So sánh giữa thuốc tiêm và tiêm truyền
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (682.91 KB, 43 trang )
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
GVHD: HUỲNH YẾN THANH
MỤC LỤC
MỤC LỤC......................................................................................................................................................1
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT..............................................................................................4
DANH MỤC BẢNG........................................................................................................................................5
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ...................................................................................................6
LỜI CẢM ƠN.................................................................................................................................................7
ĐẶT VẤN ĐỀ.................................................................................................................................................8
Chương 1: TỔNG QUAN THUỐC TIÊM.........................................................................................................9
1.1. ĐẠI CƯƠNG THUỐC TIÊM.....................................................................................................................9
1.1.1. Định nghĩa......................................................................................................................................9
1.1.2. Phân loại........................................................................................................................................9
1.1.3. Ưu, nhược điểm...........................................................................................................................10
1.1.3.1. Ưu điểm................................................................................................................................10
1.1.3.2. Nhược điểm..........................................................................................................................10
1.2.1. Dược chất....................................................................................................................................11
1.2.2. Tá dược........................................................................................................................................11
1.2.2.1. Dung môi...............................................................................................................................11
1.2.2.2. Các chất làm tăng độ tan của dược chất...............................................................................12
1.2.2.3. Các chất điều chỉnh pH..........................................................................................................13
1.2.2.4. Các chất chống oxy hóa.........................................................................................................13
1.2.2.5. Các chất sát khuẩn................................................................................................................14
1.2.2.6. Các chất đẳng trương thuốc tiêm.........................................................................................15
1.2.2.7. Chất gây thấm và chất nhũ hóa.............................................................................................15
1.2.3. Bao bì đóng thuốc tiêm................................................................................................................15
1.3. KỸ THUẬT PHA CHẾ - SẢN XUẤT THUỐC TIÊM.....................................................................................16
1.3.1. Nhà xưởng và thiết bị...................................................................................................................16
1.3.1.1. Nhà xưởng............................................................................................................................16
1.3.1.2. Dụng cụ, thiết bị....................................................................................................................19
1.3.2. Quy trình pha chế........................................................................................................................21
1.3.2.1. Chuẩn bị cơ sở, thiết bị pha chế............................................................................................22
1.3.2.2. Chuẩn bị hóa chất.................................................................................................................22
1.3.2.3. Chuẩn bị bao bì.....................................................................................................................22
SVTH: PHÙ QUỐC TẤNTrang 1
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
GVHD: HUỲNH YẾN THANH
1.3.2.4. Vệ sinh con người..................................................................................................................23
1.3.2.5. Tiến hành pha chế.................................................................................................................23
1.4. YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG THUỐC TIÊM..................................................................................................24
1.4.1. Màu sắc........................................................................................................................................24
1.4.2. Trạng thái phân tán......................................................................................................................24
1.4.3. Độ trong.......................................................................................................................................24
1.4.4. Thể tích........................................................................................................................................24
1.4.5. Thử vô khuẩn...............................................................................................................................25
1.4.6. Nội độc tố vi khuẩn......................................................................................................................25
1.4.7. Chất gây sốt..................................................................................................................................25
1.4.8. Độ đồng đều hàm lượng..............................................................................................................26
Chương 2: TỔNG QUAN THUỐC TIÊM TRUYỀN..........................................................................................26
2.1. ĐỊNH NGHĨA........................................................................................................................................26
2.2.1. Dược chất....................................................................................................................................27
2.2.2. Tá dược........................................................................................................................................27
2.2.2.1. Dung môi...............................................................................................................................27
2.2.2.2. Các chất làm tăng độ tan của dược chất...............................................................................28
2.2.2.3. Các chất điều chỉnh pH..........................................................................................................29
2.2.2.4. Các chất chống oxy hóa.........................................................................................................29
2.2.2.5. Các chất sát khuẩn................................................................................................................30
2.2.2.6. Các chất đẳng trương thuốc tiêm.........................................................................................30
2.2.2.7. Chất gây thấm và chất nhũ hóa.............................................................................................31
2.2.3. Bao bì đóng thuốc tiêm truyền....................................................................................................31
2.3. KỸ THUẬT PHA CHẾ - SẢN XUẤT THUỐC TIÊM TRUYỀN.......................................................................32
2.3.1. Nhà xưởng và thiết bị...................................................................................................................32
2.3.1.1. Nhà xưởng............................................................................................................................32
2.3.1.2. Dụng cụ, thiết bị....................................................................................................................32
2.3.2. Quy trình pha chế........................................................................................................................33
2.3.2.1. Chuẩn bị cơ sở, thiết bị pha chế............................................................................................33
2.3.2.2. Chuẩn bị hóa chất.................................................................................................................34
2.3.2.3. Chuẩn bị bao bì.....................................................................................................................34
2.3.2.4. Vệ sinh con người..................................................................................................................35
2.3.2.5. Tiến hành pha chế.................................................................................................................35
SVTH: PHÙ QUỐC TẤNTrang 2
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
GVHD: HUỲNH YẾN THANH
2.4. YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG THUỐC TIÊM TRUYỀN....................................................................................35
2.4.1. Độ trong.......................................................................................................................................36
2.4.2. Thể tích........................................................................................................................................36
2.4.3. Chất gây sốt..................................................................................................................................36
2.4.4. Các yêu cầu kỹ thuật khác............................................................................................................36
2.4.5. Độ đồng đều khối lượng..............................................................................................................36
2.4.6. Độ đồng đều hàm lượng..............................................................................................................36
2.4.7. Chất gây sốt - nội độc tố vi khuẩn................................................................................................36
Chương 3: SO SÁNH THUỐC TIÊM VÀ TIÊM TRUYỀN.................................................................................37
3.1. KHÁC NHAU........................................................................................................................................37
3.1.1. Dạng bào chế...............................................................................................................................37
3.1.2. Đường dùng.................................................................................................................................37
3.1.3. Thành phần..................................................................................................................................37
3.1.4. Sinh khả dụng...............................................................................................................................38
3.1.5. Bào chế........................................................................................................................................38
3.1.6. Yêu cầu chất lượng.......................................................................................................................39
3.1.7. Đồ đựng – cách dùng...................................................................................................................40
3.2. GIỐNG NHAU......................................................................................................................................40
Chương 4: KẾT LUẬN..................................................................................................................................42
TÀI LIỆU THAM KHẢO.................................................................................................................................43
SVTH: PHÙ QUỐC TẤNTrang 3
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
GVHD: HUỲNH YẾN THANH
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
D/N
Dạng thuốc tiêm nhũ tương dầu trong nước
HEPA (high effency particulate air)
Hiệu suất cao trong không khí
N/D
Dạng thuốc tiêm nhũ tương nước trong dầu
DC
Dược chất
đ/c
Điều chỉnh
MĐ
Mật độ
SKD
Sinh khả dụng
DM
Dung môi
CGS
Chất gây sốt
TCDĐ
Tiêu chuẩn dược điển
TC
Tiêu chuẩn
DĐVN
Dược điển Việt Nam
AD
Áp dụng
NĐT
Nội độc tố
CB
Cân bằng
SVTH: PHÙ QUỐC TẤNTrang 4
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
GVHD: HUỲNH YẾN THANH
DANH MỤC BẢNG
SVTH: PHÙ QUỐC TẤNTrang 5
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
GVHD: HUỲNH YẾN THANH
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1: Đường tiêm thuốc........................................................................................................................9
Hình 1.2: Một số dạng thuốc tiêm.............................................................................................................10
Hình 1.3: Một số mẫu thuốc tiêm đóng trong các loại bao bì khác nhau...................................................16
Hình 1.4: Sơ đồ cấp và lọc khí cho một bàn pha chế vô khuẩn (laminar air flow table).............................19
Hình 1.5: Dụng cụ pha chế.........................................................................................................................20
Hình 1.6: Hình ảnh tủ sấy...........................................................................................................................21
Hình 1.7: Hình ảnh nồi hấp........................................................................................................................21
Hình 1.8: Sơ đồ các công đoạn pha chế - sản xuất thuốc tiêm dung dịch..................................................22
SVTH: PHÙ QUỐC TẤNTrang 6
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
GVHD: HUỲNH YẾN THANH
LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành Khóa luận này, tôi đã nhận được sự giúp đỡ tận tình và có hiệu quả
của rất nhiều cá nhân và tập thể, của các thầy cô giáo, gia đình và bạn bè.
Trước tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới Ban Giám hiệu, các Thầy,
các Cô Bộ môn Bào chế của Trường Đại học Tây Đô, đã tạo đã ủng hộ, giúp đỡ và tạo
mọi điều kiện thuận lợi để tôi học tập nghiên cứu và hoàn thành Khóa luận.
Tôi xin chân thành cảm ơn Cô hướng dẫn Huỳnh Yến Thanh đã tạo điều kiện
giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện đề tài “So sánh giữa thuốc tiêm và tiêm truyền”,
Cô đã tận tình hướng dẫn, tạo điều kiện, động viên và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình
nghiên cứu và hoàn thành Khóa luận này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới bố mẹ, gia đình, bạn bè và những người
thân đã chia sẻ, động viên tôi vượt qua những khó khăn, trở ngại để tôi có thể yên tâm
học tập, vững vàng trong suốt thời gian hoàn thành bản Khóa luận.
Một lần nữa, tôi xin chân thành cảm ơn tất cả những người đã trực tiếp và gián
tiếp giúp đỡ và tạo điều kiện để tôi hoàn thành Khóa luận này.
Cần Thơ, Ngày tháng năm
Sinh viên
PHÙ QUỐC TẤN
SVTH: PHÙ QUỐC TẤNTrang 7
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
GVHD: HUỲNH YẾN THANH
ĐẶT VẤN ĐỀ
Thuốc tiêm và thuốc tiêm truyền là những chế phẩm thuốc vô khuẩn, có thể ở dạng lỏng
(dung dịch, hỗn dịch hay nhũ tương) hoặc có thể ở dạng bột được đóng cùng với một ống
chất lỏng thích hợp dùng để pha chế thành dung dịch hay hỗn dịch ngay trước khi tiêm,
truyền để tiêm vào cơ thể theo nhiều đường tiêm khác nhau. Các đường đưa thuốc Tùy
theo mục đích điều trị, thuốc được tiêm vào cơ thể theo các đường tiêm khác nhau. Đối
với mỗi đường tiêm thuốc vào cơ thể chỉ dung nạp được một thể tích thuốc nhất định cho
mỗi lần tiêm, truyền. Hơn nữa, các đường tiêm thuốc khác nhau có yêu cầu về đẳng
trương, chất gây sốt, độ trong, các chất (ngoài dược chất) được thêm vào trong công thức
thuốc rất khác nhau. Thuốc tiêm truyền là một loại thuốc tiêm, vì vậy các thuốc tiêm
truyền phải đạt tất cả các yêu cầu chất lượng quy định với thuốc tiêm. Nhưng thuốc tiêm
truyền được truyền trực tiếp vào máu với liều hàng trăm mililít trở lên. Do đó, thuốc tiêm
truyền có một số đặt tính riêng khác với thuốc tiêm nói chung. Do vậy cần một khóa luận
để so sánh giữa thuốc tiêm và tiêm truyền.
SVTH: PHÙ QUỐC TẤNTrang 8
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
GVHD: HUỲNH YẾN THANH
Chương 1: TỔNG QUAN THUỐC TIÊM
1.1. ĐẠI CƯƠNG THUỐC TIÊM
1.1.1. Định nghĩa
Thuốc tiêm là những chế phẩm vô khuẩn, có thể là dung dịch, hỗn dịch, nhũ tương hoặc
bột khô khi dùng mới pha lại thành dung dịch hoặc hỗn địch để tiêm vào cơ thể theo
những đường tiêm khác nhau.
1.1.2. Phân loại
Thuốc tiêm được phân thành nhiều loại, do mỗi loại thuốc tiêm có khác nhau về trình tự
pha chế và những yêu cầu riêng phải chú ý khi sử dụng.
Các thuốc tiêm được phân loại như sau:
-
Theo đường tiêm thuốc có: thuốc tiêm dưới da, thuốc tiêm bắp, thuốc tiêm tĩnh
mạch.
Hình 1.1: Đường tiêm thuốc
SVTH: PHÙ QUỐC TẤNTrang 9
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
GVHD: HUỲNH YẾN THANH
-
Theo hệ phân tán có: thuốc tiêm dung dịch, thuốc tiêm hỗn dịch, thuốc tiêm nhũ
tương, thuốc tiêm ở dạng bột vô khuẩn (có thể là bột dược chất vô khuẩn hoặc hỗn
hợp bột dược chất và tá dược vô khuẩn được bào chế bằng phương pháp đông khô
hay phun sấy các dung dịch thuốc vô khuẩn).
-
Theo bản chất dung môi có: thuốc tiêm nước và thuốc tiêm dầu.
Hình 1.2: Một số dạng thuốc
tiêm
1.1.3. Ưu, nhược điểm
1.1.3.1. Ưu điểm
- Tiêm thuốc có tác dụng
nhanh, nhất là khi tiêm tĩnh
mạch, thậm chí có tác dụng
tức thời nếu tiêm trực tiếp
vào cơ quan đích nên rất
thích hợp trong những trường hợp cấp cứu.
- Thuốc tiêm là dạng thuốc thích hợp với dược chất hoặc bị phân hủy hoặc không hấp thu
được hoặc kích ứng mạnh đường tiêu hóa khi dùng theo đường uống.
- Thuốc tiêm là đường dùng thích hợp khi bệnh nhân không uống được (ngất, phẫu thuật
đường tiêu hóa ...), khi bệnh nhân không hợp tác với thầy thuốc.
1.1.3.2. Nhược điểm
- Thuốc được tiêm trực tiếp vào các mô, bỏ qua các hàng rào bảo vệ sinh học của cơ thể
như da và niêm mạc. Do vậy, thuốc tiêm phải vô khuẩn. Nếu thuốc tiêm không vô khuẩn
sẽ gây nhiễm khuẩn rất nguy hiểm cho bệnh nhân.
- Khi tiêm thuốc quá liều, tiêm thuốc sai chỉ định về đường tiêm sẽ gây tai biến nặng,
thậm chí tử vong.
- Khác với các dạng thuốc uống, bệnh nhân không thể tự tiêm thuốc. Chỉ những người có
chuyên môn nhất định mới được phép tiêm thuốc cho bệnh nhân.
- Chỉ có thể bào chế được thuốc tiêm đạt yêu cầu chất lượng khi có cơ sở, thiết bị và nhân
lực được đào tạo theo đúng các quy định về thực hành tốt sản xuất thuốc vô khuẩn.
1.2 THÀNH PHẦN THUỐC TIÊM
SVTH: PHÙ QUỐC TẤNTrang 10
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
GVHD: HUỲNH YẾN THANH
1.2.1. Dược chất
Các dược chất được pha thành dạng thuốc tiêm rất đa dạng, giống như các dạng thuốc
khác, nhưng yêu cầu về chất lượng đối với dược chất để pha thuốc tiêm cao hơn:
-
Dược chất phải đạt độ tinh khiết cao: không lẫn tạp chất cơ học, có hàm lượng
dược chất và hàm lượng các tạp chất liên quan trong giới hạn cho phép, vô khuẩn
và không có chất gây sốt.
-
Để tránh nhiễm tạp từ môi trường, dược chất để pha thuốc tiêm thường được đóng
gói với những lượng vừa đủ cho một mẻ pha chế - sản xuất.
1.2.2. Tá dược
Các tá dược dùng để bào chế thuốc tiêm phải đạt độ tinh khiết cao: không lẫn tạp chất vô
cơ học, hàm lượng các tạp chất liên quan phải trong giới hạn cho phép, vô khuẩn và
không có chất gây sốt.
1.2.2.1. Dung môi
Dung môi dùng để bào chế thuốc tiêm phải không có tác dụng dược lý riêng, tương hợp
với máu và các dịch cơ thể, không độc, không kích ứng mô tại nơi tiêm thuốc, không cản
trở tác dụng của thuốc, đảm bảo độ ổn định của thuốc.
Các dung môi thường dùng trong bào chế thuốc tiêm:
Nước cất để pha thuốc tiêm:
Nước cất để pha thuốc tiêm phải đạt yêu cầu chất lượng ghi trong chuyên luận “ Nước cất
để pha thuốc tiêm” của Dược điển Việt Nam 4.
Nước cất để pha thuốc tiêm phải vô khuẩn và không có chất gây sốt. Vì vậy, tất nhất là
dùng nước mới cất trong vòng 24 giờ hoặc nước cất bảo quản liên tục ở 80 ᵒC, chứa trong
bình thủy tinh hay thép không gỉ, đậy kín.
Khi pha các thuốc tiêm có dược chất là muối của các acid yếu như natri barbiturat, natri
sulphonamid ... để không gây tủa dược chất, phải dùng nước cất pha thuốc tiêm đã loại
khí CO2 hòa tan trong nước bằng cách đun sôi hoặc sục khí N2 vào nước.
Khi pha thuốc tiêm có dược chất dễ bị oxy hóa như clopheniramin, clopromazin,
adrenalin, apomorphin, acid ascorbic ... phải dùng nước cất để pha thuốc tiêm đã loại khí
O2 hòa tan trong nước giống như loại CO2.
Dung môi hòa tan với nước:
Các dung môi như ethanol, glycerin, propylen glycol, polyethylen glycol 300,
polyethylen glycol 400 hay được phối hợp với nước tạo thành các hỗn hợp dung môi,
dùng để pha thuốc tiêm có dược chất ít tan trong nước, dễ bị thủy phân trong nước khi
SVTH: PHÙ QUỐC TẤNTrang 11
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
GVHD: HUỲNH YẾN THANH
tiệt khuẩn sản phẩm ở nhiệt độ cao như digoxin, phenobarbital, các kháng histamin ... vv.
Các thuốc tiêm bào chế với hỗn hợp dung môi hòa tan với nước có một số nhược điểm
cần chú ý khi sử dụng:
+ Kích ứng và gây đau khi tiêm, vì thế trong thành phần có thể cho thêm alcol benzylic
có tác dụng giảm đau khi tiêm.
+ Ethanol có tác dụng dược lý riêng , do vậy, hàm lượng ethanol trong thuốc tiêm không
nên vượt quá 15%.
+ Thuốc tiêm bào chế với dung môi polyethylen glycol có thể bị phân hủy thành
formaldehyd khi tiệt khuẩn bằng nhiệt, làm tăng độc tính của thuốc.
Dầu thực vật và dung môi tan trong dầu:
Các dầu thực vật như dầu vừng, dầu lạc, dầu hướng dương, dầu ngô, dầu hạt bông, dầu
hạt thuốc phiện, dầu thầu dầu và một vài este của acid béo như ethyloleat, benzyl benzoat
được dùng làm dung môi để bào chế các thuốc tiêm có dược chất tan trong dầu (các
hormon steroid, vitamin A, vitamin D, vitamin E ...).
Dầu thực vật dùng làm dung môi pha thuốc tiêm là dầu thu được bằng phương pháp ép
nguội, đã được trung tính hóa. Dầu thực vật rất dễ bị ôi khét, do đó cần bảo quản dầu
trong các bình chứa bằng sứ hay thủy tinh, đậy kín, tránh ánh sáng và cho thêm các chất
chống oxy như a-tocopherol, butyl hydroxyanisol hoặc butyl hydroxytoluen.
Thuốc tiêm dầu chỉ tiêm bắp, không được tiêm tĩnh mạch, trừ dạng thuốc tiêm nhũ tương
dầu trong nước (D/N).
Một số dầu thực vật có thể gây phản ứng quá mẫn khi tiêm. Vì thế trên nhãn thuốc phải
ghi rõ dầu thực vật có trong thuốc tiêm đó.
1.2.2.2. Các chất làm tăng độ tan của dược chất
Khi bào chế các dung dịch thuốc tiêm có dược chất ít tan, phải làm tăng độ tan của dược
chất sao cho thể tích thuốc của một lần tiêm phải phù hợp với sức dung nạp của đường
tiêm và chứa một liều dược chất đủ để có tác dụng điều trị.
Trong bòa chế thuốc tiêm có thể tăng độ tan của dược chất bằng cách:
+ Dùng hỗn hợp dung môi
+ Thêm chất trung gian thân nước như natri benzoat trong thuốc tiêm cafein,
ethylendiamin trong thuốc tiêm aminophylin, niacinamid để hòa tan
prednisolon dạng alcol tự do.
SVTH: PHÙ QUỐC TẤNTrang 12
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
GVHD: HUỲNH YẾN THANH
+ Dùng hỗn hợp dung môi kết hợp với điều chỉnh pH.
1.2.2.3. Các chất điều chỉnh pH
Khi bào chế thuốc tiêm dung dịch hay hỗn dịch nước, pH của thuốc tiêm thường được
điều chỉnh đến một khoảng giá trị thích hợp bằng acid hoặc base hoặc hệ đệm thích hợp
để:
+ Tăng độ tan của dược chất
+ Ổn định dược chất do hạn chế oxy hóa, hạn chế thủy phân hay ổn định độ tan của dược
chất là muối alcaloid như strychnin sulfat, atropin sulfat, cocain hydroclorid ...
+ Tăng tác dụng của thuốc.
+ Để ổn định pH của chế phẩm thuốc tiêm trong quá trình bảo quản thuốc. Trong các
trường hợp này người ta dùng dung dịch điệm. Trong bào chế thuốc tiêm có thể dùng hệ
đệm acetat, hệ đệm citrat, hệ điệm phosphat, hệ đệm glutamat nhưng không được dùng hệ
đệm borat vì acid boric gây vỡ hồng cầu rất mạnh.
1.2.2.4. Các chất chống oxy hóa
Nhiều dược chất như adrenalin, morphin, apomorphin, clopromazin, diclofenac, vitamin
C, vitamin A, ... là các chất khử nên dễ bị oxy hóa.
Tác nhân oxy hóa dược chất là oxy hòa tan trong dung môi, oxy trong không khí ở đầu
ống thuốc và gốc tự do lẫn trong dung môi, hóa chất dùng pha thuốc tiêm. Đồng thời quá
trình oxy hóa dược chất càng tăng nếu có vết ion kim loại nặng (Cu ++ , Fe+++ , ...), pH
không thích hợp, nhiệt độ cao khi tiệt khuẩn và tác động của ánh sáng.
Nếu dược chất bị oxy hóa, hàm lượng dược chất sẽ giảm, hàm lượng các chất phân hủy
tăng, hiệu lực điều trị và độ an toàn của thuốc sẽ giảm. Vì vậy, để đảm bảo chất lượng
của thuốc phải áp dụng đồng thời các biện pháp sau:
-
Dùng dược chất, hóa chất, dung môi tinh khiết, để hạn chế đưa vào thuốc các gốc
tự do và các ion kim loại nặng.
-
Thêm vào thuốc các chất chống oxy hóa thích hợp. Có thể dùng:
+ Các muối sulfit như natri sulfit, natri bisulfit, natri methabisulfit và natri
dithionit.
+ Các chất khử như acid ascorbic, cystein, thioure, Rongalit ...
+ A-tocoferol, butyl hydroxytoluen (BHT), butyl hydroxyanisol (BHA), propyl
gallat ... dùng cho các thuốc tiêm dầu.
SVTH: PHÙ QUỐC TẤNTrang 13
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
GVHD: HUỲNH YẾN THANH
-
Thêm các chất tạo phức như dinatri edetat và một số acid đa chức như acid citric,
acid tartric để khóa ion kim loại nặng.
-
Điều chỉnh pH của thuốc tiêm về giá trị thích hợp, mà tại khoảng pH đó tốc dộ
phản ứng oxy hóa dược chất là thấp nhất.
-
Loại oxy hòa tan trong nước cất ngay trước khi pha thuốc bằng cách đun sôi nước
hoặc sục khí nitơ.
-
Đóng ống (lọ), hàn ống (đậy nắp) trong dòng khí nitơ để thay thế không khí có
oxy ở đầu ống bằng khí trơ. Đây là biện pháp chống oxy hóa dược chất rất hiệu
quả nên có thể giảm bớt nồng độ các chất chống oxy hóa cần đưa vào thuốc mà
vẫn đạt được mục đích.
-
Bảo quản thuốc tránh ánh sáng.
-
Tiệt khuẩn đúng nhiệt độ và thời gian tiệt khuẩn cần thiết.
1.2.2.5. Các chất sát khuẩn
Với các chế phẩm thuốc tiêm đóng nhiều liều trong một ống hoặc lọ phải có chất sát
khuẩn để diệt các vi sinh vật nhiễm vào thuốc sau mỗi lần rút thuốc để tiêm, giữ cho các
liều thuốc còn lại vô khuẩn.
Các chế phẩm thuốc tiêm đóng một liều, được bào chế trong môi trường vô khuẩn, lọc
loại khuẩn qua màng có lỗ lọc 0,22 mcm nhưng sau khi đóng ống (lọ), sản phẩm không
được tiệt khuẩn bằng nhiệt, phải có chất sát khuẩn trong thành phần của thuốc.
Các thuốc tiêm tĩnh mạch với liều trên 15 ml, thuốc tiêm truyền không được cho chất sát
khuẩn.
Một số chất sát khuẩn thường dùng trong thuốc tiêm được ghi bảng sau:
Bảng 1.1: Một số chất sát khuẩn thường dùng trong thuốc tiêm
Tên chất sát khuẩn
Benzalkonium clorid
Benzalthonium clorid
Alcol benzylic
Clorobutanol
Clorocresol
Methyl parahydroxybenzoat (Nipagin)
Kết hợp với propyl parahydroxybenzoat (Nipasol)
Phenol
Thủy ngân phenyl nitrat
Thủy ngân phenyl acetat
SVTH: PHÙ QUỐC TẤNTrang 14
Nồng độ thường dùng (%)
0,01 – 0,02
0,01
1,0 – 2,0
0,5
0,1 – 0,25
0,18
0,02
0,25 – 0,5
0,002
0,002
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
Thiomerosal
GVHD: HUỲNH YẾN THANH
0,01
1.2.2.6. Các chất đẳng trương thuốc tiêm
Một dung dịch đẳng trương với máu khi có áp suất thẩm thấu là 7,4 atm, độ hạ băng điểm
là -0,25 ᵒC giống như huyết tương và không làm thay đổi thể tích tế bào máu trong
nghiệm pháp Hematocrit.
Khi tiêm các dung dịch đẳng trương, tế bào mô tại vùng tiêm thuốc sẽ phồng to hay hẹp
lại, gây đau, thậm chí gây hoại tử tế bào nơi tiêm. Khi tiêm truyền gây phá máu và rối
loạn điện giải. Vì thế, yêu cầu thuốc tiêm phải là dịch đẳng trương đối với máu.
Đa số các thuốc tiêm có chứa một lượng dược chất rất nhỏ so với lượng dung môi nên
dung dịch thu được thường là nhược trương, vì vậy phải thêm các chất tan như natri
clorid, natri sulfat hay glucose ... để đẳng trương dung dịch.
1.2.2.7. Chất gây thấm và chất nhũ hóa
Để pha thuốc tiêm hỗn dịch cần có chất gây thấm để dễ dàng phân tán các tiểu phân dược
chất đồng nhất trong môi trường phân tán. Thường dùng chất diện hoạt không ion hóa
như polysorbat.
Khi pha thuốc tiêm nhũ tương cần có chất nhũ tương hóa để nhũ tương hóa pha dầu vào
pha nước hoặc ngược lại. Thường dùng chất nhũ hóa là các phospholipid.
1.2.3. Bao bì đóng thuốc tiêm
Cũng như đối với các dạng thuốc khác, bao bì là một thành phần của thuốc có vai trò bảo
vệ và duy trì sự nguyên vẹn của thuốc khi bảo quản, vận chuyển và sử dụng thuốc.
Khác với các dạng thuốc khác, thuốc tiêm là những chế phẩm vô khuẩn. Do đó, đa số
thuốc tiêm phải tiệt khuẩn bằng nhiệt sau khi đóng thuốc vào bao bì. Thuốc tiếp xúc với
bề mặt bao bì ở nhiệt độ cao khi tiệt khuẩn và trong quá trình bảo quản, nếu bề mặt bao bì
không trơ sẽ có tương tác với thuốc, làm giảm chất lượng thuốc. Vì thế phải chọn bao bì
thích hợp với từng loại thuốc tiêm.
Với bao bì là ống tiêm, chai, lọ bằng thủy tinh cần chú ý đến đọ kiềm của thủy tinh để
chọn loại bao bì thích hợp với thuốc tiêm đóng trong đó.
Nút cao su dùng để đậy kín chai, lọ thuốc tiêm phải có độ đàn hồi thích hợp để nắp khích
với miệng chai, lọ và phải không bị dẻo, dính khi luộc sôi trong nước hay hấp trong nồi
hấp.
SVTH: PHÙ QUỐC TẤNTrang 15
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
GVHD: HUỲNH YẾN THANH
Hình 1.3: Một số mẫu thuốc tiêm đóng trong các loại bao bì khác nhau.
1.3. KỸ THUẬT PHA CHẾ - SẢN XUẤT THUỐC TIÊM
1.3.1. Nhà xưởng và thiết bị.
1.3.1.1. Nhà xưởng.
Thuốc tiêm là những chế phẩm thuốc vô khuẩn. Vì vậy phải có nhà xưởng đạt yêu cầu
cho phép sản xuất các chế phẩm vô khuẩn.
Hệ thống nhà xưởng phải được bố trí xắp xếp theo một trật tự hợp lý, phù hợp với trình
tự các thao tác có yêu cầu mức độ sạch và vô khuẩn khác nhau, để loại trừ hoặc hạn chế
đến mức thấp nhất sự nhiễm chéo giữa các khu vực.
Trong phòng, bề mặt tường, sàn, trần phải được làm bằng các vật liệu nhẵn, không nứt
nẻ, không có các khe, hốc, các gờ nổi để không gây bụi, dễ rửa sạch, chịu được các chất
tẩy rửa và sát trùng.
Phòng vô khuẩn (có cấp độ sạch cao nhất) chỉ nên có diện tích và không gian phù hợp với
quy mô sản xuất để đảm bảo được mức độ vô khuẩn cần thiết.
Rửa và dùng các chất sát khuẩn có thể làm sạch các bụi bẩn và các vi sinh vật trên tường,
trần, sàn và bề mặt các thiết bị pha chế trong phòng. Tiệt khuẩn không khí bằng hóa chất
như hơi formol hay bức xạ tử ngoại cũng không duy trì được mức độ sạch của không khí
trong phòng do bị tái nhiễm trong quá trình sản xuất. Biện pháp tốt nhất là để kiểm soát
môi trường không khí đối với các phòng pha chế vô khuẩn là cấp khí bằng hệ thống lọc
và điều hòa không khí.
Hệ thống lọc không khí (laminar airflow systems): không khí được thổi qua màng tiền lọc
(các tiểu phân bụi có kích thước lớn được giữ lại để bảo vệ màng lọc chính) rồi được nén
qua màng lọc HEPA (high effency particulate air) có kích thước lỗ lọc từ 0,20 đến 0,25
μm (có thể giữ lại 99,97% - 99,99% số tiểu phân có kích thước 0,3 μm) đi vào khu vực
pha chế. Toàn bộ thể tích không khí có một diện tích bằng diện tích của màng HEPA sẽ
chuyển dời với tốc độ đồng nhất (0,54 m/s) thành những lớp song song dọc theo chiều
thổi của dòng không khí, sẽ tải trực tiếp tiểu phân bụi tái nhiễm từ người pha chế, từ máy
móc thiết bị, từ nguyên liệu ra khỏi phòng, duy trì độ vô khuẩn của môi trường không khí
trong dòng thổi hệ thống. Tùy quy mô pha chế - sản xuất mà sử dụng hệ thống cấp., lọc
không khí thích hợp.
SVTH: PHÙ QUỐC TẤNTrang 16
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
SVTH: PHÙ QUỐC TẤNTrang 17
GVHD: HUỲNH YẾN THANH
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
SVTH: PHÙ QUỐC TẤNTrang 18
GVHD: HUỲNH YẾN THANH
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
GVHD: HUỲNH YẾN THANH
Hình 1.4: Sơ đồ cấp và lọc khí cho một bàn pha chế vô khuẩn (laminar air flow table).
1.3.1.2. Dụng cụ, thiết bị.
Để đong, đo chất lỏng: trong pha chế nhỏ dùng ống đong, bình đong. Trong sản xuất
dùng máy bơm qua đồng hồ đo thể tích.
Để hòa tan: trong pha chế nhỏ dùng cốc chân, bình thủy tinh và dụng cụ khuấy thích hợp.
SVTH: PHÙ QUỐC TẤNTrang 19
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
GVHD: HUỲNH YẾN THANH
Trong sản xuất dùng bồn pha chế bằng thép không gỉ có nắp kín, có máy khuấy điều
chỉnh được tốc độ khuấy.
Hình 1.5: Dụng cụ pha chế.
Thiêt bị lọc: để lọc các dung dịch thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền có thể dùng phễu thủy
tinh xốp G4, G5 hoặc màng lọc với thiết bị lọc thích hợp.
Các màng có kích thước lỗ lọc 0,45 μm dùng lọc trong dung dịch. Các màng có kích
thước lỗ 0,22 μm dùng lọc vô khuẩn dung dịch.
Máy đóng thuốc tiêm:
Để đóng thuốc vào ống tiêm thủy tinh và hàn kín đầu ống phải có máy đóng – hàn ống
tiêm vận hành theo nguyên lý: ống tiêm được tự động nhờ khuôn tiếp ống, chuyển dịch
tới vị trí kim đóng thuốc, thuốc được bơm vào ống nhờ một bơm pit tông (điều chỉnh
được thể tích thuốc cần đóng), ống thuốc được tiếp tục được dịch chuyển tới đầu nạp khí
trơ (khi cần loại không khí trong đầu ống bằng khí nitơ), sau đó ống thuốc được dịch
chuyển tới ngọn lửa hàn đốt nóng chảy thủy tinh ở khoảng giữa đầu ống, cặp đầu ống vừa
kéo vừa xoay, đầu ống tiêm được hàn kín, tròn và nhẵn.
Thiết bị tiệt khuẩn:
+ Tủ sấy, máy sấy, lò sấy (nhiệt khô): để tiệt khuẩn bao bì và các dụng cụ pha chế bằng
sứ, thủy tinh, kim loại và các chế phẩm thuốc tiêm dầu
SVTH: PHÙ QUỐC TẤNTrang 20
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
GVHD: HUỲNH YẾN THANH
Hình 1.6: Hình ảnh tủ sấy
+ Nồi hấp (nhiệt ẩm): để tiệt khuẩn nút cao su và đa số các thuốc tiêm có thành phần bền
với nhiệt.
Hình 1.7: Hình ảnh nồi hấp
Các thiết bị khác: nếu bào chế thuốc tiêm hỗn dịch hay nhũ tương phải có các thiết bị
phân tán và đồng nhất hóa. Nếu bào chế thuốc tiêm đông khô phải có thiết bị đông khô ...
1.3.2. Quy trình pha chế
Việc pha chế - sản xuất các chế phẩm thuốc vô khuẩn nếu chỉ dựa vào biện pháp tiệt
khuẩn cuối cùng thì chế phẩm thu được chưa chắc đã đảm bảo vô khuẩn tuyệt đối, do đó
phải chú trọng thực hiện các biện pháp vệ sinh – vô khuẩn ở tất cả các công đoạn có liên
quan trog quá trình pha chế - sản xuất, bao gồm: nhà xưởng, môi trường không khí, thiết
bị, hóa chất, bao bì và con người trực tiếp sản xuất, theo những quy định vệ sinh, vô
khuẩn được quy định cụ thể trong từng quy trình thao tác chuẩn đã được thẩm định.
Nói chung, quy trình pha chế các thuốc tiêm dung dịch được thực hiện qua các công đoạn
như mô tả trong sơ đồ hình 1.8.
SVTH: PHÙ QUỐC TẤNTrang 21
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
GVHD: HUỲNH YẾN THANH
Hình 1.8: Sơ đồ các công đoạn pha chế - sản xuất thuốc tiêm dung dịch
1.3.2.1. Chuẩn bị cơ sở, thiết bị pha chế
Ngay trước khi pha chế, các phòng sản xuất và các thiết bị sẽ sử dụng trong quá trình pha
chế - sản xuất phải được vệ sinh, lau rửa sạch, tiệt khuẩn đạt yêu cầu vô khuẩn.
Đối với phòng pha chế vô khuẩn có thể tiến hành sử lý theo các bước sau:
Lau rửa sạch tường, sàn, trần nhà bằng nước. Lau tiếp bằng các dung dịch chất sát khuẩn
thích hợp như cloramin B hoặc cloramin T 2% hoặc dung dịch phenol 0,5%. Tiệt khuẩn
không khí bằng dung dịch formaldehyd (đun nóng dung dịch formaldehyd 50% cho hơi
formol lan tỏa vào không khí trong phòng, cần xử lý trước một đêm) và bằng đèn tử
ngoại. Cho hệ thống cấp lọc khí hoạt động.
1.3.2.2. Chuẩn bị hóa chất
Các hóa chất, dung môi có trong thành phần của thuốc tiêm sẽ pha chế - sản xuất phải
được kiểm nghiệm 100% và chỉ được đưa vào sản xuất khi nguyên liệu đạt tiêu chuẩn
chất lượng như đã công bố trong quy trình sản xuất.
1.3.2.3. Chuẩn bị bao bì
Với các dây truyền sản xuất thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền, thuốc nhỏ mắt hiện đại, việc
chế tạo bao bì được thực hiện đồng thời với quá trình pha chế thuốc theo những quy trình
khép kín, khi đó sẽ không có quy trình xử lý riêng bao bì.
SVTH: PHÙ QUỐC TẤNTrang 22
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
GVHD: HUỲNH YẾN THANH
Đối với bao bì được sản xuất riêng thì phải sử lý theo những quy trình nhất định và phải
đạt yêu cầu sạch , vô khuẩn.
Bao bì thủy tinh:
Rửa sạch bằng nước, rửa sạch bằng dung dịch và xà phòng, rửa sạch xà phòng bằng nước
(tốt nhất là dùng nước khử khoáng), tráng lại 2 – 3 lần bằng nước cất để pha thuốc tiêm
(tất nhất dùng nước đã lọc qua màng 0,45 μm để tráng), tiệt khuẩn bằng nhiệt khô ở 180
0
C trong ít nhất hai giờ. Trong những trường hợp cần phải loại chất gây sốt một cách triệt
để, sau khi rửa sạch xà phòng, có thể tráng bằng dung dịch acid hydrocloric 10% hoặc
dung dịch sulfocromic.
Bao bì chất dẻo:
Bao bì bằng chất dẻo cũng được sử lý tương tự như bao bì thủy tinh, nhưng chất dẻo dễ
bị biến dạng dưới tác động của nhiệt do vậy phải lựa chọn phương pháp tiệt khuẩn thích
hợp với từng loại chất dẻo. Bao bì bằng polypropylen hoặc polyetylen tỷ trọng cao có thể
có thể tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm. Bao bì chất dẻo khác thường được tiệt khuẩn bằng khí
ethylen oxyd.
Nút cao su:
Rửa sạch bằng nước, luộc sôi với nước để loại parafin hoặc sáp trên bề mặt nút, rửa bằng
dung dịch chất tẩy rửa (tetranatri pyrophophat hoặc trinatri phophat), rửa sạch bằng nước,
tráng lại bằng nước cất pha tiêm, tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm trong nồi hấp ở 121 0C trong
30 phút.
Việc rửa bao bì đóng thuốc tiêm thường được thực hiện bằng các máy rửa phù hợp với
kiểu dáng và loại bao bì. Bao bì sau khi rửa và tiệt khuẩn đạt yêu cầu chỉ được dùng
trong một khoảng thời gian quy định nếu quá thời gian quy định phải xử lý lại.
1.3.2.4. Vệ sinh con người
Những người tham gia trực tiếp trong dây truyền sản xuất phải được huấn luyện kỉ thuật
vệ sinh cá nhân và phải tuân thủ các quy trình vệ sinh cá nhân đối với mọi người có liên
quan đến các công đoạn sản xuất như: Rửa tay, thay quần áo chuyên dụng kể cả mũ,
mạng, bọc giày, găng tay cao su ... đã được xử lý vô khuẩn. Việc ra vào khu vực sản xuất
vô khuẩn đang hoạt động phải tuân thủ theo những quy định cụ thể.
1.3.2.5. Tiến hành pha chế
Trong phòng vô khuẩn:
Tiến hành các công đoạn: cân hóa chất, đong dung môi, hòa tan các chất tan (chú ý trình
tự hòa tan), điều chỉnh pH, điều chỉnh thể tích, kiểm soát hóa trình, kiểm nghiệm bán
thành phẩm giống như khi pha chế dung dịch thuốc.
SVTH: PHÙ QUỐC TẤNTrang 23
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
GVHD: HUỲNH YẾN THANH
Lọc trong dung dịch qua màng có lỗ lọc 0,45 μm. Phải kiểm tra sự nguyên vẹn của màng
trước khi lọc và độ trong của dịch lọc.
Vô khuẩn bằng cách lọc: các dung dịch thuốc tiêm có thành phần không bền với nhiệt,
không tiệt khuẩn được bằng nhiệt thì thực hiện vô khuẩn bằng cách lọc qua màng có lỗ
lọc 0,22 μm. Dịch lọc vô khuẩn được đóng ống (chai, lọ), hàn kín (đậy nắp) ngay trong
điều kiện vô khuẩn.
Đóng thuốc (đóng – hàn ống với thuốc tiêm hoặc đóng chai hay túi với thuốc tiêm
truyền): phải định kỳ kiểm tra thể tích thuốc đã đóng vào ống (chai) để điều chỉnh kịp
thời trong quá trình đóng thuốc, đảm bảo đủ thể tích quy định.
Tiệt khuẩn bằng nhiệt: áp dụng với các thuốc tiêm bền với nhiệt và phải tiệt khuẩn ngay
sau khi đóng thuốc.
Tiệt khuẩn dung dịch thuốc tiêm dầu bằng nhiệt khô ở 180 0C/30 phút.
Tiệt khuẩn các dung dịch thuốc tiêm nước bằng nhiệt ẩm ở nhiệt độ và thời gian được
quy định với từng chế phẩm cụ thể.
Các công đoạn tiếp theo là ghi nhãn, đóng gói, kiểm nghiệm thành phẩm và nhập kho
(chỉ nhập kho khi kiểm nghiệm đạt tiêu chuẩn chất lượng).
1.4. YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG THUỐC TIÊM
Theo tiêu chuẩn chất lượng của dược điển Việt Nam 4.
1.4.1. Màu sắc
Không màu hoặc có màu của hoạt chất.
1.4.2. Trạng thái phân tán
Thuốc tiêm hỗn dịch có thể lắng cặn nhưng phải dễ dàng phân tán đồng nhất khi lắc và
phải giữ được sự đồng nhất trong thời gian đủ để lấy đúng liều thuốc. Kích thước của
phần lớn (trên 90%) các tiểu phân hoạt chất phải dưới 15 μm, không quá 10% số tiểu
phân kích thước 15 - 20 μm và hầu như không có tiểu phân kích thước 20 - 50 μm.
Thuốc tiêm nhũ tương phải không có bất kỳ biểu hiện nào của sự tách lớp.
1.4.3. Độ trong
Thuốc tiêm dạng dung dịch phải trong suốt và không có các tiểu phân không tan khi kiểm
tra bằng mắt thường ở điều kiện quy định. (Phụ lục 11.8, mục B).
1.4.4. Thể tích
Nếu không có chỉ dẫn khác, thuốc tiêm đơn liều phải đáp ứng phép thử sau:
SVTH: PHÙ QUỐC TẤNTrang 24
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
GVHD: HUỲNH YẾN THANH
Thuốc tiêm có thể tích không lớn hơn 5 ml đáp ứng yêu cầu của phương pháp 1.
Thuốc tiêm có thể tích lớn hơn 5 ml đáp ứng yêu cầu của phương pháp 2.
Thuốc tiêm đem đo thể tích phải để cân bằng với nhiệt độ phòng và phải được phân tán
đồng nhất.
Phương pháp 1
Lấy 6 ống (1 ống để tráng bơm tiêm, 5 ống để thử).
Kiểm tra bằng cảm quan 5 ống để thử phải có thể tích thuốc gần bằng nhau.
Dùng bơm tiêm khô, sạch, có dung tích không lớn hơn 2,5 lần so với thể tích cần đo, có
gắn kim tiêm thích hợp. Lấy thuốc vào bơm tiêm sao cho thuốc trong bơm tiêm không có
bọt khí và trong kim tiêm chứa đầy thuốc tiêm. Lần lượt lấy hết thuốc trong từng ống để
đo theo cách đó.
Kết quả thể tích của mỗi ống phải từ 100 - 115% của thể tích ghi trên nhãn.
Phương pháp 2
Lấy 4 ống (1 ống để tráng bơm tiêm, 3 ống để thử).
Cách thử theo quy định như phương pháp 1.
Kết quả thể tích của mỗi ống phải từ 100 - 110% của thể tích ghi trên nhãn.
1.4.5. Thử vô khuẩn
Phải vô khuẩn. (Phụ lục 13.7)
1.4.6. Nội độc tố vi khuẩn
Phép thử nội độc tố vi khuẩn (Phụ lục 13.2) thực hiện trong những trường hợp có quy
định trong chuyên luận. Khi chuyên luận có quy định thử nội độc tố vi khuẩn thì không
phải thử chất gây sốt, nếu không có chỉ dẫn khác.
1.4.7. Chất gây sốt
Không được có (Phụ lục 13.4)
Phép thử chất gây sốt thực hiện trong những trường hợp sau:
Với các thuốc tiêm đóng liều đơn có thể tích 15 ml hoặc hơn và không có quy định thử
nội độc tố, trừ những chỉ dẫn khác.
Với thuốc tiêm đóng liều đơn có thể tích nhỏ hơn 15 ml nếu trên nhãn có ghi "không có
SVTH: PHÙ QUỐC TẤNTrang 25
