiệt catecholamin và
serotonin ở não, tim và nhiều
cơ quan khác, dẫn đến giảm
huyết áp, tim đập chậm và
ức chế hệ thần kinh trung
ương. Reserpin cũng làm
giảm trữ lượng serotonin (5 hydroxytryptamin) ở não,
nên có tác dụng an thần và
làm giảm tiết adrenalin ở tủy
thượng thận.
Trên người tăng huyết áp,
huyết áp giảm ở mức độ vừa

phải, huyết áp tâm thu giảm
nhiều hơn huyết áp tâm
trương, ở tư thế đứng giảm
nhiều hơn so với tư thế nằm.
Tác dụng giảm huyết áp xuất
hiện chậm vì cần có thời

Methyldopa

Clonidine

Clonidin là thuốc chủ vận
Thuốc chống tăng huyết áp chọn lọc alpha2 - adrenergic.
thuộc loại liệt giao cảm
Khác với hoạt hóa thụ thể
alpha1 - adrenergic gây tăng
Methyldopa là một thuốc hạ huyết áp rõ rệt, hoạt hóa chọn
huyết áp có cấu trúc liên quan lọc thụ thể alpha2 - adrenergic
đến các catecholamin và tiền do clonidin gây tác dụng hạ
chất của chúng. Tác dụng huyết áp.
chống tăng huyết áp của hoạt động của thần kinh giao
methyldopa có thể do thuốc cảm từ não, do đó giảm tiết
được chuyển hóa ở hệ thống noradrenalin ở các dây thần
thần kinh trung ương thành kinh giao cảm.
alpha methyl norepinephrin, Mặt khác, những thụ thể
chất này kích thích các thụ thể noradrenergic
gắn
với
alpha adrenergic dẫn đến giảm imidazolin có ở não và ở
trương lực giao cảm và giảm những mô ngoại biên cũng có

huyết áp. Vì vậy methyldopa thể làm trung gian cho tác
được coi là thuốc liệt giao cảm dụng hạ huyết áp của clonidin.
có tác động trung ương.
Clonidin làm giảm tiết ở
Methyldopa làm giảm huyết những sợi giao cảm trước
áp cả ở tư thế đứng và tư thế hạch trong dây thần kinh tạng
nằm. Thuốc không có ảnh cũng như ở những sợi giao
hưởng trực tiếp tới chức năng cảm sau hạch của những dây
thận và tim. Cung lượng tim thần kinh tim.
Ngoài ra, tác dụng chống tăng


6 lý
Tiểu luận sinh

huyết áp của clonidin còn có
gian
để
làm
giảm thường được duy trì; không thể được trung gian hóa nhờ
norepinephrin dự trữ; sau khi thấy tăng tần số tim.
hoạt hóa những thụ thể alpha2
ngừng thuốc cũng cần một
trước synap, làm giảm tiết
thời gian đủ để phục hồi dự
noradrenalin từ những đầu tận
trữ norepinephrin, lúc đó tác
dây thần kinh ngoại biên.
dụng của thuốc mới hết.
Clonidin làm giảm nồng độ

noradrenalin trong huyết
Reserpin cũng làm chậm
tương và cũng làm giảm nồng
nhịp tim, không làm thay đổi
độ renin và aldosteron ở một
hoặc chỉ làm giảm nhẹ cung
số người bệnh tăng huyết áp.
lượng tim, không làm thay
Tác dụng hạ huyết áp là do
đổi cung lượng thận và độ
hoạt hóa thụ thể alpha2 lọc cầu thận.
adrenergic ở những trung tâm
kiểm soát tim mạch của hệ
thần kinh trung ương; sự hoạt
hóa này làm giảm luồng

Chỉ
định

Reserpin là một thuốc được
dùng rất sớm và trong một
thời gian dài trước đây để
điều trị bệnh tăng huyết áp.
Hiện nay do sự xuất hiện
nhiều thuốc mới có hiệu lực
mà ít tác dụng phụ hơn nên
xu hướng chung là ít dùng
reserpin. Tuy nhiên do giá
thành rất rẻ nên thuốc còn
thích hợp cho các nước đang

phát triển; một số nước vẫn
đưa reserpin vào danh sách
các thuốc thiết yếu để điều
trị bệnh tăng huyết áp.

Chống Người quá mẫn với reserpin.
chỉ
Không chỉ định reserpin khi
định
có viêm loét dạ dày, tá tràng,
loét đại tràng vì thuốc làm
tăng tiết dịch vị và tăng nhu

Bệnh gan đang hoạt động như Ðiều trị tăng huyết áp nhẹ và
viêm gan cấp và xơ gan đang vừa, dùng một mình hoặc phối
tiến triển.
hợp với những thuốc chống
tăng huyết áp khác. Không
Rối loạn chức năng gan liên nên dùng clonidin làm thuốc
quan đến điều trị bằng hàng đầu để điều trị tăng
methyldopa trước đây.
huyết áp.
Mẫn cảm với bất kỳ thành Là thuốc hàng thứ hai để làm
phần nào của thuốc.
giảm những triệu chứng
cường giao cảm nặng khi cai
U tế bào ưa crôm.
nghiện heroin hoặc nicotin.
Người đang dùng thuốc ức chế
MAO.

Methyldopa bài tiết vào sữa
mẹ, có thể gây nguy cơ đối với
trẻ với liều điều trị thường
dùng cho người cho con bú.
Vì vậy thuốc không nên dùng
cho người cho con bú.

Quá mẫn với clonidin
hydroclorid hoặc một thành
phần nào của chế phẩm thuốc.
Hội chứng suy nút xoang
(sick sinus syndrome).


7 lý
Tiểu luận sinh

động ruột; khi có sỏi đường
mật vì có thể làm xuất hiện
cơn đau do thuốc làm tăng
co bóp; khi có tiền sử trầm
cảm vì thuốc càng làm trầm
cảm.
Chống chỉ định dùng
reserpin cho người mang
thai và cho con bú.

Thận
trọng

Cũng như các thuốc hạ huyết
áp khác tác động theo cơ chế
liệt giao cảm, khi dùng lâu
dài, reserpin cũng gây ứ
nước và natri, do đó làm mất
tác dụng hạ huyết áp, nên
phải phối hợp với thuốc lợi
tiểu. Phối hợp này cho phép
giảm liều của mỗi thuốc để
hạn chế tác dụng không
mong muốn.
Reserpin đi qua nhau thai.
Không dùng reserpin cho
người mang thai
Thời kỳ cho con bú

Tiền sử bệnh gan hoặc rối loạn
chức năng gan từ trước; suy
thận nặng; tiền sử thiếu máu
tan huyết; bệnh Parkinson;
trầm cảm tâm thần; rối loạn
chuyển hóa porphyrin; xơ vữa
động mạch não.
Methyldopa có thể gây buồn
ngủ, nên không nên lái xe
hoặc đứng máy
Thời kỳ mang thai
Thời kỳ cho con bú

Dùng thận trọng đối với người
có bệnh mạch não, suy động
mạch vành, suy thận.
Không ngừng thuốc đột ngột,
vì huyết áp có thể tăng nhanh
và những triệu chứng do tăng
quá mức hệ giao cảm (tăng
tần số tim, run, kích động, bồn
chồn, mất ngủ, ra mồ hôi,
đánh trống ngực). Có nguy cơ
tăng huyết áp hồi ứng nghiêm
trọng
Thời kỳ mang thai
Thời kỳ cho con bú
-Clonidin được bài tiết qua
sữa. Ðã thấy có hạ huyết áp ở
trẻ nhỏ bú sữa mẹ khi người
mẹ dùng clonidin.


8 lý
Tiểu luận sinh

Tác
dụng
phụ

Hoa mắt, chóng mặt,chán ăn, Nhức đầu, chóng mặt, sốt.
ỉa chảy, buồn nôn, nôn, khô
Hạ huyết áp tư thế, hạ huyết

miệng.
áp khi đứng, phù, an thần,
Sưng huyết niêm mạc mũi
giảm tình dục, khô miệng,
buồn nôn, nôn, ỉa chảy, ngạt
mũi,

Khô miệng và
(khoảng 40%).

an

thần

Có thể xảy ra loạn chức năng
sinh dục.Những tác dụng
không mong muốn này phụ
thuộc vào liều.
Ở người dùng miếng dán chứa
clonidin ngấm qua da, có thể
gây viêm da tiếp xúc.


9 lý
Tiểu luận sinh

Liều
lượng
và
cách

dùng

Người lớn: Liều uống 0,25 0,5 mg/ngày, dùng trong 1 2 tuần, khi huyết áp đã trở về
bình thường thì dùng liều
duy trì 0,1 - 0,25 mg/ngày.
Liều thông thường không
được vượt quá 0,5 mg/ngày.

Người lớn

Ðiều trị bắt đầu: Liều dùng bắt
đầu
thông
thườngcủa
methyldopa là 250 mg, 2 đến 3
lần trong ngày, trong 48 giờ
đầu. Sau đó liều này được điều
chỉnh tùy theo đáp ứng của
Liều thông thường ở trẻ em: mỗi người bệnh. Ðể giảm
thiểu tác dụng an thần, nên bắt
Chống tăng huyết áp: Uống đầu tăng liều vào buổi tối.
5 - 20 microgam (0,005 0,02 mg)/kg/ngày, uống làm Ðiều trị duy trì: Liều dùng
1 hoặc 2 lần mỗi ngày.
thông thường của methyldopa
là 0,5 - 2 g/ngày, chia 2 - 4
lần. Liều hàng ngày tối đa
được khuyến cáo là 3 g.
Người cao tuổi

Người lớn:

Uống: Khởi đầu 0,1 mg/lần
mỗi ngày 2 lần. Liều duy trì
thường dùng 0,2 - 1,2
mg/ngày, chia thành 2 - 4 liều
nhỏ. Liều tối đa: 2,4 mg/ngày.
Miếng dán thuốc ngấm qua
da: Cứ cách 7 ngày dán 1 lần.
Khởi đầu dùng miếng dán
cung cấp 0,1 mg/ngày. Có thể
điều chỉnh liều sau 1 hoặc 2
tuần (thay miếng dán cung
cấp 0,2 mg/ngày...).
Người cao tuổi: Khởi đầu 0,1
mg mỗi ngày 1 lần vào lúc đi
ngủ, tăng dần liều theo cần
thiết.

Liều ban đầu 125 mg 2 lần
mỗi ngày, liều có thể tăng dần. Trường hợp suy thận: Khởi
Liều tối đa 2 g/ngày.
đầu dùng 50% đến 75% của
liều bình thường cho người có
Trẻ em
độ thanh thải creatinin dưới
10 ml/phút.
Liều bắt đầu là 10 mg/kg thể
trọng/ngày, chia làm 2 - 4 lần. Trẻ em dưới 12 tuổi: Ðộ an
Liều tối đa là 65 mg/kg hoặc 3 toàn và tính hiệu quả của
g/ngày.
thuốc chưa được xác định.

2.Thuốc chẹn Beta
Từ năm 1960, chẹn bêta được dùng phổ biến trong điều trị tăng huyết áp. Năm
2003, hội Tim mạch Châu Âu và JNC VII còn khuyến cáo chẹn bêta là thuốc lựa
chọn đầu tiên trong điều trị tăng huyết áp. Tuy vậy, chưa có nghiên cứu khoa học


10 lý
Tiểu luận sinh

nào chứng minh hiệu quả giảm tật bệnh và tử vong tim mạch khi sử dụng chẹn bêta
đơn độc trong điều trị.
2.1. Phân loại

Chẹn beta dùng không chỉ trong cao huyết áp mà còn trong đau thắt ngực, rối loại
nhịp tim, suy tim nên cần có sự lựa chọn phù hợp:
* Trong điều trị cao huyết áp:
- Phân nhóm I (atenolol, bisoprolol, metoprosol): chẹn chọn lọc trên beta 1 (ở thất)
làm chậm nhịp tim, giảm co bóp thất, giảm cung lượng tim -> hạ huyết áp (tác
dụng đầu nguồn) nhưng làm chậm nhịp tim mạnh.
- Phân nhóm II (propranolol, narodol, timolol): chẹn không chọn lọc trên
beta 1 (ở thất) làm hạ huyết áp như phân nhóm I, đồng thời chẹn beta 2 (chủ yếu ở
thành mạch) làm giãn mạch & sức cản ngoại vi -> hạ huyết áp (tác dụng cuối
nguồn) nhưng không làm chậm nhịp tim
quá mạnh như phân nhóm I.


11 lý
Tiểu luận sinh

- Phân nhóm III (carvedilol, labetalol): chẹn không chọn lọc beta 1 & 2 , alpha 1
làm hạ HA do cơ chế giãn mạch là chính.

2.2. Cơ chế
- Nhìn chung tất cả các chất đối khángbeta-adrenergic cạnh tranh với các chất dẫn
truyền thần kinh adrenergic (tức là các catecholamin) trong việc gắn với các vị trí
thụ thể giao cảm. Các thuốc này ức chế kích thích giao cảm qua trung gian các thụ
thể beta1-adrenergic trong tim và cơ trơn mạch máu, ức chế các thụ thể beta1 làm
giảm nhịp tim cả khi nghỉ ngơi lẫn khi tập luyện và hiệu suất tim, làm giảm cả
huyết áp tâm thu lẫn tâm trương, và ức chế đáp ứng phản xạ với tụt huyết áp tư thế.
Giảm hiệu suất tim do chất đối kháng beta1 thường bị đối lập bằng tǎng phản xạ
trung bình sức cản mạch ngoại vi. Kết quả là các thuốc chẹn beta không chọn lọc
có thể gây ra giảm vừa phải hơn huyết áp tâm trương so với các chất đối kháng
beta1 chọn lọc. Hơn nữa, các thuốc không chọn lọc có thể ức chế cạnh tranh với
các đáp ứng beta2-adrenergic lên cơ phế quản, có khả nǎng gây ra co thắt phế
quản.


12 lý
Tiểu luận sinh

2.3. Những hiệu quả của thuốc chẹn bêta
- Trên tim:
+ Giảm co cơ.
+ Giảm tốc độ giãn cơ.
+ Giảm nhịp tim
+ Giảm tốc độ dẫn truyền.
+ Giảm nhu cầu oxi cơ tim
+ Giảm phóng thích norepinephrine
+ Giảm tiết renin từ TB cận cầu thận

- Trên mạch máu: Co cơ trơn gây co mạch nhẹ
2.4. Nhược điểm của thuốc
- Hiệu quả hạ áp kém. Nghiên cứu STOP.1, nghiên cứu LIFE cho thấy nhóm chẹn
bêta chỉ đạt mục tiêu huyết áp khoảng 50% bệnh nhân. Một nhược điểm khác của


13 lý
Tiểu luận sinh

chẹn bêta là giảm huyết áp ngoại vi nhiều hơn giảm huyết áp trung tâm (khác với
ức chế men chuyển, lợi tiểu và đối kháng calci). Mức huyết áp trung tâm có giá trị
tiên đoán biến cố tim mạch như NMCT và đột quỵ hơn là huyết áp ngoại vi.
- Chẹn bêta có nhiều tác dụng phụ dễ dẫn đến bỏ thuốc ở bệnh nhân THA cần điều
trị lâu dài
- Chẹn bêta tăng đề kháng insulin do đó dễ đưa đến đái tháo đường (ĐTĐ). Nghiên
cứu gộp dựa trên 22 nghiên cứu với 143153 bệnh nhân, chẹn bêta và lợi tiểu tăng
ĐTĐ so với các thuốc hạ áp khác.
- Chẹn bêta còn giảm phì đại thất trái kém hơn thuốc khác, làm tăng cân, làm giảm
khả năng gắng sức không cải thiện chức năng nội mạc (ngoại trừ nebivolol).
Từ những hiểu biết trên, hiện nay chẹn bêta chỉ nên sử dụng trong những trường
hợp THA có chỉ định bắt buộc chẹn bêta: THA có kèm bệnh ĐMV, THA có kèm
suy tim, THA có kèm loạn nhịp nhanh, THA trên phụ nữ có thai, THA kèm tăng
nhãn áp
2.5. Chống chỉ định
2.5.1. Tuyệt đối
- Tim chậm (<50/ph), sốc tim, suy tim nặng không điều trị
- Suyễn nặng, co phế quản nặng
- Trầm cảm nặng
- Bệnh mạch ngoại vi hoặc hội chứng Raynaud đang tiến triển: hoại tử da, cơn đau
cách hồi nặng, đau lúc nghỉ

2.5.2. Tương đối
- Đau thắt ngực Prinzmetal, liều cao của thuốc làm giảm nút xoang nhĩ hoặc nút
nhĩ thất
- Suyễn nhẹ , co phế quản
- Hiện tượng Raynaud, lạnh chi
- Bệnh gan ( tránh dùng thuốc đào thải bởi gan:propanolol,carvedilol, timolol,
acebutolol, metoprolol)


14 lý
Tiểu luận sinh

3.Thuốc chẹn alpha
3.1. Phân loại
- Các chất chẹn alpha toàn thân bao gồm doxazosin, phenoxybenzamin,
phentolamin, prazosin, terazosin và tolazolin.
- Trên lâm sàng, doxazosin, terazosin và, trong một phạm vi hạn chế ,
parazosin được dùng làm thuốc uống điều trị cao huyết áp và phì đại tuyến
tiền liệt.
- Phenoxybenzamin và tolazolin ít khi được sử dụng. Phentolamin được dùng
để chẩn đoán u tế bào ưa crôm, để điều trị cao huyết áp do u tế bào ưa crôm,
và để ngǎn ngừa hoại tử mô sau khi norepinephrin hoặc dopamin thoát
mạch. Phentolamin cũng được dùng điều trị cơn cao huyết áp do liệu pháp
ức chế monoamin oxidase (MAOI) cũng như điều trị liệt dương.
3.2. Cơ chế
- Làm giảm các xung thần kinh đến các
mạch máu, làm giảm tác dụng của các
chất hóa học tự nhiên gây co mạch.
Phentolamin là chất đối kháng thụ thể
alpha-adrenalin tương tự tolazolin nhưng

mạnh
hơn.
Phentolamin
và
phenoxybenzamin là những chất đối
kháng không cạnh tranh tác dụng ngắn
trên thụ thể alpha-adrenalin. Chúng đối
kháng cả thụ thể alpha 1 và alpha 2, do
đó ức chế tác dụng của cả epinephrin và norepinephrin tuần hoàn, nhưng
phentolamin tác dụng trên những chất trung gian do đầu mút dây thần kinh của hệ
adrenalin giải phóng ra yếu hơn trên các catecholamin tuần hoàn. Tính đối kháng
tại thụ thể alpha 1 làm tǎng mức norepinephrin tuần hoàn do làm mất phản hồi
nghịch. Điều này làm giảm tác dụng hạ huyết áp. Phentolamin cũng kích thích các
thụ thể tiết beta adrenalin ở tim và phổi. Cả hai chất này đều có ứng dụng lâm sàng
hạn chế.
Không giống như phentolamin và phenoxybenzamin, dosazoxin, prazosin và
terazosin tác dụng chọn lọc trên thụ thể alpha 1. Vì tác dụng chọn lọc này, nhịp tim
chậm phản xạ và tác dụng hạ huyết áp giảm ít trở thành vấn đề hơn so với
phentolamin hay phenoxybenzamin. Việc phong bế thụ thể alpha 1 ngoại vi kích
thích giải phóng norepinephrin. (Clonidin cũng tác dụng trên thụ thể alpha 1 nhưng


15 lý
Tiểu luận sinh

khác với các chất chẹn alpha đang được bàn luận ở đây về khả nǎng kích thích các
thụ thể alpha 2 là chủ yếu).
Không như các thuốc chống cao huyết áp khác, các chất chẹn alpha phát huy tác
dụng có lợi trên chuyển hóa lipid, mặc dù hiệu quả của từng chất có thể khác nhau
đôi chút. Theo một phân tích mêta gần đây, các chất này làm giảm cholesterol toàn

phần, LDL (cholesterol tỷ trọng thấp) huyết thanh và triglycerid huyết thanh. Phân
tích cũng cho thấy HDL (cholesterol tỷ trọng cao) tǎng, nhưng tác dụng này ít thấy
ở bệnh nhân cao tuổi. Nói chung, tác dụng của các chất chẹn alpha 1 trên lipid máu
càng rõ rệt ở những bệnh nhân có mức lipid cao khi bắt đầu dùng thuốc.
3.3.Nhược điểm
- Chóng mặt, choáng váng, mệt mỏi khi đứng lên đột ngột hoặc thức dậy vào buổi
sáng (do hạ huyết áp tư thế)
- Nhịp tim nhanh
4.Nhóm thuốc đối kháng Calci/ ức chế kênh calci
4.1. Vai trò sinh lý của Ca trên tim mạch

Trên cơ tim, Ca++ gắn vào troponin, làm mất tác dụng ức chế của troponin
trên chức năng co bóp, do đó các sợi actin có thể tương tác với myosin, gây co cơ
tim. Trên cơ trơn thành mạch, khi calci nội bào tăng sẽ tạo phức với calmodulin,
phức hợp này sẽ hoạt hóa các protein-kinase (phosphoryl hóa myosin kinase chuỗi
nhẹ), thúc đẩy sự tương tác giữa actin và myosin, gây co cơ trơn thành mạch (Hình
24.1)


16 lý
Tiểu luận sinh

Sau khi tác động, nồng độ Ca2+ nội bào sẽ giảm do Ca2+ được bơm lại vào
túi lưới nội bào hoặc đẩy ra khỏi tế bào do bơm và do trao đổi với Na +.
Sự trao đổi Na+/Ca2+ có thể thực hiện cả hai chiều: Na+ vào Ca2+ ra, hoặc
Na+ ra Ca2+ vào. Trong điều kiện sinh lý bình thường Na + vào và Ca2+ ra, nghĩa
là sự trao đổi này có vai trò chính trong việc giữ nồng độ Ca2+ thấp trong tế bào.
Khi có ứ trệ Na+ trong tế bào (thí dụ digitalis phong tỏa bơm Na+) thì hoạt động
theo chiều ngược lại: Ca 2+ vào tế bào để trao đổi với Na+ đi ra, gây tác dụng tăng
co bóp tim.

Khác với kênh Na+, kênh calci chịu ảnh hưởng rất mạnh của các yếu tố ngoại
lai (trung gian hóa học, hormon) và các yếu tố nội tại (pH, ATP). Nói chung, các
kênh Ca chỉ hoạt động khi trước đó có phosphoryl hóa. Sự phosphoryl hóa phụ
thuộc vào hoạt tính của adenylcyclase.
4.2. Các thuốc chẹn kênh calci
Fleckenstein (1964) lần đầu tiên đưa ra khái niệm chẹn kênh calci khi mô tả
tác dụng của verapamil trên tế bào cơ tim, là thuốc được tổng hợp phỏng theo công
thức cấu tạo của papaverin. Các thuốc thuộc nhóm này gắn đặc hiệu trên kênh và
phong tỏa kênh, tuy cấu trúc hóa học rất khác nhau.
4.2.1. Phân loại
Mặc dù có chung một cơ chế tác dụng là ức chế vận chuyển ion can xi qua
kênh vận chuyển ion can xi ở màng tế bào, nhưng ái lực, sự chọn lọc với các mô
của cơ thể cũng như mức độ và thời gian tác dụng của các thuốc khác nhau thì
không hoàn toàn giống nhau. Tuỳ tiêu chí, ngày nay người ta có 2 cách phân loại
các thuốc chẹn kênh can xi.
a. Phân loại thuốc dựa vào sự lựa chọn tế bào mô cơ quan: gồm 2 nhóm
1- Nhóm Dihydropiridin(DHP): Những thuốc thuộc nhóm này tác dụng chủ
yếu vào tế bào cơ trơn của thành động mạch, thuốc làm giảm sức cản thành mạch
làm hạ huyết áp nên thường dùng điều trị tăng huyết áp như Nifedipin, Amlodipin,
lacidipin..
2- Nhóm Non - Dihydropiridin: Thuốc thuộc nhóm này có ái lực cao với các
tế bào thần kinh tự động của mô các nut của tim( nút xoang, nút nhĩ thất). Thuốc
làm giảm tính tự động khử cực của các tế bào thần kinh tự động tim làm chậm nhịp
tim, giảm tính co của cơ tim, giảm nhu cầu oxy của cơ tim, chống co thắt động
mạch vành và chống các ngoại tâm thu đặc biệt xuất phát từ nhĩ.… Nhóm này gồm
Verapamin và Ditiazem.
b. Phân loại theo thời gian ( thế hệ)


17 lý

Tiểu luận sinh

1- Thế hệ thứ nhất: bao gồm Verapamin, Ditiazem, Nifedipin, Vanicordin:
Những thuốc này có tác dụng nhanh, thời gian bản huỷ ngắn do vậy cần phải dùng
thuốc 2-3 lần/ngày.
2- Thế hệ thứ 2, gồm 2 phân nhóm :
• Phân nhóm 1 là các thuốc thuộc thế hệ thứ nhất được bào chế dạng phóng
thích chậm để thuốc có tác dụng từ từ và kéo dài thời gian tác dụng của thuốc ,
khắc phục được tình trạng huyết áp giảm quá nhanh và giảm được số lần dùng
trong ngày( 2 lần) .
• Phân nhóm 2 bao gồm các hoạt chất như Nisodipin, Manidipin,
Nitrendipin… Các thuốc này có tác dụng chọn lọc cao với tế bào cơ trơn thành
động mạch, đồng thời tác dụng kéo dài hơn nhóm thứ nhất và quan trọng hơi là ít
tác động đến dẫn truyền nhĩ thất, nhịp tim và sức co của cơ tim.
3- Thế hệ thứ 3: gồm Amlodipin, Lacidipin. Những thuốc thuộc thế hệ mới
này có ái lực rất cao với kênh vận chuyển ion can xi. Thuốc có tác dụng khởi phát
từ từ và hiệu lực kéo dài nên chỉ cần uống thuốc một lần/ ngày. Lacidipin còn có
tính ưa lipid nên được phân bố rất nhiều trong màng tế bào đặc biệt ở nội mạc động
mạch như được dự trữ ở đó và đựơc khuếch tán dần vào lớp màng kép có kênh vận
chuyển ion can xi.
4.2.2. Những chỉ định điều trị tăng huyết áp ưu tiên của thuốc chẹn kênh canxi.
1. Tăng huyết áp người già đặc biệt những người quá già (trên 80 tuổi) thường
hay bị tăng huyết áp tâm trương đơn độc, áp lực mạch đập quá lớn khó hạ huyết áp
đạt huyết áp mục tiêu, đồng thời người già dễ có bệnh phổi tiềm ẩn kèm theo cũng
như dễ có suy giảm chức năng thận.
2. Tăng huyết áp có kèm suy thận; Thuốc chẹn kênh can xi không chứng minh
được khả năng bảo vệ thận trong tăng huyết áp, hay đái tháo đường nhưng trong
điều trị tăng huyết áp có suy thận không cần phải giảm liều thuốc chẹn kệnh can xi.
3. Tăng huyết áp có thiếu máu cơ tim cục bộ.
* Một số ưu thế của thuốc chẹn kênh can xi thế hệ 3:

1. Tác dụng hạ huyết áp khởi phát từ từ không làm cường giao cảm phản xạ
nên thường không tăng nhịp tim.
2. Tác dụng kéo dài: kiểm soát huyết áp ổn định suốt 24 giờ tránh tăng huyết
áp “cuối liều”
3. Tác dụng giãn tiểu động mạch từ từ, kéo dài nên ít gây phù mắt cá cũng
như cảm giác nóng bừng mặt( Lacidipin).


18 lý
Tiểu luận sinh

4. Có thể có tác dụng làm chậm sự tiến triển mảng vữa xơ động mạch
(lacidipin)
4.2.3. Dược động học
Các thuốc chẹn kênh calci tác dụng theo đường uống và chịu sự chuyển hóa
qua gan lần thứ 1, vì vậy người ta đã nghiên cứu thay đổi các nhóm chức trong
công thức cấu tạo, làm cho thuốc chậm bị chuyển hóa, chậm bị thải trừ hoặc ổn
định hơn, có tính chọn lọc hơn. Do đó đã tạo ra các thuốc thế hệ 2, 3.
4.2.4. Cơ chế tác dụng
Thuốc được gọi là chẹn kênh can xi vì khi vào cơ thể đã ngăn cản dòng ion
can xi vào tế bào qua kênh vận chuyển can xi của màng tế bào. Tế bào của các mô
cơ thể có nhiều týp vận chuyển ion can xi.
1. Týp L: là loại kênh vận chuyển ion can xi có nhiều ở màng tế bào cơ trơn
thành động mạch (đặc biệt ở các tiểu động mạch), cơ tim. Ngoài ra nó còn có thể
có trong một số mô khác như: phế quản, dạ dày-ruột, tử cung...
2. Týp T: là loại kênh có chủ yếu ở các tế bào thần kinh tự động của tim, đặc
biệt ở nút xoang và nút nhĩ thất. Loại kênh này ít có ở tế bào cơ trơn động mạch và
hoạt động mang tính bị động nhiều hơn týp L.
3. Týp P: loại kênh này có chủ yếu ở mạng Purkinje.
4. Týp N: loại kênh có chủ yếu ở các mô thần kinh.

Khi vào cơ thể thuốc chẹn kênh can xi sẽ gắn vào vị trí N của kênh vận
chuyển ion can xi typ L nằm trên màng tế bào. Khi kênh mở cho dòng can xi vào tế
bào, dòng ion can xi xâm nhập vào tế bào qua kênh này bị cản trở. Kết quả là nồng
độ ion can xi trong tế bào giảm, dẫn tới giảm thể Calci-calmodulin, một phức chất
của ion can xi với Troponic có tác dụng kích thích men Kinaze của chuỗi nhẹ sợi
myosin, làm myosin có thể trượt trên sợi actin gây co cơ.
4.2.5. Các tác dụng trên cơ quan
Trên cơ trơn
Làm giãn các loại cơ trơn: khí- phế quản, tiêu hóa, tử cung, nhưng đặc biệt là
thành mạch (mao động mạch nhạy cảm hơn mao tĩnh mạch).
Trên cơ tim
Hoạt động của tim phụ thuộc nhiều vào dòng Ca. Thuốc chẹn kênh Ca làm
giảm tạo xung tác, giảm dẫn truyền và giảm co bóp cơ tim, vì thế làm giảm nhu
cầu oxy trên bệnh nhân có co thắt mạch vành. Mức độ tác dụng giữa các thuốc có
khác nhau.


19 lý
Tiểu luận sinh

Mạch não
Nimodipin có ái lực cao với mạch não, vì vậy được dùng cho bệnh nhân có tai
biến mạch não (chảy máu dưới mạng nhện gây co mạch do chèn ép; đột quỵ có
viêm tắc mạch).
4.2.6. Các tác dụng trên một số mô
1. Đối với động mạch: Khi thuốc gắn vào vị trí N của kênh vận chuyển ion
can xi typ L của tế bào cơ trơn thành động mạch làm giảm lượng ion can xi xâm
nhập vào tế bào, làm giảm tính co của cơ trơn, làm giảm sức cản thành mạch, gây
giảm huyết áp và chống co thắt động mạch (vành).
2. Đối với tim: Khi thuốc vào cơ thể, chúng sẽ gắn với các kênh vận chuyển

ion can xi của các loại tế bào của mô tim làm giảm nồng độ ion can xi trong tế bào.
Đối với tế bào cơ tim cũng như cơ trơn thành động mạch thuốc làm giảm khả năng
co của tế bào cơ tim làm giảm công của cơ tim dẫn đến giảm nhu cầu oxy của cơ
tim. Đối với các tế bào thần kinh tự động của các nút tim và mạng dẫn truyền
purkinje chúng làm giảm nồng độ ion can xi trong tế bào làm thay đổi điện thế
màng tế bào, làm giảm tính khử cực của các tế bào thần kinh tự động này và tăng
thời gian dẫn truyền trong tim. Như vậy thuốc đã làm giảm nhịp tim, tăng thời kỳ
tâm trương cũng như giảm nhu cầu oxy của cơ tim. Do thay đổi điện thế màng tế
bào làm giảm tính tự khử cực của các đám tế bào những ổ ngoại vị ( vùng nhĩ)
trong ngoại tâm thu.
4.2.7. Tác dụng không mong muốn và độc tính
- Tác dụng nhẹ, không cần ngừng điều trị: cơn nóng bừng, nhức đầu, chóng mặt
(do phản xạ giãn mạch, tăng nhịp tim nên dùng cùng với thuốc chẹn giao cảm),
buồn nôn, táo bón.
- Tác dụng nặng hơn, liên quan đến tác dụng điều trị do ức chế quá mạnh kênh Ca:
tim đập chậm, nghẽn nhĩ thất, suy tim xung huyết, ngừng tim. Hiếm gặp.
4.2.8. Áp dụng lâm sàng trong điều trị Tăng huyết áp
- Do làm giảm lực co bóp cơ tim, giảm nhu cầu oxy của cơ tim, giảm trương lực và
sức cản mạch ngoại biên nên các thuốc này được dùng để điều trị THA. Cho tới
nay, các thuốc chẹn kênh calci được coi là thuốc điều trị THA an toàn và có hiệu
quả. Verpamil, nifedipin, nicardipin và diltiazem đều có hiệu quả hạ áp như nhau.
Tuy nhiên, do có sự khác nhau về hiệu quả huyết động học nên việc chọn lựa điều
trị có khác nhau:
- Nifedipin có tác dụng chọn lọc nhất trên mạch và tác dụng ức chế tim lại yếu
nhất. Phản xạ giao cảm hơi làm tăng nhịp tim và làm tăng hiệu suất tim.


20 lý
Tiểu luận sinh

- Verapamin có tác dụng trên tim mạnh nhất, làm giảm nhịp tim và giảm hiệu suất
tim. Diltiazem có tác dụng trung gian.
- Ngăn cản co thắt mạch vành khu trú, cơ chế chính của cơn đau thắt ngực
- Verapamil, diltiazem làm giảm dẫn truyền nhĩ thất, được chỉ định trong nhịp tim
nhanh trên thất do tái nhập.
4.2.9. Một số chế phẩm cụ thể như:
Amlodipin
Viên nén 2,5- 5- 10 mg
Viên nén 30- 60- 90- 120 mg
Diltiazem
Viên nang giải phóng chậm: 60- 90- 120- 180 mg
Thuốc tiêm 5 mg/ mL
Felodipin
(Plendil)
Nifedipin
(Adalat)

Viên giải phóng chậm 2,5 - 5- 10 mg

Nimodipin
(Nimotop)
Verapamil

Viên nang 30 mg

Viên nang 10- 20 mg
Viên giải phóng chậm 30- 60- 90 mg

Viên nén 40- 80- 120 mg
Viên giải phóng chậm 120- 180- 200 mg Thuốc tiêm 5 mg/

2mL

Trong đó, amlodipin là một nhóm thuốc điều trị huyết áp phổ biến nhất hiện nay.
5. Nhóm thuốc lợi tiểu
5.1. Cơ chế tác dụng của thuốc lợi tiểu
- Quá trình lọc bình thường của thận (được thực hiện trong các tiểu quản) loại bỏ
nước, muối (chủ yếu là K +, Na+) và các chất thải khỏi máu. Hầu hết nước và muối
được hấp thụ trở lại máu, nhưng vẫn có một lượng nước tiểu được bài tiết trong
nước tiểu. Thuốc lợi tiểu can thiệp vào quá trình này của thận.
Thuốc lợi tiểu nhóm thiazide/tương tự
thiazide

Thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali
(amiloride, triamterene,
spironolactone)


21 lý
Tiểu luận sinh

- Tác động hạ huyết áp bằng cách thải - Tác động bằng cách chẹn trao
natri qua sự ức chế tái hấp thu natri ở ống đổi ion natri/kali ở ống lượn xa
thận
- Giảm thế tích máu bằng thuốc lợi tiểu
thiazide/tương tự thiazide có thể đi kèm
với sự kích hoạt phản xạ cơ chế co mạch
khác nhau gồm cả hệ thống reninangiotensin-aldosterone mà hệ thống này
sẽ làm tăng thoáng qua kháng lực ngoại
biên và làm suy giảm tác dụng hạ HA. Tuy
nhiên với liều nhỏ hiện tượng giảm thể

tích máu được các cơ chế bù trừ cân bằng
làm tác dụng hạ HA tức thời không còn
nhưng cơ chế thứ hai bền vững hơn của
lợi tiểu là tác động trực tiếp vào thành
mạch dẫn đến tác dụng hạ HA diễn ra sau
vài ngày dùng thuốc nhờ làm giảm sức cản
ngoại biên


22 lý
Tiểu luận sinh

5.2. Phân loại các nhóm thuốc lợi tiểu:
Nhóm thuốc
Tên thuốc
lợi tiểu
Thẩm thấu Mannitol
Glyxerin
Ure
Ức chế men Acetazoamid
carbonic
Didclophenamid
hydrase
Methazolamid
Thiazid

Quai

Tiết
Kali

Đặc điểm
-Tác dụng lợi tiểu mạnh được dùng để duy trì
sự sản xuất nước tiểu sau chấn thương nặng
hoặc phẫu thuật lớn.
-Gây chẹn tác dụng của carbohydrase (một
loại men tác dụng lên số lượng ion
bicarbonate HCO3 trong máu); thuốc này gây
lợi tiểu vừa phải nhưng chỉ tác dụng trong thời
gian ngắn.
-Gây lợi tiểu vừa (tăng sản xuất nước tiểu) và
thích hợp cho việc dùng thời gian dài.

Bendroflumethiazi
de
Chlorthalodone
Hydrochlorothiazid
e Indapamid
Ethacrynic acid
-Tác dụng nhanh – mạnh, đặc biệt khi được
Furosemide
dùng bằng đường tiêm. Thuốc lợi tiều quai
Acid ethacrynic
thận đặc biệt hữu dụng đối với trường hợp cấp
cứu như suy tim
kiệm Amiloride
-Dùng kèm với nhóm thiazide và nhóm lợi
Spironolactone
tiểu quai thận, vì cả hai làm thiếu K+
Triamterene

5.3. Sử dụng:
- Trước hết, dùng thuốc với liều thấp ban đầu và tăng liều dần dần với chỉ một
loại thuốc. Khi mới bị tăng huyết áp, khuyến cáo mới khuyên nên dùng thuốc đầu
tiên là nhóm lợi tiểu, đặc biệt là nhóm Thiazid.
- Dùng đơn độc khi bị huyết áp nhẹ, có thể phối hợp với thuốc khác khi cao
huyết áp nặng thêm. Theo khuyến cáo mới (JNC 7), tuy mới bị bệnh nhưng khi
huyết áp của người bệnh cao hơn mức cần phải đạt khá nhiều (huyết áp trên cao
hơn 20mmHg, huyết áp dưới cao hơn 10mmHg), thì người bệnh cần được điều trị
ngay với 2 thuốc phối hợp, thông thường có thuốc lợi tiểu.


23 lý
Tiểu luận sinh

- Cần lựa chọn loại phù hợp do có loại làm thải nhiều kali, loại giữ kali, tăng
acid uric trong máu, tăng cholesterol máu
- Nếu thuốc được chọn đầu tiên có hiệu quả kém và gây nhiều tác dụng phụ thì
nên đổi nhóm thuốc khác, chứ không cần tăng liều hoặc kết hợp thêm thuốc thứ
hai.
- Nên dùng loại thuốc cho tác dụng kéo dài, loại uống 1 lần trong ngày.
5.4. Nhược điểm của thuốc:
Thuốc lợi tiểu nhóm
thiazide/tương tự thiazide
- Có thể gây giảm kali máu, suy
giảm dung nạp glucose (nặng hơn
khi dùng kèm thuốc chẹn bêta),
tăng nhẹ LDL-cholesterol máu,
triglyceride và urate đồng thời
gây loạn dương cương

Thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali
(amiloride, triamterene,
spironolactone)
- Nếu không dùng với thuốc ức chế
men chuyển, chẹn thụ thể angiotensin
II do nguy cơ tăng kali máu.
Spironolactone gây chứng vú to ở đàn
ông do đối kháng tác dụng androgen.

6. Nhóm thuốc ức chế men chuyển
6.1. Giới thiệu chung vể thuốc ức chế men chuyển
- Thuốc ức chế men chuyển là thuốc được chỉ định rộng rãi cho các bệnh lí về
tim mạch, càng ngày người ta càng thấy lợi ích của thuộc này. Kể từ năm 1980, khi
thuốc ức chế men chuyển đầu tiên là catopril được đưa vào sử dụng đến nay người
ta đã xác định có 40 hoạt chất có tác dụng ức chế men chuyển và chúng đang được
nghiên cứu hoặc đã được cấp phép sử dụng. Ở Việt Nam có hàng trăm ngàn bệnh
nhân đã và đang sử dụng loại thuốc này.
- Ức chế men chuyển là loại thuốc ức chế sản xuất của angiotensin II. Angiotensin
là một hormone có trong máu và có nhiều tác động đến hệ tim mạch. Vai trò chính
của angiotensin là làm co mạch máu, điều này sẽ làm huyết áp cao và khiến tim
phải hoạt động mạnh hơn để bơm máu đi nuôi cơ thể. Angiotensin cũng làm tăng
kích thước và độ dày một vài cấu trúc của tim. Trong nhiều bệnh lí về


24 lý
Tiểu luận sinh

tim mạch, lượng angiotensin thường thấy sẽ cao hơn bình thường. Nồng độ
angiotensin cao sẽ làm cơ tim dày lên, sự dày lên của cơ tim về lâu dài làm tăng

nguy cơ tử vong của bệnh nhân tim mạch. Nồng độ angiotensin cao cũng tác động
lên thành mạch máu làm cho các mạch này trở nên dày hơn, cứng hơn, và điều này
dẫn tới làm lắng động cholesterol ở thành mạch máu, gây tắc các mạch máu đây là
cơ chế dẫn tới chứng nhồi máu cơ tim hay tai biến mạch máu não. Angiotensin II
còn gây tác hại lên hệ tim mạch và thay đổi cấu trúc tim, mạch máu và thận trong
tăng huyết áp cũng như các bệnh tim mạch khác. Thuốc ức chế men chuyển sẽ dự
phòng thậm chí làm đảo ngược sự phì đại của cơ tim và sự dày lên của mạch máu.

- Thuốc ức chế men chuyển đều có tên gốc có đuôi “pril”, tuy nhiên trên thị
trường rất ít thuốc có tên thương mại trùng với tên gốc. Tên thương mại của một số
thuốc thường dùng ở Việt Nam là: Renitec( enalapril), Capoten( captopril),
Coversyl( perindopril), Zestril(lisinopril), Accupril( quinapril),…

6.2. Cơ chế tác dụng của thuốc ức chế men
- Cơ chế tác dụng của mem chuyển là gắn
ion kẽm( Zn) của men chuyển vào các gốc ức
chế men chuyển. Những thuốc này ức
chế men angiotensin- converting
không cho angiotensin I chuyển
thành angiotensin II, kết quả là
angiotensin II giảm, dẫn đến giãn
mạch và hạ huyết áp. Đại đa số ức chế
men chuyển có thời gian bán

chuyển:

Các
buồng tim ở bệnh nhân suy tim giãn rộng
hủy dài tới 24h( riêng captopril thời gian này là 6 -12 h và moexipril là 12 – 18h )
Men chuyển cũng là chất xúc tác cho sự giáng hóa Bradykinin, một chất gây dãn

mạch và hạ huyết áp, khi bị giáng hóa Bradykinin sẽ chuyển hóa thành một peptit
không có hoạt tính , do đó làm mất tác dụng giãn mạch của Bradykinin và gây tăng


25 lý
Tiểu luận sinh

huyết áp. Các thuốc ức chế men chuyển làm angiotensin II không được hình thành
và Bradykinin bị ứ đọng dẫn đến giãn mạch, tăng thải Na+ làm hạ huyết áp. Các
thuốc men chuyển khác nhau ở sự chuyển hóa trong cơ thể và liều dùng. Một số
thuốc ở dạng có hoạt tính (captopril) , còn một số thuốc ở dạng tiền thuốc, khi vào
cơ thể phải được hoạt hóa sang dạng có hoạt tính thì mới có thể phát huy tác dụng
(elanapril, perindopril,…). Ngoài ra, một số thuốc ức chế men chuyển có tác dụng
nhiều trên men chuyển ở mô hơn là ở mạch máu.

B2 = thụ thể bradykinin B2; NO = Nitric oxid; PGI2 = prostacyclin; SNS = hệ
thần kinh trung ương
-

Hệ RAA. Angiotensin II được tạo thành từ angiotensin I qua con đường men
chyển và tác động lên 2 thụ thể thông dụng AT 1 và AT 2 để tạo ra những tác
động khác nhau trên tim , mạch máu, thận. Thuốc ức chế men chuyển
(ACEI) chẹn sự tạo thành angiotensin II qua ngã men chuyển. Thêm vào đó
chúng ngăn chặn sự giáng hóa bradykinin và sự tích tụ của peptid này có lợi