Métallation chimiosélective des azobenzènes substitution nucléophile aromatique des acides naphtoïques en présence de ligands chiraux

Thi Thanh Thuy NGUYEN
Mémoire présenté en vue de l’obtention du
grade de Docteur de l’Université du Maine
sous le label de L’Université Nantes Angers Le Mans
École doctorale : Matière, Molécules, Matériaux en Pays de Loire
Discipline : Chimie organique
Spécialité : Chimie fine
Unité de recherche : Institut des Molécules et des Matériaux du Mans (IMMM), UMR 6283
Date de soutenance prévue le 08 Juillet 2014
Thèse N° :

Métallation chimiosélective des azobenzènes.
Substitution nucléophile aromatique des acides
naphtoïques en présence de ligands chiraux

JURY
Rapporteurs :

Yves FORT, Professeur, Université de Lorraine
Sylvain ROUTIER, Professeur, Université d’Orléans

Invitée :

Christine SALUZZO, Professeur, Université du Maine

Directeur de Thèse :
Co-directrice de Thèse:

Jacques MORTIER, Professeur, Université du Maine
Anne-Sophie CASTANET, Professeur, Université du Maine

Thi Thanh Thuy NGUYEN
Métallation chimiosélective des azobenzènes. Substitution nucléophile
aromatique des acides naphtoïques en présence de ligands chiraux
Chemoselective metallation of Azobenzenes. Nucleophilic aromatique substitution
on naphthoic acids with chiral ligands
Résumé

Abstract

Cette thèse comporte deux parties indépendantes. La
première étude présente les premiers exemples de
métallation de la structure azobenzène par les réactifs
organométalliques polaires. Largement utilisés en tant
que colorants, les azobenzènes trouvent actuellement
de nombreuses applications dans le domaine des
matériaux en raison de leur facile photoisomerisation
E/Z. Il est montré que les bases organométalliques
polaires classiques (n-BuLi, n-BuLi/TMEDA, n-BuLi/tBuOK, TMPMgCl.LiCl, LDA) ne métallent pas
l’azobenzène parent mais réduisent plutôt la liaison
N=N. Cependant la métallation est possible avec le
tétraméthylpipéridure de lithium si un groupement
directeur de métallation tel que le méthoxy (OMe),
diéthylamide (CONEt2) ou fluoro (F) est présent sur
l’azobenzène. La réaction permet un accès original et
direct à de nouveaux azobenzènes substitués.
L’objectif de la deuxième partie est la synthèse de
dérivés biaryliques chiraux en l’absence de métaux de
transition (Pd, Ni…). Les biaryles chiraux sont présents
dans de nombreuses molécules biologiquement actives

et peuvent être utilisés comme ligands pour la catalyse
asymétrique. La substitution nucléophile aromatique des
acides naphtoïques en présence de ligands chiraux a
été étudiée. Une optimisation fine des conditions
réactionnelles (choix du solvant, température, structure
du ligand…) a permis de préparer des 1,1’binaphtalènes, 1,2’-binaphtalènes et phénylnaphtalènes
avec de bons rendements et excès énantiomériques
(jusqu’à 89% ee). La substitution nucléophile
aromatique atroposélective de dérivés d’acides
naphtoïques de type naphtyloxazolines et naphtoates
est également décrite.

This thesis is divided into two independant parts. The
first part describes for the first time the chemoselective
lithiation of azobenzenes. Azobenzenes derivatives are
widely used as dyes and more recently have been
applied to the preparation of photoresponsive molecular
switches and materials by taking advantage of the N=N
bond E/Z photoisomerization. Whereas standard polar
organometallics (n-BuLi, n-BuLi/TMEDA, n-BuLi/tBuOK, TMPMgCl.LiCl, LDA) reduce the N=N bond of
the parent compound, aromatic HLi permutation
occurs with LTMP when a suitable director of lithiation
(OMe, CONEt2, F) is present in the benzene residue of
the azo compound. The method allows a direct access
to new substituted azobenzenes.
Axially chiral biaryls, which are found in many
biologically active natural products, are conventionally
used as ligands for asymmetric catalysis. The purpose
of the second part is to develop a new method for the
preparation of axially chiral biaryls in the absence of

transition metals (Pd, Ni…). To tackle that goal,
nucleophilic aromatic substitution reactions on
unprotected naphthoic acids were performed in the
presence of chiral ligands. A careful optimization of the
reaction parameters (choice of the solvent, temperature,
structure of the ligand…) allowed to prepare chiral 1,1’binaphtalenes,
1,2’-binaphtalenes
and
phenylnaphtalenes in good yields and enantiomeric
excesses (up to 89% ee). The atroposelective SNAr
reaction of naphthyloxazoline and naphthoate
derivatives was also reported.

Mots clés
Métallation dirigée - Organolithium - Azobenzènes Tétraméthylpipéridure de lithium - Substitution
nucléophile aromatique - Ligands chiraux - Biaryles à
chiralité axiale - Acides naphtoïques - Atropoisomérie.

Key Words
Directed metalation - Organolithium - Azobenzenes Lithium tetramethylpiperidide - Nucleophilic aromatic
substitution - Chiral ligands - Axially chiral biaryls Naphthoic acids - atropoisomerism.

L4un L’Université Nantes Angers Le Mans


Table des matières
REMERCIEMENTS .............................................................................................................................................. 3
LISTE DES FIGURES ........................................................................................................................................... 5
LISTE DES SCHEMAS .......................................................................................................................................... 7
LISTE DES TABLEAUX ........................................................................................................................................ 9

PRINCIPALES ABREVIATIONS .......................................................................................................................... 11
INTRODUCTION GENERALE ....................................................................................................................... 13
CHAPITRE 1 — METALLATION CHIMIOSELECTIVE DES AZOBENZENES. REACTIONS ET
MECANISMES ................................................................................................................................................... 19
1. LA REACTION D'ORTHO-METALLATION. GENERALITES ............................................................................ 20
1.1. Préparation et réactivité des organolithiens ........................................................................................ 20
1.2. Mécanismes .......................................................................................................................................... 25
1.3. Groupes ortho-directeurs (DMGs) et réactions d'ortho-lithiation (DoM) ........................................... 27
1.4. Sélectivité optionnelle de site ................................................................................................................ 30
1.5. Conditions de piégeage externe (EQ) et in situ (ISQ) .......................................................................... 34
2. METALLATION A DISTANCE (DREM) .......................................................................................................... 36
3. SYNTHESE DE MOLECULES A LONGUE CHAINE POSSEDANT UN MOTIF TERMINAL SIR3 POUR LE
GREFFAGE D'AZOBENZENES SUR DES SAMS................................................................................................... 38
4. METALLATION DES AZOBENZENES PAR LTMP. RESULTATS..................................................................... 40
4.1. La structure azobenzène — Généralités ............................................................................................... 40
4.2. Métallation de l'azobenzène parent — Résultats préliminaires ............................................................ 41
4.3. Métallation des azobenzènes substitués par LTMP .............................................................................. 43
5. CONCLUSION ................................................................................................................................................ 45
6. PARTIE EXPERIMENTALE............................................................................................................................. 45
6.1. Instrumentation..................................................................................................................................... 45
6.2. Materials............................................................................................................................................... 46
6.3. Reactions of parent azobenzene (1.1) and hydrazobenzene (1.5) with strong bases (Table 3 and
Scheme 18)................................................................................................................................................... 46
6.4. Deprotonative lithiation of azobenzenes 1.14-1.20 with LTMP. Reactions and structural elucidation
(Table 4) ...................................................................................................................................................... 50
CHAPITRE 2 — LES BIARYLES A CHIRALITE AXIALE — REACTION DE SUBSTITUTION
NUCLEOPHILE ATROPOSELECTIVE — LITTERATURE...................................................................... 67
1. LES BIARYLES A CHIRALITE AXIALE — PROPRIETES ET APPLICATIONS ................................................... 67
1.1 Définition de l’atropoisomérie .............................................................................................................. 67
1.2 Conditions de la chiralité axiale pour les biaryles ................................................................................ 68

1.3 Détermination de la configuration absolue d’un biaryle chiral ............................................................ 69
1.4 Domaines d’applications des biaryles à chiralité axiale. ...................................................................... 70
2. SYNTHESES ASYMETRIQUES DE BIARYLES CHIRAUX .................................................................................. 71
2.1 Synthèse de biaryles chiraux par couplage C-C atroposélectif ............................................................. 72
2.2 Transformations atroposélectives de biaryles prostéréogéniques ......................................................... 76
2.3. Construction atroposélective de cycles aromatiques ............................................................................ 77
3. SUBSTITUTION NUCLEOPHILE AROMATIQUE ATROPOSELECTIVE ............................................................. 78
3.1 Substitutions nucléophiles aromatiques atropodiastéréosélectives ....................................................... 78
3.2 Substitutions nucléophiles aromatiques atropoénantiosélectives .......................................................... 82
CHAPITRE 3 — SUBSTITUTION NUCLEOPHILE AROMATIQUE D'ACIDES NAPHTOÏQUES EN
PRESENCE DE LIGANDS CHIRAUX ............................................................................................................ 88
1. SUBSTITUTION NUCLEOPHILE AROMATIQUE RACEMIQUE DES ACIDES BENZOÏQUES ET NAPHTOÏQUES NON
PROTEGES – RESULTATS ANTERIEURS DU LABORATOIRE .............................................................................. 88

1


2. SUBSTITUTION NUCLEOPHILE AROMATIQUE DES ACIDES NAPHTOÏQUES NON PROTEGES EN PRESENCE DE
LIGANDS CHIRAUX ........................................................................................................................................... 93
2.1. Substitution nucléophile aromatique de l’acide 1-fluoro-2-naphtoïque non protégé en présence du
(R,R)-1,2-diméthoxy-1,2-diphényléthane (ligand de Tomioka) – Optimisation des paramètres réactionnels
..................................................................................................................................................................... 93
2.2. Criblage de ligands .............................................................................................................................. 99
2.3. Étendues et limitations de la réaction................................................................................................. 102
3. EXTENSION DE LA SUBSTITUTION NUCLEOPHILE AROMATIQUE ATROPOSELECTIVE AUX DERIVES
D’ACIDES NAPHTOÏQUES (ESTERS, OXAZOLINES) ......................................................................................... 104
4. CONCLUSION .............................................................................................................................................. 107
5. PARTIE EXPERIMENTALE........................................................................................................................... 108
5.1. Instrumentation and materials ............................................................................................................ 108
5.2. Ligands ............................................................................................................................................... 109

5.3. Starting materials ............................................................................................................................... 119
5.4. Nucleophilic aromatic substitutions ................................................................................................... 123
CONCLUSION GENERALE .......................................................................................................................... 134
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ET NOTES ...................... ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.
ANNEXE .......................................................................................................................................................... 137
ABSTRACT ...................................................................................................................................................... 155
RESUME.......................................................................................................................................................... 156

2


Remerciements
Ce travail de recherche a été réalisé au Laboratoire de Synthèse Organique, au sein du
département Méthodologie et Synthèse Organique (MSO, UMR CNRS 6283) de l’Université
du Maine (France). Je remercie le Ministère de l’éducation et de la formation du Vietnam
pour la bourse d'étude qui m'a été octroyée et m'a permis de réaliser ce travail.
En premier lieu, je tiens à exprimer toute ma gratitude à Madame Anne-Sophie
CASTANET, Professeur de l’Université du Maine, qui m’a guidé tout au long de ma thèse.
Ses compétences et sa sympathie m’ont permis d’achever ce projet de recherche. De plus, elle
a consacré beaucoup de temps à la réalisation de ce manuscrit. Pour tout cela, je la remercie
énormément.
J’adresse ma profonde reconnaissance à mon co-directeur de thèse, Monsieur Jacques
MORTIER, Professeur de l’Université du Maine, qui m’a accueilli au sein de l’équipe. Je le
remercie pour la confiance qu’il m’a accordé et pour ses nombreux conseils, son aide
précieuse tout au long de ces trois années.
Je tiens à remercier Anne BOUSSONNIÈRE, Maître de conférence de l’Université du
Maine, pour ses conseils, son aide et sa sympathie.
Je remercie Monsieur Yves Fort, Professeur de l’Université de Lorraine, qui a accepté
de participer à mon comité de suivi de thèse pendant ses trois années et également d’examiner
ce travail en tant que rapporteur de mon jury de thèse. J’adresse aussi mes remerciements à

Monsieur Sylvain Routier, Professeur de l’Université d’Orléans, qui a accepté de juger ce
travail en tenant le rôle de rapporteur.
Je veux dire un grand merci à Madame Christine SALUZZO, Professeur de
l’Université du Maine pour avoir accepté de participer à mon comité de suivi de thèse pendant
ses trois années et de juger ce travail en participant à la commission d’examen.
Je tiens vivement à remercier Madame Kim Phi Phung NGUYEN, Professeur de
l’Université de Science (Vietnam), pour l’enseignement dont j’ai bénéficié ainsi que ses
encouragements tout au long de mon cursus universitaire.
Je tiens à remercier Amélie DURAND pour sa gentillesse et sa disponibilité pour le
service RMN; Patricia GANGNERY et Emmanuelle MEBOLD pour les analyses de
spectrométrie de masse; Frédéric LEGROS pour le bon fonctionnement du laboratoire et pour
finir les membres permanents de l'Unité, Morwenna, Fabien, Catherine, Maryvonne, Jizhen
pour leurs amabilités et leurs gentillesses.
Je voudrais exprimer aussi mes remerciements à mes camarades Ariane, Helène,
Gwénaël, Nicolas pour leurs aides, leurs bonnes humeurs et les bons moments passés
ensemble.
Je remercie chaleureusement chị Cúc, chị Hương, chị Thúy, anh Bách, Thanh,Tuấn,
Trúc, Đồng, Nhung…pour leurs encouragements et leurs soutiens. Merci pour les agréables
moments que nous avons passés ensemble pendant mon séjour en France.
J’adresse également mes remerciement à tous mes collègues de l’Institut de Science
Matérielle et Appliquée du Vietnam pour leurs encouragements et leurs soutiens. Notamment
j’adresse ma profonde gratitude à chị Yên qui m’a aidé pour mon voyage en France.
Je remercie aussi mes “frères” pour leurs amours, leurs soutiens dans ma vie.
Je tiens plus que tout à adresser toute mon affection, ma gratitude à mes amis au
Vietnam chị Mi, chị Bé, An, cô Tùng, Thảo, Trâm, Hà, Thư pour leurs amours, leurs soutiens,
leurs aides, leurs conseils tout au long de ma vie quotidienne et de mes études.
Je ne peux trouver aucun mot pour bien exprimer mes remerciements à “deux grands
hommes” qui ont toujours contribué à une vie paisible au sein de ma famille.
3

Tout au long de cette thèse, je pense toujours à ma mère, ma tante Trinh, mon grand
frère, ma nièce et mes deux autres “mères” bác Tính, cô Lương. C’est à eux que je dédie ce
travail. Un grand remerciement à l’homme que j’aime le plus dans ma vie même s’il n’est
plus à côté de moi, mon papa. Et merci aussi à mon deuxième frère que je n’ai jamais vu
depuis ma naissance. Mille mercis.

NGUYEN Thi Thanh Thuy, le 08 juillet 2014.

4


Liste des Figures
Figure 1. Isomérie cis/trans de l'azobenzène ..................................................................................................... 13
Figure 2. Structures des SAMs ciblées .............................................................................................................. 14
Figure 3. Formation d'azobenzènes fonctionnalisés ......................................................................................... 15
Figure 4. Exemples de bases de Lewis aprotiques ............................................................................................ 21
Figure 5. Amidures de lithium et superbases .................................................................................................... 23
Figure 6. Mécanisme et CIPE/KEM .................................................................................................................. 27
Figure 7. Pouvoir directeur relatif des principaux DMG ................................................................................ 30
Figure 8. Les quatre classes de réaction DreM ................................................................................................. 36
Figure 9. OTS, alcényl et alcynylsilanes ............................................................................................................ 38
Figure 10. 1H NMR spectrum of 1.3b in DMSO-d6 atrt ................................................................................... 48
Figure 11. Variable-temperature 1H NMR spectra of 1.3b ( = 1.4-0.7 ppm) ................................................ 49
Figure 12. Key NOESY correlations of compounds 1.21 and 1.22.................................................................. 52
Figure 13. NOESY spectrum of compound 1.22 ............................................................................................... 52
Figure 14. NOESY spectrum of 1.23 ................................................................................................................. 54
Figure 15. Key HMBC correlations of 1.24 ....................................................................................................... 55
Figure 16. . HMBC spectrum of 1.24 ................................................................................................................. 55
Figure 17. Key COSY and HMBC correlations of 1.25 ................................................................................... 56

Figure 18. HMBC spectrum of 1.25 ................................................................................................................... 57
Figure 19. Key COSY correlations of 1.26 ........................................................................................................ 58
Figure 20. Key COSY correlations of 1.27 ........................................................................................................ 59
Figure 21. COSY spectrum of 1.27 .................................................................................................................... 59
Figure 22. Key coupling constants of 1.28 ......................................................................................................... 60
Figure 23. COSY spectrum of 1.28 .................................................................................................................... 60
Figure 24. Structure 1.28’ ................................................................................................................................... 60
Figure 25. NOESY spectrum of 1.29 ................................................................................................................. 62
Figure 26. HMBC spectrum of 1.29 ................................................................................................................... 62
Figure 27. Selected HMBC correlations of 1.29................................................................................................ 63
Figure 28. Key COSY and HMBC correlations of 1.30 ................................................................................... 64
Figure 29. HMBC spectrum of 1.30 ................................................................................................................... 64
Figure 30. Key COSY and HMBC correlations in 1.31 ................................................................................... 65
Figure 31. HMBC spectrum of 1.31 ................................................................................................................... 65
Figure 32. Exemples de molécules atropoisomères .......................................................................................... 68
Figure 33. Effets des substituants en position méta et para sur la barrière de rotation des biaryles .......... 69
Figure 34. Détermination de la configuration absolue de l’axe d’un biaryle chiral ...................................... 70
Figure 35. Exemples de biaryles à chiralité axiale............................................................................................ 71
Figure 36. Biaryles chiraux naturels synthétisés par la réaction de Meyers .................................................. 80
Figure 37. Complexes 2.41 et 2.42 ...................................................................................................................... 85
Figure 38. Acide 2-méthoxy-3-méthyl-1-naphtoïque (3.11) ............................................................................. 90
Figure 39. SNAr atroposélective des acides et dérivés en présence du ligand 3.23....................................... 106
Figure 40. HPLC analysis of 3.25a................................................................................................................... 124
5


Figure 41. HPLC analysis of 3.25b .................................................................................................................. 126
Figure 42. HPLC analysis of 3.25c ................................................................................................................... 127
Figure 43. HPLC analysis of 3.25d .................................................................................................................. 128
Figure 44. HPLC analysis of 3.25e ................................................................................................................... 129

Figure 45. HPLC analysis of 3.25a, resulting from the hydrolysis of 3.45 ................................................... 131
Figure 46. HPLC analysis of 3.46..................................................................................................................... 132
Figure 47. HPLC analysis of 3.48..................................................................................................................... 133

6


Liste des Schémas
Schéma 1. Synthèse de Meyers de biaryles ....................................................................................................... 17
Schéma 2. SNAr atroposélective des acides naphtoïques en présence de ligands chiraux ............................. 17
Schéma 3. Métallation du benzène..................................................................................................................... 22
Schéma 4. Mécanisme CIPE ............................................................................................................................... 26
Schéma 5. Sélectivité optionnelle de site ............................................................................................................ 31
Schéma 6. Fonctionnalisation itérative de composés aromatiques (Snieckus) ............................................... 32
Schéma 7. DMG stéréogénique chiral ............................................................................................................... 33
Schéma 8. Ortho-lithiation catalytique énantiosélective de 1,n-dioxa[n]paracyclophanes ........................... 33
Schéma 9. Ortho-lithiation sur support solide .................................................................................................. 34
Schéma 10. Lithiation du 1,3,5-trifluorobenzène ............................................................................................. 35
Schéma 11. Métallation de l'acide vératrique ................................................................................................... 35
Schéma 12. Mécanisme DreM classe A ............................................................................................................. 37
Schéma 13. Mécanisme DreM classe D ............................................................................................................. 38
Schéma 14. Synthèse de Sagiv du tétradécényltrichlorosilane ........................................................................ 39
Schéma 15. Synthèse du heptadéc-16-ényltrichlorosilane ............................................................................... 39
Schéma 16. Formation de précurseurs de SAMs .............................................................................................. 40
Schéma 17. Photoisomérisation de l’azobenzène .............................................................................................. 40
Schéma 18. Mécanisme de la réduction de l’azobenzène par le LDA ............................................................. 42



Schéma 19. Barrière de rotation G pour l’interconversion de biaryles atropoisomères .......................... 68

Schéma 20. Principales approches pour la synthèse de biaryles chiraux ....................................................... 72
Schéma 21. Couplage atropodiastéreosélectif à l’aide d’une agrafe chirale de Lipshutz ............................. 73
Schéma 22. Couplage de Suzuki atropodiastéreosélectif utilisant un sulfoxyde comme auxiliaire chiral ... 73
Schéma 23. Couplage de Suzuki atropodiastéreosélectif - Transfert de la chiralité planaire vers la chiralité
axiale................................................................................................................................................... 74
Schéma 24. Couplage oxydant atropoénantiosélectif d’un naphtol à l’aide d’un complexe chiral de
vanadium ........................................................................................................................................... 75
Schéma 25. Couplage de Suzuki atropoénantiosélectif développé par Buchwald ......................................... 75
Schéma 26. Principe du “concept lactone” développé par Bringmann .......................................................... 76
Schéma 27. Contrôle de la chiralité axiale par échange Br-Li énantiosélectif ............................................... 77
Schéma 28. Synthèse d’un biaryle chiral par cycloaddition 2+2+2 énantiosélective .................................. 77
Schéma 29. Réaction de Meyers atropodiastéréosélective ............................................................................... 79
Schéma 30. SNAr atroposélective utilisant des complexes arènes-chrome tricarbonyles chiraux ................ 80
Schéma 31. Mécanisme probable de la substitution nucléophile aromatique des complexes arènes-chrome
tricarbonyles ...................................................................................................................................... 81
Schéma 32. Synthèse aymétrique des binaphtyles utilisant des esters à chiralité planaire .......................... 81
Schéma 33. Mécanisme SNAr pour les esters à chiralité planaire ................................................................... 82
Schéma 34. Synthèse de Cram de binaphtyles chiraux .................................................................................... 82
Schéma 35. Mécanisme de la réaction SNAr utilisant un menthoxy comme groupe partant chiral ............. 84
Schéma 36. Synthèse atropoénantiosélective de binaphtyles par Tomioka .................................................... 86

7


Schéma 37. Application de la SNAr atroposélective à la synthèse d’azaspirocyclohexadiénones énantiopurs
............................................................................................................................................................ 87
Schéma 38. SNAr atroposélective des esters BHA en présence de ligands chiraux ........................................ 87
Schéma 39. Déplacement du fluor et du méthoxy des acides 3.1 et 3.2 par les amidures de lithium ........... 88
Schéma 40. Amination des acides 3.6 et 3.7 ...................................................................................................... 89
Schéma 41. Mécanisme de la réaction SNAr des acides naphtoïques .............................................................. 91

Schéma 42. Réaction des acides 2-fluoro- et 2-méthoxybenzoïques avec les bases lithiées (s-BuLi, t-BuLi et
PhLi) ................................................................................................................................................... 91
Schéma 43. Synthèse du butyl(naphthalén-1-yl)tellane (3.26) ......................................................................... 98
Schéma 44. Mécanisme proposé de la SNAr des acides naphtoïques en présence du ligand de Tomioka
(3.23) ................................................................................................................................................... 99
Schéma 45. Criblage de ligand ......................................................................................................................... 100
Schéma 46. Structure du chélate formé entre le 1-naphtyllithium et le ligand 3.30 .................................... 100
Schéma 47. Ligands 3.35 et 3.39 ....................................................................................................................... 101
Schéma 48. SNAr atropoénantiosélective d’acides benzoïques non protégés ............................................... 108

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Liste des Tableaux
Tableau 1. Sélection d'électrophiles ................................................................................................................... 24
Tableau 2. Sélection de groupes directeurs (DMGs) ........................................................................................ 28
Tableau 3. Réactions de l’azobenzène (1.1) avec les bases fortes .................................................................... 41
Tableau 4. Métallation des azobenzènes fonctionnalisés 1.14-1.20 par LTMP .............................................. 44
Tableau 5. Valeurs B de divers substituants mesurées par Schlosser ............................................................ 69
Tableau 6. Synthèse de Miyano de biaryles chiraux ........................................................................................ 83
Tableau 7. SNAr atroposélective catalysée par le (R, R)-1,2-dimethoxy-1,2-diphényléthane........................ 85
Tableau 8. Substitution nucléophile aromatique des acides 1- et 2-naphtoïques ortho-fluorés et orthométhoxylés par les arylorganomagnésiens et lithiens ..................................................................... 90
Tableau 9. Substitution nucléophile aromatique d’acides benzoïques diversement substitués par les
arylorganomagnésiens ou lithiens .................................................................................................... 92
Tableau 10. Influence du solvant sur la réaction de l’acide 3.8 avec le 1-naphtyllithium (3.24) en présence
du (R, R)-1,2-diméthoxy-1,2-diphényléthane .................................................................................. 94
Tableau 11. Influence de la température sur la réaction de l’acide 3.8 avec le 1-naphtyllithium en présence
du (R,R)-1,2-diméthoxy-1,2-diphényléthane ................................................................................... 95
Tableau 12. Influence de la stœchiométrie des réactifs sur la réaction de l’acide 3.8 avec le 1naphtyllithium en présence du (R,R)-1,2-diméthoxy-1,2-diphényléthane .................................... 96
Tableau 13. Influence du sel LiBr et du procédé de préparation de l’aryllithien sur la réaction de l’acide

3.8 avec le 1-naphtyllithium en présence du (R,R)-1,2-diméthoxy-1,2-diphényléthane .............. 98
Tableau 14. Influence du groupe partant ........................................................................................................ 103
Tableau 15. Influence de la structure de l’aryllithien .................................................................................... 104
Tableau 16. Comparaison de l’efficacité des ligands 3.23 et 3.37’ pour les S NAr atroposélectives des
naphtyloxazolines et naphtoates .................................................................................................... 107

9


10


Principales abréviations
Ar
Arom
BHA
Bn
BINAP
BINOL
Boc
CIPE
Cod
Conf.
Conv.
DA
DABCO
dba
DCM
de
DEPT

DMF
DMG
DMSO
DoM
DreM
Ea
ee
EQ
équiv.
ET
Et
GC
HMBC
HMPA
HMTTA
HPLC
HRMS
HSQC
Hz
i-Pr
IR
ISQ
KEM
LAH
LDA
LDMAE
LiHMDS
LiCKOR
Litt.

Aryle
Aromatique
1,3-di-tert-butyl-5-méthoxybenzene
Benzyle
2,2’-bis(diphénylphosphino)-1,1’-binaphtyle
1,1'-bi-2-naphtol
tert-Butoxycarbonyl
Complex Induced Proximity Effect
1,5-cyclooctadiene
Configuration
Conversion
Diisopropylamine
1,4-diazabicyclo[2,2,2]octane
dibenzylideneacetone
Dichlorométhane
Excès diastéréomérique
Distortionless Enhancement Polarization Transfer
N,N-diméthylformamide
groupe directeur de métallation
Diméthylsulfoxide
Directed ortho-metallation
Directed remote metalation
Énergie d'activation
Excès énantiomérique
External Quench (Piégeage externe)
Équivalent
État de transition
Éthyle
Chromatographie en phase gazeuse
Heteronuclear Multiple Bond Correlation

Hexaméthylphosphoramide
Hexaméthyltriéthylènetétraamine
Chromatographie en phase liquid haute performance
Spectrométrie de masse haute résolution
Heteronuclear Single Quantum Coherence
Hertz
isopropyle
Infrarouge
In Situ Quench (Piégeage in situ)
Métallation cinétiquement accélérée
Hydrure d’aluminium et de lithium
Diisopropylamidure de lithium
Diméthylaminoéthanolate de lithium
Bis(triméthylsilyl)amidure de lithium
n-BuLi/t-BuOK(ratio 1:1)
Littérature
11


LTMP
Me
MNDO
MOM
Ms
n
NA
n-Bu
NCS
NOE
NOESY

NMR
Nu
mp
Ph
Piv
PLC
PMDTA
Ppm
Py
Rdt
rt
RMN
S
SAM
s-Bu
SNAr
SPhos
TA
t-Bu
TFA
THF
TLC
TMEDA
TMP
TMS
TMSCl
TS
Ts

2,2,6,6-Tétraméthylpipéridure de lithium

Méthyle
Modified Neglect of Diatomic Overlap
Méthoxyméthyle
Mésyle
Nombre de mole
Addition nucléophile
Butyle normal
N-Chlorosuccinimide
Nuclear Overhauser Effect
Nuclear Overhauser Enhancement Spectroscopy
Nuclear Magnetic Resonance
Nucléophile
Point de fusion
Phényle
Pivalate
Complexe de prélithiation
pentaméthyldiéthylènetriamine
Parties par million
Pyridine
Rendement
room temperature
Résonance Magnétique Nucléaire
Solvant
Monocouche autoassemblée (self-assembled monolayer)
Butyle secondaire
Substitution Nucléophile Aromatique
2-dicyclohexylphosphino-2’,6’-diméthoxybiphényl
Température ambiante
Butyle tertiaire
Acide trifluoroacétique

Tétrahydrofurane
Thin-layer chromatography
N,N,N’,N’-tétraméthyléthylènediamine
2,2,6,6-tétraméthylpipéridine
Tétraméthylsilane
Chlorure de triméthylsilyle
Transition State
Tosyle

12


Introduction générale

La recherche menée dans le cadre de cette thèse est consacrée à deux sujets
indépendants développés dans notre laboratoire sur, d’une part, la métallation des
azobenzènes par les composés organométalliques polaires et d’autre part les substitutions
nucléophiles aromatiques d’acides naphtoïques en présence de ligands chiraux.
Le premier sujet concerne la métallation des azobenzènes pour des applications
microfluidiques. La microfluidique a été définie par George Whitesides 1 comme étant “la
science et la technologie des systèmes qui manipulent de petits volumes de fluides (10-9 à 1018
litres) en utilisant des canaux de la dimension de quelques dizaines de micromètres”. Le
photo-contrôle de la mouillabilité de surface permet la création de vannes microfluidiques,2,3
autorisant le transport et la manipulation de nanolitres de fluide dans des canaux du diamètre
d'un cheveu.2
Le greffage d'azobenzènes est utile pour l’obtention de telles surfaces. En effet, ces
composés existent sous la forme de deux isomères (cis-trans) dont l’isomérisation réversible
peut être induite par une excitation lumineuse (Figure 1). La différence de géométrie entre les
deux isomères s’accompagne de la variation de certaines propriétés physiques ou chimiques 4
qui rend par exemple la structure azobenzénique intéressante pour le stockage d’informations,

pour l’enregistrement holographique, etc.5
Figure 1. Isomérie cis/trans de l'azobenzène

1

Whitesides, G. M. Nature 2006, 442, 368-373.

2

(a) Kirby, B.J. (2010). Micro- and Nanoscale Fluid Mechanics: Transport in Microfluidic Devices. Cambridge
University Press. (b) Karniadakis, G.M., Beskok, A., Aluru, N. (2005). Microflows and Nanoflows. Springer
Verlag. (c) Bruus, H. (2007). Theoretical Microfluidics. Oxford University Press. (d) Tabeling, P. (2005).
Introduction to Microfluidics. Oxford University Press. (e) Nguyen, N.T., Wereley, S. (2006). Fundamentals
and Applications of Microfluidics. Artech House.
3

Feringa, B. L.; Browne, W. R. (2011). Molecular Switches. Wiley.

4

Rau, H. (1990). Photoisomerization of azobenzenes. In Photochemistry and Photophysics. Volume 1. Rabek, J.
F. Ed.; CRC Press: Boca Raton.
5

(a) Wang, S. S.; Advincula, R. C. Org. Lett. 2001, 3, 3831-3834. (b) Harbron, E. J.; Vicente, D. A.; Hoyt, M. T.
J. Phy. Chem. B. 2004, 108, 18789-18792. (c) Urbas, A.; Tondiglia, V.; Natarajan, L.; Sutherland, R.;Yu, H.; Li,
J. H.; Bunning, T. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 13580-13581.
13

Introduction générale
Dans le cadre d'une collaboration avec le groupe de J.-F. Bardeau (équipe
Nanostructuration et fonctionnalisation de l’Institut des Molécules et Matériaux du Mans) de
2005 à 2010, Thanh Binh Nguyen, 6 Li Wen Xu 7 et Estelle Banaszak 8 ont mis au point la
synthèse d'alcanes fonctionnalisés aux deux extrémités avec une longueur de chaîne variable
pour la formation de monocouches auto-assemblées (SAM). 9 Ces greffons, lien entre la
surface et l'azobenzène, composés de nouvelles molécules organiques siliciées présentant en
position terminale une fonction chimique réactive (C=C et CC), permettent en principe la
formation de SAMs sur des supports solides homogènes (Figure 2).
Figure 2. Structures des SAMs ciblées

Bien que les azobenzènes aient fait l’objet de nombreuses études,10 les différences de
mouillabilité observées restent insuffisantes. Cela s’explique en partie par une
méconnaissance des paramètres influençant la mouillabilité de la surface lorsque celle-ci est
irradiée, telles que l’orientation des chromophores10e ou la variation du moment dipolaire. La
structure chimique du chromophore détermine la différence de polarité entre les isomères de
la molécule, ce qui influence la variation de la mouillabilité de la surface lors de
l’irradiation. 11 L’effet de la structure est cependant difficilement prévisible puisque cette
différence de polarité ne peut être mesurée qu’une fois le chromophore greffé. L'estimation du
moment dipolaire, notamment grâce à des techniques de calcul semi-empiriques de type AM1
permet en principe de mieux cibler les structures synthétisées.

6
7
8

Nguyen, T. B. Master 2, Université du Maine, 2005.
Xu, L. W. postdoctorat Région Pays-de-la-Loire, Université du Maine (2006).
Banaszak, E. postdoctorat CNRS, Université du Maine (2008).

9

(a) Nguyen, T. B.; Castanet, A.-S.; Nguyen, T.-H.; Nguyen, K. P. P.;Bardeau, J.-F.; Gibaud, A.; Mortier, J.
Tetrahedron 2006, 62, 647-651. (b) Banaszak, E.; Xu, L.-W.; Bardeau, J.-F.; Castanet, A.-S.; Mortier, J.
Tetrahedron 2009, 65, 3961-3966.
10

(a) Riehl, D.; Chaput, F.; Lévy, Y.; Boilot, J.-P.; Kajzar, F.; Chollet, P.-A. Chem. Phys. Lett. 1995, 245, 36-40.
(b) Siewierski, L. M.; Brittain, W. J.; Petrash, S.; Foster, M. D. Langmuir 1996, 12, 5838-5844. (c) Sekkat, Z.;
Wood, J.; Geerts, Y.; Knoll, W. Langmuir 1996, 12, 2976-2980. (d) Mouanda, B.; Viel, P.; Blanche, C. Thin
Solid Films 1998, 323, 42-48. (e) Möller, G.; Harke, M.; Motschmann, H.; Prescher, D. Langmuir 1998, 14,
4955-4957. (f) Weber, R.; Winter, B.; Hertel, I. V.; Stiller, B.; Schrader, S.; Brehmer, L.; Koch, N. J. Phys.
Chem. B. 2003, 107, 7768-7775.
11

N. Delorme, thèse de doctorat de l'Université du Maine (2004).

/>14


Introduction générale
Dans la littérature, les azobenzènes substitués sont synthétisés selon diverses méthodes:
substitution électrophiles aromatique faisant intervenir des sels de diazonium, condensation
de nitrosobenzènes avec des nitroanilines, ou couplage oxydant de deux anilines. 12,13,14 Des
couplages de type Buchwald entre des N,N’-bis-Boc arylhydrazines et des iodobenzènes,
suivis d'une réaction d'oxydation, ont également été employés15 (Figure 3).
Figure 3. Formation d'azobenzènes fonctionnalisés

Dans la première partie de cette thèse, la métallation des azobenzènes par les bases
fortes, domaine méthodologique dans lequel le très prometteurs obtenus dans ce domaine par

Estelle Banaszak au laboratoire possède des compétences fortes, a été étudiée. Nous avons
cherché à étendre les résultats préliminaires cours de son stage postdoctoral.8 Ce projet
constitue un véritable défi technique parce que la liaison N=N est très facilement réductible
en hydrazine NH-NH.
La microfluidique a fait l'objet de nombreuses monographies.2 À l'université du Maine,
l'analyse bibliographique présentée par Nicolas Delorme dans le cadre de sa thèse11, 16 fait
référence. Elle porte sur les composés azoïques et sur leurs propriétés lorsqu’ils sont associés
à un matériau polymère. Après une présentation générale des propriétés physiques et optiques
des composés azoïques, les principaux domaines d’application y sont présentés. Les
applications concernant la synthèse de surface à mouillabilité photo-contrôlable sont ensuite
décrites. Le lecteur pourra utilement s'y référer.
La chimie des azobenzènes a fait l'objet de deux revues récentes par Merino17 et Len.18
Le travail de collaboration avec l'équipe de Jean-François Bardeau n'étant pas poursuivi, nous
avons fait le choix dans le chapitre 1 de concentrer notre présentation bibliographique sur la
métallation des cycles aromatiques en ortho et à distance étudiée depuis plusieurs années au
laboratoire. Les résultats obtenus dans le cadre de cette thèse sont présentés et certains aspects
mécanistiques discutés.
12
13
14
15
16
17
18

Priewisch, B.; Ruck-Braun, K. J. Org. Chem. 2005, 70, 2350-2352.
Pozhidaeva, N.; Cormier, M.-E.; Chaudhari, A.; Woolley, G. A. Bioconj. Chem. 2004, 15, 1297-1303.
Behrendt, R.; Schenk, M.; Musiol, H.-J.; Moroder, L. J. Peptide Sci. 1999, 5, 519-529.
Kim, K.-Y.; Shin, J.-T.; Lee, K.-S.; Cho, C.-G. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 117-120.
Voir aussi : Delorme, N.; Bardeau, J.-F.; Bulou, A.; Poncin-Epaillard, F. Langmuir 2005, 21, 12278-12282.

Merino, E. Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 3835-3853.
Hamon, F.; Djedaini-Pilard, F.; Barbot, F.; Len, C.Tetrahedron 2009, 65, 10105-10123.
15


Introduction générale
La seconde partie de la thèse a pour objectif la synthèse atroposélective de biaryles
chiraux.
Les biaryles chiraux sont des éléments structuraux présents dans de nombreux produits
naturels biologiquement actifs19 et dans des ligands chiraux utiles en catalyse asymétrique.20
Le squelette biarylique est également communément rencontré dans le domaine des
matériaux.21 Pour accéder à des nouveaux systèmes, il est donc important de pouvoir disposer
de nouvelles synthèses stéréosélectives de biaryles. De nombreuses méthodes de création de
liaisons aryle-aryle nécessitent l’utilisation de métaux de transition (couplage de Suzuki,
Stille, Negishi…) qui entraînent bien souvent la contamination des produits. La suppression
de ces métaux dans les produits pharmaceutiques pose un problème majeur aux industries
pharmaceutiques.22 Les réactions de substitution nucléophile aromatique (SNAr) ne nécessitent
ni métal de transition, ni ligand couteux. Lorsque le nucléophile utilisé est un aryllithien ou
magnésien, ces réactions permettent d’accéder facilement aux biaryles et constituent donc une
alternative efficace aux couplages pallado-catalysés.23
Jusqu'à une période récente, il était généralement admis qu’il est nécessaire de protéger
la fonction CO2H lors des réactions SNAr, en raison de la trop grande électrophilie de cette
fonction chimique vis-à-vis des nucléophiles. 24 La fonction oxazoline, développée par
Meyers, est le groupe protecteur le plus utilisé. À partir d’un acide 2-fluoro- ou 2méthoxybenzoïque, la fonction CO2H est préalablement transformée en oxazoline (Schéma
1). Après la substitution du fluor ou du méthoxy par le nucléophile, une étape de déprotection,
permettant de libérer la fonction CO2H, est nécessaire. Si l’oxazoline est chirale, des biaryles
chiraux peuvent être obtenus.25

19

Bringmann, G.; Gulder, T.; Gulder, T. A. M.; Breuning, M. Chem. Rev. 2010, 111 (2), 563-639.

20

(a) Walsh, P. J.; Lurain, A. E.; Balsells, J. Chem. Rev. 2003, 103 (8), 3297-3344. (b) Pu, L. Chem. Rev. 2004,
104 (3), 1687-1716. (c) Mikami, K.; Yamanaka, M. Chem. Rev. 2003, 103 (8), 3369-3400.
21
Voir par exemple (a) Goodby, J. W.; Clark, N. A.; Laggerwall, S. T. (1991). Ferroelectric Liquid Crystals:
Principles, Properties and Applications. Gordon and Breach: Philadelphia. (b) Collings, P. J.; Hird, M. (1997).
Introduction to Liquid Crystals Chemistry and Physics. Taylor and Francis: London.
22
l'Agence européenne d'évaluation des médicaments (EMEA) indique pour le palladium une dose journalière
tolérée de 10 ppm et 1 ppm, si l'API est administré respectivement par voie orale et par voie parentérale,
Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), Guideline on the specification limits for residues of
metal catalysts or metal reagents, London, 21 Février 2008,
/>23

(a) de Meijere, A.; Bräse, S.; Oestreich, M. (2013). Metal Catalyzed Cross-Coupling Reactions and More, 3
Volume Set. Wiley. (b) Tsuji, J. (2006). Palladium Reagents and Catalysts: New Perspectives for the 21 st
Century. Wiley. (c) Ackermann, L. (2009). Modern Arylation Methods. Wiley.
24

Jorgenson, M. J. Org. React. 1970, 18,1-97.

25

Revues : (a) Meyers, A. I.; Nelson, T. D.; Moorlag, H.; Rawson, D. J.; Meier, A. Tetrahedron 2004, 60, 44594473. (b) Mortier, J. Curr. Org. Chem. 2011, 15, 2413-2437.
16

Introduction générale
Schéma 1. Synthèse de Meyers de biaryles
CO2H
X

CO2H
Nu
3 étapes

X = F, OMe
1) SOCl2
2) H2N

H+

OH

3) SOCl2

N

O

N
Nu-

X

O
Nu

D’autres groupements protecteurs de la fonction CO2H, capables d’activer le noyau
aromatique vis à vis de la réaction SNAr ont été proposés. On peut notamment citer les
fonctions esters ou imines. Bien que de nombreuses publications utilisent les aryloxazolines et
les esters encombrés pour promouvoir la réaction SNAr, ces méthodes souffrent de diverses
limitations, la plus sérieuse étant la difficulté rencontrée pour la déprotection du groupement
carbonyle, particulièrement dans le cas des oxazolines et benzoates 2,6-disubstitués. Par
ailleurs, ces étapes supplémentaires de protection/déprotection induisent un coût
supplémentaire dans la synthèse et il est pertinent de les éviter pour une question d’économie
d’atomes.26
Nous avons récemment démontré qu’il est possible de synthétiser des biaryles
racémiques par substitution nucléophile aromatique des acides naphtoïques ortho-fluorés ou
ortho-méthoxylés avec les aryllithiens et les magnésiens.27 L’objectif de la deuxième partie de
la thèse est le développement d’une version asymétrique de cette réaction en mettant en jeu
des ligands chiraux (Schéma 2).
Schéma 2. SNAr atroposélective des acides naphtoïques en présence de ligands chiraux

*
L

X

L
Li
R

COOH
+

R

COOH

X = F, OMe

Le chapitre 2 est purement bibliographique. Après de courts rappels sur
l’atropoisomérie et la chiralité axiale, les principales applications des biaryles chiraux ainsi
26

(a) Trost, B.M Science 1991, 254, 1471-1477. (b) Trost, B.M Angew. Chem. Int. Ed. 1995, 34, 259- 281.

27

Aissaoui, R.; Nourry, A.; Coquel, A.; Dao, T. T. H.; Derdour, A.; Helesbeux, J.-J.; Duval, O.; Castanet, A.-S.;
Mortier, J. J. Org. Chem. 2011, 77, 718-724.
17


Introduction générale
que les diverses stratégies développées pour accéder à ces structures sont présentées. Les
principaux exemples de substitution nucléophile aromatique atroposélective de la littérature
sont enfin décrits.
Le chapitre 3 décrit la substitution nucléophile aromatique des acides naphtoïques en
présence de ligands chiraux. Les résultats de l’optimisation des paramètres réactionnels
(solvant, température, structure du ligand…) sont exposés et le champ d’application de la
réaction est déterminé. La substitution nucléophile aromatique atroposélective de dérivés
d’acides naphtoïques de type naphtyloxazolines et naphtoates est également décrite.

18

Chapitre 1 — Métallation chimiosélective
des azobenzènes. Réactions et mécanismes

Les réactions de métallation (ortho-métallation, métallation à distance, échange
halogène-métal, etc.) permettent de fonctionnaliser de façon régiosélective les cycles
aromatiques présents dans de nombreux matériaux organiques et composés d’intérêt
biologique.28
Notre équipe développe depuis un certain nombre d'années des nouveaux outils
méthodologiques de la chimie organométallique. Elle s’intéresse notamment aux réactions de
métallation dirigée qui permettent de fonctionnaliser régiosélectivement les cycles
aromatiques. Des conditions opératoires permettant d’orthométaller des carboxylates
aromatiques sans protection préalable de la fonction CO2H ont notamment été mises au
point28 et les réactions de métallation des acides benzoïques et naphtoïques diversement
substitués par des bases fortes telles que les amidures de lithium encombrés (LDA, LTMP),
les alkyllithiens (s-BuLi, n-BuLi, t-BuLi) et les superbases (n-BuLi/t-BuOK) ont été étudiées
sur un plan mécanistique et fondamental.
Comme exemple récent de valorisation des nouvelles méthodologies développées, la
synthèse totale d’analogues structuraux du Gossypol, un très bon ligand des protéines de la
famille Bcl-2 qui constituent un point de contrôle majeur pour la régulation de l'apoptose, 29 a
été mise au point.30,31
28

Références récentes de l’équipe dans ce domaine : (a) Gohier, F. ; Castanet, A.-S. ; Mortier, J. Org. Lett. 2003,
5, 1919-1922. (b) Gohier, F. ; Mortier, J. J. Org. Chem. 2003, 68, 2030-2033. (c) Tilly, D. ; Samanta, S. S. ; De,
A. ; Castanet, A.-S. ; Mortier, J. Org. Lett. 2005, 7, 827-830. (d) Tilly, D. ; Castanet, A.-S. ; Mortier, J. Chem.
Lett. 2005, 34, 446-447. (e) Gohier, F. ; Castanet, A.-S. ; Mortier, J. Synth. Comm. 2005, 35, 799-806. (f)
Gohier, F. ; Castanet, A.-S. ; Mortier, J. J. Org. Chem. 2005, 70, 1501-1504. (g) Nguyen, T. H. ; Chau, N. T. T. ;
Castanet, A.-S. ; Nguyen, K. P. P. ; Mortier, J. Org. Lett. 2005, 7, 2445.-2448 (h) Tilly, D. ; Samanta, S. S. ;
Castanet, A.-S. ; De, A. ; Mortier, J. Eur. J. Org. Chem. 2006, 7, 174-182. (i) Tilly, D. ; Castanet, A.-S. ;
Mortier, J. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 1121-1123. (j) Nguyen, T. H. ; Castanet, A.-S. ; Mortier, J. Org. Lett.

2006, 8, 765. (k) Mortier, J. ; Nguyen, T.-H. ; Tilly, D. ; Castanet, A.-S. Arkivoc 2007, 47-54. (l) Nguyen, T. H. ;
Chau, N. T. T. ; Castanet, A.-S. ; Nguyen, K. P. P. ; Mortier, J. J. Org. Chem. 2007, 72, 3419-3429. (m)
Castanet, A.-S.; Tilly, D.; Véron, J.-B.; Samanta, S. S.; De, A.; Ganguly, T.; Mortier, J. Tetrahedron 2008, 64,
3331-3336. (n) Chau, N. T. T.; Nguyen, T.-H.; Castanet, A.-S.; Nguyen, K. P. P.; J. Mortier
Tetrahedron 2008, 64, 10552-10557. (o) Tilly, D.; Fu, J.-M.; Zhao, B.-p.; Alessi, M.; Castanet, A.-S.; Snieckus,
V.; Mortier, J. Org. Lett. 2010, 12, 68-71. (p) Le, T. T.; Chau, N. T. T.; Nguyen, T. T.; Brien, J.; Thai, T. T.;
Nourry, A.; Castanet, A.-S.; Nguyen, K. P. P.; Mortier, J. J. Org. Chem. 2011, 76, 601-608. (q) Nguyen, N. H.;
Len, C.; Castanet, A.-S.; Mortier, J. Beilstein J. Org. Chem. 2011, 7, 1228-1233. (r) Tilly, D.; Magollan, J.;
Mortier, J. Chem. Eur. J. 2012, 18, 3804-3820.
29

(a) Wolter, K. G.; Wang, S. J.; Henson, B. S.; Wang, S.; Griffith, K. A.; Kumary, B.; Chen, J.; Carey, T. E.;
Bradfordy, C. R.; D’Silva, N. J. Neoplasia 2006, 8, 163-172. (b) Zhang M.; Liu, H.; Tian, Z.; Griffith, B. N.; Ji,
M.; Quentin Li, Q. Life Sciences 2007, 80, 767-774. (c) Gilbert, N. E.; O’Reilly, J. E.; George Chang, C. J.; Lit,
19


Métallation chimiosélective des azobenzènes
Des informations générales sur les réactions de métallation ortho et à distance sont
présentées. Les résultats précédemment obtenus au laboratoire sur la synthèse de molécules à
longue chaîne possédant un motif terminal SiX3 pour le greffage d'azobenzènes pour la
préparation de SAM sont ensuite présentés. Les travaux originaux développés dans le cadre
de ce travail sur la métallation des azobenzènes par les bases organométalliques polaires sont
ensuite décrits.

1. La réaction d'ortho-métallation. Généralités
1.1. Préparation et réactivité des organolithiens
La métallation des arènes comportant un groupe directeur de métallation approprié
(DMG) par les réactifs organométalliques polaires (alkyllithiums, amidures de lithium,
superbases) est un outil très performant pour la fonctionnalisation de cycles aromatiques. Les

efforts de recherche récents dans le domaine concernent l'élaboration de nouveaux DMGs, la
découverte de nouvelles bases, l'étude des mécanismes de métallation et les applications
synthétiques. Les nombreuses publications dans le domaine témoignent de l'intérêt constant
que porte la communauté scientifique à cette chimie.
1.1.1. Bases et agents complexants
Les organolithiens (RLi) sont des composés organométalliques polaires possédant des
liaisons C-Li. En solution, ils existent sous la forme d'agrégats (oligomères) et de
polymères. 32 , 33 Les agrégats sont des mélanges en équilibre qui diffèrent par leur état
d'agrégation, le degré de solvatation et leur structure électronique.34,35 La formation d'agrégats
est aussi influencée par les effets stériques et par la coordination entre le lithium et les
molécules de solvants ou les additifs polaires. La connaissance de la structure de ces espèces
réactives est cruciale pour élucider les mécanismes réactionnels.36

Y. C.; Brueggemeier, R. W. Life Sciences 1995, 57, 61-67. (d) Xu, L.; Yang, D.; Wang, S.; Tang, W.; Liu, M.;
Davis, M.; Chen, J.; Rae, J. M.; Lawrence, T.; Lippman, M. E. Mol. Cancer Ther. 2005, 4, 197-205. (e) Oliver,
C. L.; Bauer, J. A.; Wolter, K. G.; Ubell, M. L.; Narayan, A.; O’Connell, K. M.; Fisher, S. G.; Wang, S.; Wu, X.;
Ji, M.; Carey, T. E.; Bradford, C. R. Clin. Cancer Res. 2004, 10, 7757-7763. (f) Chang J. S.; Hsu, Y. L.; Kuo, P.
L.; Chiang, L. C.; Lin, C. C. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2004, 31, 716-722.
30
(a) Mortier, J.; Castanet, A.-S.; Chau, N. T. T. brevet français FR0708518, 2007. (b) Mortier, J.;Castanet, A.S.; Chau, N. T. T. World Patent WO2009080949, 2009. (c) Mortier, J.; Castanet, A.-S.;Chau, N. T. T. US
Patent US20100331398A1, 2010, EP Patent EP2231573, 2010. (d) Mortier, J.; Castanet, A.-S.; Chau, N. T.
T.US Patent US8455540B2, 2013.
31

Le, T. T.; Chau, N.T.T.; Nguyen, T.T.; Brien, J.; Thai, T.T.; Nourry, A.; Castanet, A.-S.; Nguyen,K.P.P.;
Mortier J. J. Org. Chem. 2011, 76, 601-608.
32

Wardell, J. L. (1982). Alkali Metals. In Comprehensive Organometallic Chemistry. Stone, E. A.; Abel, E. W. :
Eds., Pergamon Press : Oxford, Vol. 1, Chap 2, pp. 43–120.

33

Stey, T.; Stalke, D. (2004). Lead Structures in Lithium Organic Chemistry. In The Chemistry of Organolithium
Compounds. Rappoport, Z. ; Marek, I. :Eds.; Wiley, Chichester, Vol. 1, Chap. 2, pp. 48-120.
34
35
36

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20


Métallation chimiosélective des azobenzènes
La nature polaire de la liaison C-Li fait que les organolithiens sont de bons nucléophiles
et des bases fortes. Les bases lithiées les plus courantes (n-BuLi, s-BuLi, t-BuLi) utilisées
dans les réactions de métallation existent sous forme tétramère-dimère dans les solvants
complexants tel que le THF. 37 , 38 n-BuLi est une base forte (pKa ≈ 50) mais aussi un
nucléophile fort et un bon réducteur, cela dépendamment des autres réactifs. Le phényllithium
qui se présente sous forme tétramère en solution dans l'éther est maintenant moins utilisé.
La structure des agrégats organolithiés est dépendante de la présence de bases de Lewis
aprotique dans le milieu, telles que la tétraméthyléthylène diamine (TMEDA), la
N,N,N’,N",N"-pentaméthyldiéthylènetriamine tridentée (PMDTA), la N,N,N',N",N'",N"'hexaméthyltriéthylènetétraamine tétradentée (HMTTA), le 1,4-diazabicyclo[2,2,2]octane
(DABCO) ou l'hexamethylphosphoramide (HMPA) (Figure 4).33,38
Figure 4. Exemples de bases de Lewis aprotiques

La meilleure réactivité observée avec ces bases de Lewis peut être attribuée à une
réactivité supérieure des petits agrégats par rapport aux grands agrégats. La réactivité
augmente seulement si le nouvel état d'agrégation de la base permet de diminuer l'énergie

d'activation de la réaction.39,40 Par exemple, le benzène en présence de n-BuLi dans l'hexane
conduit à un rendement très faible (moins de 1%) de phényllithium (Schéma 3). L'ajout de
TMEDA dans le milieu permet d'augmenter la réactivité de la base par complexation de
l'atome de lithium, conduisant à une métallation plus efficace (92%). L'utilisation d'un excès
de n-BuLi permet très probablement de mieux solubiliser l'espèce métallée, conduisant à des
agrégats mixtes solubles. Avec la (–)-spartéine, la réaction donne des complexes chiraux
précurseurs de composés fonctionnalisés énantiomériquement enrichis. 41 Pour une vue plus
complète sur le sujet, voir la référence.34

37

Wakefield, B. J. (1988). Organolithium Methods, 4th Ed. Academic Press : London.

38

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21


Métallation chimiosélective des azobenzènes
Schéma 3. Métallation du benzène

Le complexe s-BuLi/TMEDA (1:1) est sans doute l'agent métallant le plus efficace. La
TMEDA réduit les agrégats alkyllithiés induisant une augmentation de la basicité. Même
l'ajout d'une quantité réduite de TMEDA (0.2 équiv par équiv de RLi) dans l'éther peut
entraîner une augmentation significative de la vitesse de réaction.42,43 La réactivité des bases
butyllithium augmente encore lorsque la TMEDA est remplacée par la PMDTA ou la
HMTTA. L'état d'agrégation des organolithiens peut également être modifié par l'ajout de sels
lithiés inorganiques (halogénures de lithium). 44 Les réactions de transmétallation pour
préparer des réactifs organolithiés par des réactions d'échange étain/lithium sont aussi
efficaces.45 L'échange halogène-métal est une technique importante de préparation de réactifs
organolithiés. Les bases organosodées (R-Na) sont plus difficiles à préparer, thermiquement
plus instable et leur réactivité vis-à-vis des composés aromatiques est en général plus difficile
à anticiper.46
Les amidures de lithium stériquement encombrés peuvent être préparés dans le THF par
réaction de l'amine avec n-BuLi (Figure 5). Les amidures de lithium sont plus solubles dans
les hydrocarbures que leurs congénères sodés et potassiques (Na, K). Le LDA LiN(i-Pr)2 est
aussi moins cher que KN(i-Pr)2 (KDA) et est davantage utilisé.
Les amidures de lithium présentent un caractère de base de Lewis plus faible que les
alkylithiens. Ils forment aussi des agrégats en solution.47,48,49 Les amidures de lithium régissent
habituellement sous contrôle thermodynamique selon un mécanisme classique acide-base.
Leurs valeurs de pKa (30-40) dépendent de la nature de l'amine. Pour le LDA, pKa = 36.38 Le
42

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Métallation chimiosélective des azobenzènes
2,2,6,6-tetraméthylpipéridure de lithium (LTMP, pKa = 37) est préparé par réaction de n-BuLi
avec la 2,2,6,6-tétraméthylpipéridine à 0 °C. 50 Le bis(trimethylsilyl)amidure de lithium
(LiHMDS) est une base beaucoup plus faible (pKa = 30). L'importance de ces bases en
synthèse a conduit à de nombreuses études pour mieux comprendre leur mécanisme d'action. 51
Des amidures de lithium chiraux ont également été testés.34
Figure 5. Amidures de lithium et superbases

Le terme superbases est utilisé pour les systèmes basiques résultant du mélange d'au
moins deux bases conduisant à des mélanges présentant des propriétés très spécifiques. Il

existe deux catégories principales de superbases: les superbases unimétalliques (tel que nBuLi/LiO(CH2)2NMe2) 52 et les superbases bimétalliques (Li-K). 53 , 54 Le mélange 1:1 d'un
alkyllithien (LiC) avec un alcoolate de potassium encombré (KOR, habituellement KOt-Bu),
popularisé sous le nom de “LiCKOR” par Schlosser ou superbase Schlosser-Lochmann, est
particulièrement efficace pour la déprotonation d'arènes.53,54 Ces bases présentent des
propriétés complexantes faibles et combinent une basicité élevée et une nucléophilie faible.55
La basicité et la nucléophilie des superbases sont différentes de celles des bases séparées.
Les réactions des composés organolithiés sont généralement effectuées sous argon ou
sous azote sec à basse température (≈ –20 °C), parfois à très basse température ( –78 °C). Le
solvant choisi doit pouvoir être facilement séché et doit être libre de peroxydes, le point de
fusion doit être bas, et il ne doit pas réagir avec les bases lithiées. Les superbases sont
moyennement stables dans les solvants étherés. L'ordre de stabilité est le suivant:
hydrocarbures > Et2O > THF.
1.1.2. Solvants
Le tétrahydrofurane (THF) est le solvant de choix pour former des espèces
organométalliques aromatiques. Le diéthyléther est très inflammable et se charge rapidement
de peroxydes.37 Les hydrocarbures aromatiques peuvent être utilisés ocasionnellement de
même que les alkyl hydrocarbures. Cependant, le toluène est relativement facilement métallé,
alors que le benzène est toxique et ne peut pas être utilisé à basse température. Une difficulté
principale consiste à solubiliser l'espèce organolithiée intermédiaire dans l'hydrocarbure.
L'utilisation d'un excès de n-BuLi permet d'améliorer la solubilité grâce à l'inclusion de nBuLi dans l'agrégat. Les réactions industrielles généralement éliminent le THF pour le
50
51
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