Bài giảng sử dụng corticoid trong sản khoa BS nguyễn trọng lưu

SỬ DỤNG CORTICOID TRONG SẢN
KHOA

BS NGUYỄN TRỌNG LƯU
1

1


• Corticosteroids làm tăng trưởng thành phổi ở cừu
non tháng. Liggins và Howie (1972) đã đánh giá
điều trị này ở thai phụ. Điều trị glucocorticoid làm
giảm tỉ lệ suy hô hấp và tỉ lệ tử vong sơ sinh nếu
sanh được trì hoãn ít nhất 24 giờ sau khi bắt đầu
điều trị bethamethasone.[9]
•

Công việc bởi Liggin và Howie (1972) hơn 20

năm nghiên cứu phổi thai nhi. Vào năm 1995
NIHCDP khuyến cáo sử dụng corticosteroid cho
trưởng thành phổi thai trong dọa sanh non.

2

2


Cơ chế tác dụng
•GL. trước sanh giúp cải thiện chức năng phổi theo 2 cơ chế:
- làm gia tăng trưởng thành phổi về mặt cấu trúc và

- gây sản xuất men làm trưởng thành sinh học phổi.
•Phế nang được lót bởi 2 loại tế bào, type 1 và 2.
- Tế bào phổi loại 1 có trách nhiệm trao đổi khí trong phế nang,
- Tế bào loại 2 có trách nhiệm sản xuất và chế tạo ra surfactant.
Dùng GL. trước sanh giúp phát triển hình thái học của cả
2 loại tế bào. Về mô học ta thấy tb biểu mô dẹp lại và gia tăng
sự phân chia tb. Những thay đđổi này làm tăng thể tích tối đđa
của phổi .
Dùng GL. cũng làm đđiều hòa men trong tb type 2 kích
thích sinh tổng hợp phosphalipid và kết quả là phóng thích
surfactant
3

3


• Kết quả của những sự kiện này như sau:
1.Glucocorticoid tự do đđi vào tb phổi type 2 và
kết hợp với receptor GL đđặc hiệu trong tb
2.Phức hợp r-GL sau đđó sẽ kết hợp với yếu tố
đđáp ứng GL
( GREs) nằm dọc genome
3. Có sự gia tăng sao chép mRNA chuyển mã
sản xuất protein men đđặc hiệu
4. Và những protein men này sẽ kích thích sinh
tổng hợp phospholipid
4

4

• Thêm vào đđó GL. tiền sản sẽ làm biến đđổi
protein kết hợp surfactant và làm gia tăng những
men antioxidant.
• Tích lũy những thay đđổi về cấu trúc và sinh hóa
do dung GL tiền sản làm cải thiện phổi thai nhi về cả
2 phương diện : thể tích và trao đđổi khí.
Tuy nhiên , đđể có thay đđổi này xẩy ra thì phổi
cần đđạt đđến một mức đđộ sinh học đđể có thể sẳn
sàng phản ứng với GL

5

5


Lựa chọn thuốc
•Có hai cách dùng GL.:
1.Betamethasone 12mg IM 2 lần cách nhau 24g
2.Dexamethasone 6mg IM 4 lần cách nhau 12g
Hai cách có thể tùy ý lựa chọn, nhưng cần so
sánh hiệu quả và ảnh hưởng của chúng gây ra. Hai
cách đều có thể đạt sư gắn kết từ 75-80% những
receptor GL có trong phổi. Liều cao hơn thì không
tăng hiệu quả trên thai nhưng có thể làm tăng tác
dụng phụ của GL.
6

6

Betamethasone:
•1ml của betamethasone sử dụng trong lâm sàng thì thực sự là sự
kết hợp của 4mg betamethasone sodium phosphate và 4mg
Betamethasone Acetate.
•Betamethasone sodium phosphate là 1 este hòa tanđđược nên
nhanh chóng đđược hấp thu và là dạng hoạt đđộng
•Betamethasone Acetate chỉ hòa tan ít và vì vậy nó cung cấp tác
đđộng duy trì.
•Sự bắt đđầu và thời gian tác dụng của betamethasone phụ thuộc hệ
thống mạch máu tại vùng chích.
•Betamethasone kết hợp yếu với protein huyết tương, chỉ có phần
không kết hợp trong tuần hòan là dạng hoạt động.
•Thời gian bán hủy sinh học khi tiêm bắp betamethasone là 35 tới
54 giờ. Nồng đđộ thuốc trong máu cuống rốn thì khoảng 20% trong
7
7
máu mẹ khoảng 1 giờ sau khi chích


Dexamethasone: có sẳn là dexamethasone sodium
phosphate, tácđđộng nhanh nhưng thời gian hoạt
đđđộng tương đđối ngắn. Vì vậy thời gian liều lập lại
ngắn hơn betamethasone
Hydrocortisone Khi cần dùng C. tiền sẳn nhưng
không có sẳn betamethasaone và dexamethasone.
Liều dùng hydrocortisone 500mg IV /12g
trong 4 lần
( hiệu quả thấp và ít được NC )

8

8


Tuổi thai dung GL
•Nói chung nên tránh dung GL trước 24 tuần và sau 34 tuần tuổi
thai. Nhiều NC chỉ ra rằng tỉ lệ suy HH, xuất huyết não , tử vong
sơ sinh giảm đáng kể khi dùng GL đbắt đầu từ tuần lễ 26 đđến
34,9 tuần.
•Nhưng không giảm các tỉ lệ trên nếu dùng ở tuổi thai trước 26
tuần (NC còn ít ở tuổi thai này)
•Trước 24 tuần dung GL không hiệu quả trên chức năng phổi vì
lúc này phổi thai nhi chỉ có vài phế nang nguyên phát.
•Một NC lớn nhất được báo cáo là 181 sơ sinh sinh từ 23 tuần 0
ngày đđến 23 tuần 6 ngày, người ta thấy rằng có giảm tỉ lệ tử
vong ở nhóm có dùng GL so với nhóm không dùng GL nhưng tỉ
9
lệ viêm ruột hoại tử và xuất huyết não thì giảm không đáng kể.
9


• Một số cha mẹ chấp nhận can thiệp GL nếu họ
sanh trước 24 tuần mặc dù những trẻ sơ sinh
sống sót có tỉ lệ cao bất lợi trong cuộc sống lâu
dài.
• Những trường hợp này cha mẹ đđã được tư vấn
tốt về tình trạng thai muốn lựa chọn sự cứu
sống tích cực của trẻ sanh trước 24 tuần thì ta có
thể tư vấn dùng GL trước sanh. Tuy nhiên cha

mẹ trẻ này cần đđược tư vấn rằng sự can thiệp
này có thể cho cơ may sống sót cho thai nhưng
nó làm tăng nguy cơ sống sót mà với những suy
yếu trầm trọng.
10

10


• Trong hội nghi của viện sức khỏe quốc gia Mỹ tuyên bố
rằng dùng GL sau 34 tuần chỉ cần nhắc đđến khi có bằng
chứng thai chưa trưởng thành phổi .
• Sau đđó có1 NC đánh giá suy HH trong việc dung GL
trước sanh ở những trường hợp MLT tại tuần lễ 37 , tiến
hành trên 998 sản phụ có dùng GL và không dung GL tại
tuần 37 hay hơn. Hai liều betamethasone đđược dùng 48 giờ
trước mổ. Tỷ lệ chung trong vấn đđề suy HH ( bao gồm cả
việc thở nhanh thoáng qua của trẻ )thì thấp trong nhóm có
dùng GL ( 2,4% so với 5,1%, RR0,46 ).
• Tuy nhiên, số liệu hậu quả thần kinh lâu dài thì không
đđược đánh giá.
11

11


• Trong thú vật , tiếp xúc GL trước sanh làm gia tăng tb
chết trong sự phân bào của não tại thời đđiểm tiếp xúc.
• Trong người, sự phân chia thần kinh thì hòan tất trước 24
tuần, ngòai trừ tiểu não vả thể răng. Sau đó, sự phân chia

hầu hết các loại tb bao gồm cả tb glia, đđặc biệt tb
oliodendroglial, mà chịu trách nhiệm đhình thành lớp
myelin. Khi cơ thể người đủ tháng, đđỉnh trướng thành não
xảy ra. Quá trình phát triển này có thể làm cho đnão đủ ngày
bị tổn thương nhiều hơn ( nếu dùng GL sau 34 tuần ) do
steroid làm chết những tb não. Do đó đđối với thai > 34 tuần
chỉ dùng GL khi có bằng chứng phổi chưa trưởng thành.
12

12


Thời đđiểm dung GL:
•GL tiền sản nên dùng cho tất cả sản phụ có nguy cơ cao sanh non
trừ khi sp sắp sanh ( ví dụ sanh trong vòng 1-2 giờ ). Dùng 1 liều
trước sanh cũng đđược đđề nghị khi thời đđiểm sanh không xác đđịnh
đđược giữa hai liều đđiều trị.
•Vì quan sát cho thấy những thuận lợi ở trẻ sơ sinh xảy trong vòng
vài giờ sau khi dung GL. Cấy tb cho thấy cholin bắt đđầu kết hợp
chặc chẽ thành phospholipid sau 6 giờ và đạt đđỉnh sau 48 giờ. Trên
cừu non hiệu quả trên phổi quan sát thấy sau 8 giờ và đạt đỉnh sau
15 giờ , giảm cả albumin phổi và áp suất thông khí, đđồng thời làm
tăng tối đđa thể tích phổi. Thêm vào đó, những đđứa trẻ nhận 1 liều
betamethasone nhưng sanh trước liều thứ hai cho 1 kết quả tốt hơn
những trẻ không dùng GL trước sanh. Vì vậy , GL trước sanh không
nên không làm nếu dự đđóan sanh sẽ xảy ra trước khi hòan tất liều
13
13
thuốc đầy đủ.

Sự an tòan của 1 đợt đđiều trị:
Dùng 1 đợt đđiều trị GL tiền sản thì an tòan trên thai nhưng có một
số nguy cơ trên 1 vài trường hợp phụ nữ mang thai.
Trên thai vả trẻ nhỏ: không có ghi nhận tác dụng bất lợi trên thai
nhi như làm giảm thể tích phổi, chậm phát triển hệ thần kinh, chậm
phát triển, nhiễm trùng sơ sinh hoặc ức chế tuyến thượng thận trên
lâm sàng khi dùng 1đđợt điều trị GL tiền sản.
-Dùng GL có thể làm thay đổi nhịp tim thai thóang qua và sẽ trở
về bình thường sau 4 đến 7 ngày. Nhịp tim thai thường thấy nhất là
giảm biên độ dao đđộng vào ngày 2 và 3. Hô hấp và cử động của
thai cũng giảm nên nó có thể làm giảm biophysical profile ( BPP )
hoặc có NST không đđáp ứng. Tuy nhiên trong NC nhóm - chứng ở
người, không ghi nhận sự giảm cảm nhận cử đđộng thai trên những
sản phụ dùng GL
14
14


• Những thay đđổi này có thể phản ánh 1 đáp ứng sinh lý của
não với GL
•

Thêm nửa, cũng có thể là hậu quả của sự tăng thóang qua
kháng lực mạch máu và huyết áp được khảo sát trên thú
vật.

• Mặc dù những NC khác không chỉ ra ảnh hưởng trên dạng
sóng của tốc đđộ máu chảy trong động mạch cuống rốn của
thai nhi , đđộng mạch não giữa, và ống tỉnh mạch.

• Trong 3 NC trên người chỉ ra có sự cải thiện thoáng dòng
chảy cuối tâm trương của đđộng mạch rốn từ 63 % đđến 71%.
Sự cải thiện bắt đđầu khoảng 8 giờ sau dung liều đđầu tiên và
kéo dài trung bình 3 ngày.
15

15


• Nhửng trẻ non tháng có chậm phát triển nặng và mất hoặc
đảo ngược sóng cuối thì tâm trương của đđộng mạch rốn
không có đáp ứng tim mạch ổn đđịnh đvới việc dùng GL của
mẹ: 1 số biểu hiện sự cải thiện 1 số khác thì không.
•

Nhóm không đáp ứng xuất hiện nguy cơ cao tình
trạng toan máu nặng trong tử cung hoặc chết. Tuy nhiênn
các NC này có số lượng nhỏ cần NC thêm. Vì những ghi
nhận trên cần đđánh giá tòan bộ tình trạng lâm sàng đđể quyết
đđịnh cho sanh hay dưỡng thai thêm(vì NST không đáp ứng
hay BPP thấp trong vài ngày đđầu dùng GL ).

Theo dõi trẻ em và trẻ trưởng thành:
- 3-22 tuổi không khác biệt giữa 2 nhóm
- 30 tuổi có sự tăng đề kháng insulin
- Tuy nhiên số lượng NC nhỏ, cần NC thêm
16

16

Những ảnh hưởng trên mẹ:
- Hầu hết sp dung nạp với 1đợt GL. Điều trị không làm tăng
tử vong mẹ, viêm màng ối hoặc nhiễm trùng hậu sản. Báo
cáo có trường hợp phù phổi, trừng hợp này có dùng
chungvới thuốc giảm gò, đđặc biệt trong trường hợp có viêm
màng ối, truyền dịch quá tải hoặc đđa thai. Betamethasone tự
nó hoạt đđộng mineralocorticoid thấp so với các loại C. khác
nên CHA không là chống chỉ đđịnh điều trị.
-Tăng đường huyết thóang qua có thể xảy ra ở nhiều phụ nữ,
tình trạng này xảy 12 g sau liều đđầu tiên và có thể kéo dài
5 ngày.
- Tăng đđường huyết có thể nặng trong sản phụ bị tiểu
đđường nếu không theo dõi chặc và đđiều trị kịp thời.
17

17


Những chế độ thayđđổi liều:
- Trên lâm sàng có nhiều tác giả tăng số đợt dùng, tăng liều dùng,
hoặc thay đđổi đđường dùng, nhưng không những không có bằng
chứng tốt hơn mà còn làm giảm đđộ an tòan hoặc hiệu quả.
-Tăng liều: nhiều NC thấy rằng khi tăng liều betamethasone thì
không kèm theo sự tăng hiệu quả trên sự suy hô hấp. Trên đa thai
thì chúng ta có ít số liệu trong dùng liều hiệu quả nhất. Liều chuẩn
trên đơn thai không nên tăng lên cho đa thai trừ khi bằng chứng
chứng minh vấn đề này
-Dùng đường tiêm tỉnh mạch: hiệu quả của GL trước sanh qua
đường tm thì không có NC trên người. Dùng đường TM dẫn tới tác

dụng tới đỉnh nhanh từ mẹ sang con vì vậy gây ra sự tiếp xúc với
GL ở con không được duy trì liên tục.
18

18


- Đường uống: đã được để bn nhân ngoại trú có thể dễ dàng thực
hiện đầy đủ đợt điều trò. Trong 1 NC 170 sản phụ từ 24 đến 33
tuần có nguy cơ chuyển dạ sanh non dùng 6mg Dexamethasone
TB/ 12gio * 4 lần hoặc 8mg uống/ 12 giờ * 4 Lần. Không có sự
khác biệt gì về tỉ lệ suy HH, nhưng nhóm uống có nguy cơ xuất
huyết não thất và nhiễm trùng nhiều hơn, Nhiều tác giả kết luận
không nên cho uống thay cho chích bắp.

- Lập lại đợt điều trò: theo tài liệu của Liggin và Howie không có
sự khác biệt giữa nhóm dùng thuốc và placebo trong suy HH
sau thời điểm 7 ngày hay lâu hơn. Điều này đặt vấn đề không
biết có nên lập lại GL sau 7 ngày.
19

19


- Hiệu quả việc dùng nhiều liều GL trước sanh phải tùy thuộc
vào bằng chứng trên sự phát của phổi, võng mạc, đề kháng
Insuline, số lượng cầu thận, phát triển bản thể, chu vi đầu, và
đặc biệt là sự phát triển của TKTW.
-Mặc dù GL thì cần thiết cho sự phát triển não bình thường, sự
tiếp tục lập lại GL trên thú vật gây ra giảm trọng lượng của

thân thể và của não và làm chậm sự trưởng thành của nó. Sự
giảm trọng lượng và kích cỡ của não kéo dài đến trưởng thành
trong cả cừu và khỉ.
-Hậu quả của ảnh hưởng trên trọng lượng não người trưởng
thành thì không rõ. Thêm nửa, trong loài linh trưởng khi cho
liều GL lập lại của Dexamethasone cho thấy sự giảm phát triển
sau sanh ở 1 năm tuổi, ngay khi cả trọng lượng lúc sanh bình
thường, và cũng suy yếu dung nạp glucose,
20

20


tăng insulin trong máu, tăng HA tâm thu và tâm trương, có tăng tiết
cortisone khi có stress nhẹ. Dùng nhiều đợt GL thì không ảnh hưởng
lên trục hạ đồi tuyến yên. Nồng độ cortisone trong máu cuống rốn trẻ
dùng lập lại GL thì tương tự trẻ dùng 1 liều. Không có ảnh hưởng quan
trọng trên chuyển hóa xương. Có nhiều NC so sánh giữa dùng 1 liều và
lập lại mỗi tuần cho đến 34 tuần thì không có sự khác biệt về suy HH,
xuất huyết não. Nhưng có sự khác biệt về trọng lượng thai, chiều dài,
chu vi đầu và trong NC ghi nhận có sự gia tăng trẻ bò bại não( 1case /
5case ) 5 trong 6 trường sanh gần ngày hoặc đến ngày, 4 trong 6 trẻ
trên nhận 4 liều GL hay nhiều hơn.
•Trong NC 1858 sản phụ từ 25 – 32 tuần, sau khi cho đợt 1 mà sau 12 –
21 ngày chưa sanh và còn nguy cơ sanh non thì dược cho đợt 2… Nhửng
sp này được cho lập lại sau mỗi 14 ngày cho đến tối là 33 tuần. Người
ta thấy không có sự khác biệt giữa dùng và không về tỉ lệ bònh và tử
vong chu sinh nhưng có sự khác biệt có ý nghóa trong nhóm dùng thuốc
21
21

làchiều dài, trọng lượng trung bình, chu vi đầu của thai thấp.


Chọc ối sau điều trò Glucocorticoid:
Đây là test chuẩn để chẩn đoán trưởng thành phổi, nhưng có lẽ
không cần thiết trong trường hợp sau dùng glucocorticoid. Bởi vì
nó không có khả năng phát hiện những thay đổi ít trong dòch ối và
nó cũng không chẩn đoán sự thay đổi trong cấu trúc của phổi.
Vở ối
Dùng glucocorticoid trong trường hợp này làm tăng nguy cơ nhiễm
trùng mẹ, thai và sơ sinh. Trong hội nghò NIH tuyên bố nguy cơ
nhiễmm trùng trong trường hợp này thì không nặng hơn những
nguy cơ do non tháng gây ra, do đó họ đề nghò dùng glucocorticoid
trong trường hợp vở ối ở thai ≤ 32 tuần và không có bằng chứng
nhiễm trùng màng ối, và không dùng khi thai >32 tuần. Theo
ACOG thì đề nghò trong khoảng 32 – 34 tuần nếu có bằng chứng
phổi chưa trưởng thành và không có dấu hiệu nhiễm trùng
22

22


Điều trò surfactant:
-Dùng Surfactant sau sanh không thay thế cho
dùng glucocorticoid trước sanh.
-Trong thực tế, dùng glucocorticoid trước sanh làm
tăng hiệu quả của surfactant

23

23