THUỐC MỠ
MỤC TIÊU:
1. Đại cương: định nghĩa, ưu nhược điểm, phân loại.
2. Các loại tá dược, ưu-nhược điểm, phạm vi ứng dụng
3. Các kỹ thuật bào chế
I.
II.
ĐẠI CƯƠNG
1.
Định nghĩa:
Thuốc mỡ là dạng thuốc có thể chất mềm, dùng để bôi lên da hay niêm mạc,
nhằm bảo vệ da hoặc đưa thuốc thấm qua da
2.
Ưu nhược điểm:
Ưu điểm (so với dùng đường uống)
o Thuốc hấp thu qua da tránh được những yếu tố ảnh hưởng như: pH dịch
tiêu hóa, thức ăn trong dạ dày…
o Dược chất hấp thu thẳng vào hệ mạch, tránh được chuyển hóa bước 1 qua
gan làm dược chất bị phân hủy hoặc giảm hiệu lực điều trị.
o Thuốc được dự trữ và giải phóng theo tốc độ và mức độ xác định DC có
t1/2 ngắn không còn đáng lo ngại do nồng độ trong máu không đảm bảo
ngưỡng điều trị. [thuốc] luôn duy trì trong vùng có tác dụng điều trị
thích hợp cho những BN cần dùng thuốc thường xuyên: bệnh tim mạch,
huyết áp, hen suyễn.
o BN không cần dùng thuốc nhiều lần trong ngày và thời gian ban đêm
không còn lo ngại.
Nhược điểm:
o Chỉ áp dụng được với những DC có tác dụng mạnh, liều không quá
2mg/ngày.
o Các hoạt chất phải bền vững, không quá nhạy cảm và gây kích ứng da
Dược chất được sử dụng để bào chế dạng điều trị qua da còn hạn chế.
CÁC LOẠI TÁ DƯỢC
1. TÁ DƯỢC THÂN DẦU
1.1.
Dầu mỡ sáp.
- Ưu điểm:
o Dễ bắt dính, hấp thu tốt trên da
o Loại có nguồn gốc động vật thường thấm sâu
- Nhược điểm:
o Trơn, nhờn khó rửa cản trở hoạt động sinh lý bình thường của da
o Giải phóng hoạt chất chậm
o Dễ bị ôi khét
o Thể chất thay đổi dưới tác động của nhiệt.
Các tá dược điển hình
1.2.
Dẫn chất của dầu mỡ sáp:
Chất phân lập từ DMS
Nhóm
Đặc điểm chung
Acid béo
D/C acid béo
Chất điển
hình
Không tan trong nước, làm Acid stearic
tướng dầu trong nhũ tương
Acid oleic
Đặc điểm, ứng dụng
Rắn, td nhũ hóa tạo NT
D/N, điều chỉnh thể chất
Lỏng, dễ bị OXH, tăng
thấm qua da cho DC
Các ester của acid béo với Ester
với Không tan/nước, tăng thấm
alcol
alcol
cho DC
isopropylic
(1): isopropyl myristat
(1)
(2): glyceryl mono stearat Ester
với Ko tan/nước, nhũ hóa tốt
(3):
cremophor
EL, glycerol (2)
với chất lỏng p/c.
polyoxyl 40 stearat (Myrj
Khả năng nhũ hóa yếu tạo
52)
NT N/D
Ester
với Tan/nước, tăng hòa tan,
PEG (3)
tăng thấm cho DC
Alcol béo
Hydrocarbon
Silicon
-Thể rắn, bền vững, không
-Làm hỗn hợp TD để điều
bị biến chất ôi khét, thể
chỉnh thể chất, tăng độ
chất mịn màng, làm dịu da Alcol cetylic cứng, mịn, khả năng nhũ
niêm mạc
hóa và td làm dịu của TD
-Là chất nhũ hóa yếu (tạo
khác.
NT N/D), nhưng làm tăng
-Dùng phối hợp với các
mạnh khả năng nhũ hóa,
chất nhũ hóa diện hoạt tạo
Alcol
hút nước của TD khác như cetostearylic NT D/N nhằm ổn định nhũ
vaselin…
tương.
-ƯU: rất bền, ko bị biến
Hòa tan, trộn đều nhiều DC
chất ôi khét, ko bị VK,
như tinh dầu, menthol, long
Vaselin
nấm mốc phá hủy. (trắng, vàng) não…
Trơko tương kỵ với DC,
ko bị td bởi acid, kiềm chất
Lỏng sánh, phối hợp với 1
OXH khử. Dễ kiếm, rẻ
số TD nhũ hóa để đ/c thể
tiền.
Dầu paraffin chất, dễ nghiền mịn. làm
-NHƯỢC: khả năng thấm
pha dầu.
kém, gp DC chậm, ko hoàn
toàn. Ko hút các chất lỏng
p/cực, cản trở hđ của da, Parafin rắn Rắn, trơn nhờn, dùng đ/c
thể chất với TD cùng nhóm
gây bẩn khó rửa sạch.
-Bền , độ nhớt ko thay đổi
-Làm TD thuốc mỡ gây tác
o
o
theo t , ko bị OXH ở t cao
dụng ở bề mặt da, bảo vệ
-Ko bị nấm mốc VK pt
da, n.m
-Ko kích ứng da n.m, tạo
-Do tính bền vữngphôi
lớp bao bọc làm da, n.m ko
hợp với TD nhũ hóa trong
thấm nước nhưng ko cản Dimethicon công thức chứa DC ko bền
trở hđ của da.
như kháng sinh.
-Ko thấm qua da
-Làm tướng D trong NT
-Trộn đều với nhiều TD
-Ko dùng làm TD mỡ tra
thân dầu.
mắt do gây kích ứng n.m
mắt
2. TÁ DƯỢC THÂN NƯỚC
- Ưu điểm:
o Hòa tan, trộn đều với nước và DM phân cực
o Giải phóng hoạt chất nhanh, nhất là chất dễ tan/nước
o Thể chất tương đối ổn, ít thay đổi theo ĐK thời tiết
o Không cản trở hoạt động bình thường của da
o Không trơn nhờn, dễ rửa sạch bằng nước
-
Nhược điểm:
Kém bền, dề bị vi khuẩn nấm mốc pt (do mt nước) phải thêm các chất bảo
quản: natri benzoate, paraben, nipazin…
o Dễ bị khô cứng, nứt mặt trong quá trình bảo quản (do bay hơi nước) phải
thêm các chất háo ẩm: glycerin, sorbitol, PG.
o
Tá dược thân nước (trương nở trong nước tạo hệ keo)
Tá dược
Chất điển hình
Đặc điểm, ứng dụng
Gel
Tinh bột biến tính,
Rẻ, dễ kiếm, độ nhớt ko ổn định ít
polysaccarid
thạch, alginat
dùng
Bền, có thể tiệt khuẩn mà ko biến đổi
Gel d/c
MC, NaCMC, HPMC thể chất, có thể đ/c pH bằng dd đệm
cellulose
có thể làm TD mỡ tra mắt.
pH acid. Cần trung hòa bằng kiềm or
Gel carbomer
Carbopol
mono, di, triethanolamin để trương
nở, tăng độ nhớt.
- Hòa tan nhiều DC, bền vững, độ
nhớt phụ thuộc KLPT.
- Có tác dụng sát khuẩn ít bị VK
nấm mốc làm hỏng.
PEG 200-400 (lỏng);
- Gp hoạt chất nhanh nhưng không
Tá dược PEG
PEG 600-1500 (sáp);
thấm qua da lành chỉ làm TD thuốc
PEG từ 2000 (rắn)
mỡ td tại chỗ
- Háo ẩm mạnh làm da khô khi bôi
thời gian dài
- Ko sd TD PEG trong thuốc mỡ tra
mắt.
3. TÁ DƯỢC NHŨ HÓA
(gồm pha D và CNH thân D tạo nhũ tương kiểu N/D)
- Ưu điểm:
o Bền vững, có thể hút nước và chất lỏng phân cực
o Phối hợp được với nhiều loại DC kỵ nước cũng như các dd dược chất
o Giải phóng hoạt chất tương đối nhanh so với nhóm TD thân dầu
o Có khả năng thấm sâu.
Nhươc điểm:
o Trơn nhờn khó rửa sạch (NT N/D)
o Có thể cản trở hđ sinh lý bt của da ( khi bôi trên da sẽ kéo nước trong da tạo
NT N/D bịt lỗ chân lông)
Tá dược
Lanolin khan
Đặc điểm, ứng dụng
Hút nước mạnh cho NT N/D
Hỗn hợp lanolin với các Dùng làm tá dược khan cho thuốc mắt
d/c của lanolin với vaselin
Hỗn
hợp
vaselin. Hút nước và chất lỏng phân cực tạo NT N/D
Cholesterol và các sterol
khác.
4. TÁ DƯỢC NHŨ TƯƠNG HOÀN CHỈNH
( Gồm: pha D, pha N, CNH tạo nhũ tương kiểu N/D hoặc D/N)
Ưu điểm:
Giải phóng hoạt chất tương đối nhanh
Dễ bám thành lớp mỏng trên da, n.m, không cản trở hđ sinh lý bình thường
của da (loại D/N)
Mịn màng về thể chất, hình thức đẹp
Thấm sâu
- Nhược điểm
Độ bền nhiệt động kém, dễ tách lớp do ảnh hưởng của nhiều yếu tố: t o mt, độ
ẩm kk, VK, nấm mốc…
Cần chất bảo quản vì VK, nấm mốc pt
Nhũ tương N/D khó rửa sạch.
o
o
o
o
o
o
o
Thành
phần
Tướng dầu
Tướng
nước
Chất điển hình
DMS và d/c DMS, acid béo, alcol béo, hydrocarbon no, silicon
Nước, chất lỏng phân cực (PG, PEG, glycerin…)
Nhũ tương N/D
- Lanolin và d/c
- Sáp ong
- Alcol béo cao: alcol cetylic, alcol cetostearylic
- CNH thân dầu (span)
- Xà phòng đa hóa trị
o Nhũ tương D/N
- Xà phòng kiềm
- Các alcol sulfat: natri laurylsulfat…
- Chất diện hoạt cation: Cetrimit, benzalkonium clorid
- Tween 20, 40, 80…
o
Chất nhũ
hóa
III.
Phương pháp
Hòa tan
Phân tán
PP
nhũ
hóa
TD nhũ
tương
có sẵn
TD nhũ
tương
chưa có
sẵn
PHƯƠNG PHÁP BÀO CHẾ
y/c với dược chất
-Hòa tan được trong TD, dm
trung gian hoặc có thể trộn lẫn
với DC
-DC rắn không tan trong TD
-Xảy ra tương kỵ nếu có nhiều
DC
-Lỏng không trộn đều với TD
-Rắn hoặc bán rắn tan trong dm
phân cực.
-Phát huy tác dụng ở dạng lỏng.
-Lỏng hoặc rắn, tan trong pha dầu
hoặc pha nước của NT.
y/c với tá dược
Thân dầu, thân
nước, TD khan
Cấu trúc
Dung dịch
Thân dầu, thân
nước, khan, NT
Hỗn dịch
NT
TD khan
TD NT hoàn chỉnh
NT
1. PHƯƠNG PHÁP HÒA TAN
Chuẩn bị DC
Nghiền mịn
Chuẩn bị TD
TD thân dầu, sáp: đun chảy
TD tạo gel: ngâm trương nở
Xử lý tuýp
Cân DC
Hòa tan
Đóng tuýp
2. PHƯƠNG PHÁP TRỘN ĐỀU ĐƠN GIẢN
Đóng gói
KN BTP
KN BTP
DC
TD còn lại
TD
Cân, nghiền mịn
Làm thuốc mỡ đặc
Pha loãng
Xử lý tuýp
Cán/ làm đồng nhất
KN BTP
Đóng tuýp
KN BTP
Đóng gói
3. PHƯƠNG PHÁP NHŨ HÓA
3.1.
VỚI TD NHŨ TƯƠNG CÓ SẴN
Chuẩn bị DC
Chuẩn bị TD khan
DC lỏng: cân đong
DC rắn: hòa tan/ dm phù hợp
Đun chảy, để nghuội
Phối hợp (ng.tắc đồng lượng)
KN BTP
Đóng tuýp
KN BTP
Đóng gói
3.2.
VỚI TD NHŨ TƯƠNG CHƯA CÓ SẴN
DC tan/ dầu
TD thân dầu, CNH thân dầu (đun chảy)
Lực phân tán mạnh
DC tan/nước or dm phân cực
Hòa tan
Pha dầu (đun 65-70ᵒC)
Pha nước (đun 70-75ᵒC)
Phối hợp
Làm đồng nhất
Xử lý tuyp
TD thân nước, CNH thân nước
Hòa tan
Đóng tuýp
DC (tan/ dm trung gian)
KN BTP
KN BTP
Đóng gói
CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN HẤP THU THUỐC QUA DA
1. ẢNH HƯỞNG CỦA DƯỢC CHẤT
- Ảnh hưởng của độ tan:
IV.
Độ tan quyết định mức độ và tốc độ giải phóng dược chất ra khỏi tá
dược. do đó quyết định mức đọ và tốc độ hấp thu qua da
o Biện pháp tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất nhằm cải
thiện SKD:
Giảm KTTP tới mức tối đa: dùng dạng bột mịn hoặc bột siêu
mịn.
Dùng chất diện hoạt để tăng tính thấm, tăng độ tan của DC.
Dùng các dm trơ (PG, DMF…) có tác dụng tăng độ tan và tốc
độ hòa tan DC và giảm tính đối kháng của lớp sừng do đó cải
thiện được SKD của DC.
Tạo phức dễ tan: thường dùng diclodextrin và dẫn chất
Hệ phân tán rắn: là hệ trong đó các dược chất ít tan được hòa
tan hay phân tán trong các chất mang trơ, thân nước hoặc các
cốt trơ có tính thân nước cao.
Ảnh hưởng của hệ số khuếch tán, pH, và mức độ ion hóa:
o Hệ số khuếch tán: cơ chế của sự hấp thu DC qua da là cơ chế KT thụ
động. Hệ số KT thể hiện khả năng của các phân tử vận chuyển từ
vùng có nồng đọ cao sang vùng có nồng độ thấp, do đó xác định khả
năng đâm xuyên qua lớp sừng của dược chất. Trong bào chế để tăng
hệ số khuếch tán của DC người ta sử dụng các dm trung gian, các
TD khác nhau và bp bào chế thích hợp. HS khuếch tán của DC còn
phụ thuộc và khả năng ion hóa của DC và pH của hệ.
o Các DC có tính acid yếu hay kiềm yếu thì mức độ ion hóa phụ
thuộc vào pH môi trường. tính thấm qua da của DC ở dạng không
ion hóa thường lớn hơn dạng ion hóa.
Hệ số phân bố K
o Hệ số phân bố của DC trong 2 pha dầu- nước là tỉ số đọ tan bão hòa
của nó trong 2 pha ở cùng đk.
o HSPB dầu- nước có ý nghĩa quan trọng vì nó liên quan trực tiếp tới
năng lượng để DC đi từ pha này sang pha khác. HSPB là thước đo
để lựa chọn TD cho dạng thuốc hấp thu qua da.
o Da được cấu tạo bởi nhiều lớp thân dầu thân nước xen kẽ nhau nên
DC có K xấp xỉ bằng 1 sẽ dễ hấp thu qua da.
o KSPB có thể bị thay đổi bởi nhiều yếu tố: sự phân ly, tạo phức, tạo
micel…DC không chỉ phân bố giữa 2 pha dầu- nước mà còn phân bố
giữa TD và micel của chất diện hoạt, phân bố giữa TD và lớp sừng
trên da.
o
-
-
Nồng độ thuốc: tốc độ KT tỷ lệ thuận với độ chênh lệch nồng độ 2 bên
màng nên thường sử dụng nồng độ DC khá cao để tạo sự chênh lệch NĐ,
tuy nghiên cần NC đầy đủ để chọ được NĐ tối ưu.
- Ảnh hưởng của dẫn chất: các dẫn chất khác nhau của cùng 1 DC có t/c vật
lý, hóa học và mức độ tác dụng khác nhau, nên mức độ giải phóng DC khỏi
TD khác nhau do đó mức độ và tốc độ hấp thu qua da cũng khác nhau.
2. ẢNH HƯỞNG CỦA TD
- Đặc tính của tá dược có y/n rất lớn đối với mức độ và tốc độ giải phóng DC
cũng như mức độ và tốc độ hấp thu DC qua da.
o Ah đến sự hydrat hóa lớp sừng, nhiệt độ bề mặt da, độ bám dính của
thuốc lên da
o Ah đến độ tan, HSPB, HSKT của DC
o Ah dến mức độ ion hóa của DC có tính acid yếu hoặc base yếu, sự
hấp thu của các DC không ion hóa
-
Khi xây dựng công thức cần chú ý tới mục tiêu điều trị, yêu cầu về mức độ
giải phóng, hấp thu, căn cứ vào bản chất của DC , các chất phụ sủ dụng mà
chọn tá dược và dạng thuốc phù hợp.
3. CÁC CHẤT LÀM TĂNG HẤP THU
3.1.
YÊU CẦU
- Không độc, không kích ứng da và niêm mạc
- Trơ về mặt lý, hóa, vi sinh vật, không có tác dụng dược lý riêng.
- Làm tăng hấp thu với nồng độ tương đối thấp.
- Không gây tương kỵ hoặc tương tác với dược chất hoặc các thành phần
khác trong chế phẩm.
3.2.
MỘT SỐ CHẤT THƯỜNG DÙNG
3.2.1. Chất diện hoạt
- Ảnh hưởng tới tính thấm và hấp thu thuốc do giảm khả năng đối kháng của
lớp sừng. chúng tác động trực tiếp lên màng sinh học, vì vậy làm thay đổi
thành phần và tốc độ của quá trình tổng hợp 1 vài phospholipid, làm htay
đổi quá trình hydrat hóa collagen, làm biến tính protein, tăng nhiệt độ bề
mặt da, tăng tuần hoàn của hệ mạch.
- Làm thay đổi mức độ và tốc độ hấp thu dược chất do:
o Làm thay đổi độ tan, HSPB, HSKT của DC với TD cũng như của
TD với các lớp da.
o Thay đổi độ nhớt của thuốc( giảm) do đó làm tăng tốc độ khuếch tán
DC.
o Làm giảm sức căng BM phân cách 2 pha vì thế làm tăng tính thấm
của DC, thuốc mỡ được dàn đều trên bm da tạo thành 1 lớp có bề
dày đồng nhất. tác dụng của chất diện hoạt phụ thuộc và bản chất, số
-
lương và giá trị HLB của nó. Mức độ và tốc độ giảiphóng DC đạt
được cao nhất ở giá trị giới hạn của cân bằng dầu- nước.
3.2.2. Dung môi
- Dung môi làm giảm tính đối kháng của da vì nó hòa tan các lipid trong da,
làm thay đổi cấu trúc của các lipoprotein, tăng quá trình hydrad hóa của da.
Ngoài ra dm làm tăng độ tan của DC ít tan.
- Các dm hay dùng hiên nay: nhóm alkyl methyl sulfoxid (DMFO, DMA,
DMF…) những dm này háo nước tác động lên hàng ào da bằng cách làm
trương nở tầng nền tế bào và thay thế nước trong tầng nền tạo điều kiện cho
DC dễ thấm qua da.
3.2.3. Các nhóm chất khác
- Các acid béo no và các ester alkyl của nó: acid caprilic
- Các acid béo không no và các ester alkyl của nó: acid oleic
- Dẫn chất của pyrolidon
- Azon
THUỐC ĐẶT
TÁ DƯỢC THUỐC ĐẶT
1. YÊU CẦU VỚI TÁ DƯỢC THUỐC ĐẶT
- Đảm bảo độ bền cơ học cho viên (thể chất rắn ở nhiệt độ bảo quản, nhưng chảy
lỏng hoặc hòa tan khi đặt).
- Không kích ứng niêm mạc.
- Không tương kỵ hóa học với dược chất.
- ổn định về lý, hóa trong quá trình bảo quản.
2. PHÂN LOẠI
2.1.
TD thân dầu
TD khác
•
•
Chảy lỏng ở thân nhiệt (37ᵒC)→ GPDC
TD thân nước
•
TD nhũ hóa
Điều chỉnh điểm chảy hoặc độ tan
TÁ DƯỢC BÉO (THÂN DẦU)
•
Hòa tan trong niêm dịch → GPDC
Nhũ hóa và chảy lỏng → GPDC
Bơ, ca cao
Dầu mỡ sáp
Chất thay thế bơ, ca cao
TÁ DƯỢC BÉO
Dầu, mỡ hydrogen hóa
Dẫn chất dầu, mỡ, sáp
Triglycerid bán tổng hợp
DẦU, MỠ, SÁP:
Tá dược Nguồn gốc
DMS
Bơ ca
Chiết hoặc
cao
ép từ hạt ca
cao
Cấu tạo, điểm
chảy
-Ester của
glycerin với
các acid béo
cao no và chưa
no: acid
palmatic,
stearic, oleic,
linoleic...
-Điểm chảy:
34-35ᵒC.
Copraol
(bơ
dừa)
-Ester của
glycerin với
các acid béo
cao: miristic,
lauric,
palmatic...
-Điểm chảy:
Phần đặc
được tách ra
từ dầu dừa
Ưu điểm
-Có khả năng phối
hợp với nhiều loại
dược chất.
-Thích hợp với
nhiều PPBC.
-Chảy hoàn toàn ở
thân nhiệt.
-Không kích ứng
Nhược điểm
- Khả năng nhũ hóa
kém → khó phối hợp
với DC ở thể lỏng
phân cực/ dd DC
trong H2O.
-Hiện tượng đa hình
(do cấu tạo→tồn tại
dưới 4 dạng kết tinh
α,β,β’,γ có độ chảy
và đông đặc khác
nhau).
-Độ cứng kém (nhiệt
độ nóng chảy thấp
→không thích hợp
làm TD thuốc đặt
cho các nước nhiệt
đới).
NT + khả năng nhũ Không phổ biến
hóa tốt hơn bơ ca
cao
Butyrol
36,5ᵒC.
Bơ cao cao+ Điểm chảy: 35
TD dầu mỡ - 36ᵒC.
sáp khác
theo tỷ lệ
nhất định
NT
Không bền vững vì
dễ bị ôi khét →chỉ
điều chế khi dùng
ngay.
NOTE: cách khắc phục nhược điểm của bơ ca cao khi sử dụng
-
-
Để tăng độ cứng và nhiệt độ nóng chảy → phối hợp bơ ca cao với các TD béo có
nhiệt độ nóng chảy cao hơn: sáp ong (tỷ lệ từ 3-6%), parafin (tỷ lệ từ 1-3%).
Để tăng khả năng nhũ hóa → phối hợp bơ ca cao với tỷ lệ nhất định chất nhũ hóa
thích hợp: lanolin khan nước (tỷ lệ 50-10%), alcol cetylic (tỷ lệ 3-5%), cholesterol
(tỷ lệ 3-5%)..
Để tránh hiện tượng chậm đông → đun cách thủy 2/3 lượng bo ở nhiệt độ <36ᵒC,
giữ lại 1/3 đã làm vụn trộn vào sau cùng → chờ khối thuốc chảy đều rồi đổ khuôn
(mục đích: làm bơ cacao đông rắn ở dạng β bền vững và ổn định).
DẪN CHẤT DẦU MỠ SÁP:
Tá dược
DMS
hydrogen
hóa
Triglyceri
d bán tổng
hợp
Chất điển hình
Dầu lạc hydrogen
hóa
Dầu bông
hydrogen hóa
Dầu dừa hydrogen
hóa
Hỗn hợp
Triglycerid của
acid béo cao bão
hòa, và
di/monoglycerid
Tên TP
Astrafat
Tᵒ nc
35 - 36ᵒC
Xalomat
33 - 35ᵒC
Suppositol
35 - 36ᵒC
Witepsol
H(12-15-19)
Tᵒnc thấp,
ΔTᵒnc-đđ nhỏ.
Witepsol
W(25-31-35)
Witepsol
S(52-55-58)
ΔTᵒnc-đđ lớn, η
cao.
Tᵒnc thấp, η
cao.
Witepsol
E(75-76-79-85)
Tᵒnc cao
Ưu điểm
-Tăng nhiệt độ
nóng chảy.
-Tăng độ ổn định.
-Tăng độ bền.
-Thể chất thích hợp
làm TD thuốc đặt.
Điều chế TĐ có DC
làm tăng Tᵒnc của
TD.
Điều chế TĐ có DC
khó phân tán.
Điều chế TĐ có DC
có tỷ trọng lớn dễ
lắng khi đổ khuôn.
Điều chế TĐ về
mùa nóng, TĐ chứa
DC làm hạ Tᵒnc của
TD và TĐ cần hạn
chế tác dụng tại
chỗ.
TÁ DƯỢC THÂN NƯỚC.
2.2.
Tá dược CT điển hình
Glycerin- Gelatin: 10%
gelatin
Glycerin:
60%
Nước: 30%
Ưu điểm
Bào chế thuốc đạn
với dược chất hòa tan
trong nước
PEGs
(KLPT >
1000g/m
ol)
-Độ bền cơ học cao.
-Tăng độ tan DC →
bào chế DC ít tan.
PEG 1000:
96%
PEG 4000:
4%
Nhược điểm
-Tác dụng dược lý riêng (đi
ngoài).
-Khó sản xuất.
-Hút ẩm.
-Hút nước, gây kích ứng niêm
mạc.
-Có thể tương tác với dược chất.
-Hút nước, gây kích ứng niêm
mạc.
-Hút ẩm
-Tổn thương tại chỗ.
-Kết tinh lại dược chất.
TÁ DƯỢC NHŨ HÓA
2.3.
Hút niêm dịch nhanh
Giải phóng dược chất nhanh
Chảy lỏng ở thân nhiệt
Tá dược
nhũ hóa
Propylen
glycol
Cấu trúc
Tᵒnc
Ưu điểm
36 37ᵒC
-Thích hợp với nhiều dược chất.
-Không kích ứng, không có tác
monostearat
Tween 61
2.4.
35 37ᵒC
dụng dược lý riêng.
-Bền vững trong quá trình bảo quản
-Dễ đổ khuôn và dễ lóc khuôn.
-Tạo kiểu nhũ tương N/D.
-Có thể dùng một mình hoặc phối
hợp với nhiều TD khác để điều
chỉnh thể chất.
-Không trơn nhờn.
-Tạo kiểu nhũ tương D/N.
TÁ DƯỢC KHÁC
Tá dược
TD giảm
hút ẩm
Ví dụ
aerosil
TD kiểm
soát nhiệt
độ chảy
lỏng của
viên
Sáp ong, acid stearic,
bentonite...
Vai trò
Duy trì độ ổn định lý hóa của dạng
liều/dược chất trong quá tròng bảo
quản.
Tăng nhiệt độ chảy lỏng cho viên →
duy trì độ bền cơ học
Glyceryl monostearat, PG, IPM Giảm nhiệt độ chảy lỏng của viên →
đảm bảo chảy lỏng ở trực tràng.
PHƯƠNG PHÁP BÀO CHẾ:
PP ép khuôn
PP đun chảy đổ khuôn
PP nặn
1. PHƯƠNG PHÁP ĐUN CHẢY ĐỔ KHUÔN
Tính lượng TD
Loại TD
Đun chảy/ngâm TD
Chuẩn bị TD
Hòa tan
Chuẩn bị DC
Nghiền mịn
Loại khuôn
Phối hợp
Bôi trơn
Chuẩn bị
khuôn
Kiểm nghiệm bán thành
phẩm
Đổ khuôn
Làm lạnh
V khuôn
1.1.
CHUẨN BỊ KHUÔN
Hoànchất
thiệndẻo.
Các loại khuôn: thép không gỉ, nhôm, đồng,
Kiểm nghiệm thành phẩm
Bôi trơn khuôn:
-
Tiệt khuẩn: 140 - 160ᵒC/2h hoặc lau bằng cồn.
Bôi trơn:
o Tá dược thuốc đạn thân dầu: bôi trơn bằng xà phòng trong cồn
o Tá dược thuốc đạn thân nước: bôi trơn bằng dầu Parafin.
Chuẩn hóa thể tích khuôn:
-
-
Mục đích để xác định thể tích thực cho khuôn của một viên đạn:
o Đun chảy và đổ khuôn tá dược
o Lấy viên và cân lại khối lượng viên
o Đun chảy lại trên cốc đong (V) và xác định lại thể tích.
Mỗi tá dược khác nhau có tỷ trọng khác nhau
VD: khuôn thuốc đạn có thể tích 2ml
Nguyên liệu
Tỷ trọng (g/ml)
Nước
Bơ ca cao
PEG 400
1,0
0,86
1,125
Khối lượng vừa đủ khuôn
2ml (g)
2
1,72
2,26
Tính lượng tá dược và dược chất:
Lượng DC/viên (>0,05g)
Tính dư 10%
-
Hệ số thay thế của DC với TD
Chênh lệch tỷ trọng TD và DC
Đảm bảo mỗi viên chứa lượng DC yêu cầu
Tính toán TD và DC
Hệ số thay thế (HSTT): của một dược chất với tá dược là lượng dược chất thay thế
đượcn1g tá dược về mặt thể tích khi đổ khuôn.
Các bước tính lượng TD và DC:
o Xác định khối lượng khuôn cho 1 viên thuốc đạn.
o Tính tổng lượng DC
o Tính tổng khối lượng cho viên đạn: DC + TD.
o Tính lượng TD thay thế bởi DC dựa vào HSTT.
o Tính lượng TD cần dùng.
VD: tính lượng TD và DC cần dùng
-Rp:
Aspirin 0,1g
Bơ cacao vđ: 2g
M.F.Sup: No 10
- Biết: tính dư 10% ~ 11 viên,
1. khuôn chứa được 2g bơ cacao không DC
2. lượng Aspirin = 11 x 0,1g = 1,1g
3. tổng khối lượng DC+TD = 11 x 2g = 22g
4. TD thay bởi bơ cacao = 1,1g x (1/1,3) = 0,846g.
5. lượng bơ cacao cần lấy: 22 – 0,846 = 21,154g
HSTT aspirin cho bơ cacao=1,3.
Chuẩn bị tá dược:
-
Tá dược thân dầu và TD nhũ hóa: đun chảy cách thủy trước khi phối hợp với DC
(VD: bơ cacao, suppocire).
TD thân nước: ngâm trương nở trước khi phối hợp với DC (VD: gelatin glycerin).
Chuẩn bị DC phối hợp: tùy vào độ tan của DC trong TD hoặc dm trung gian sẽ có 2 cách:
-
Hòa tan trong nước, dm trung gian rồi phối hợp với TD.
Nghiền mịn DC rồi phối hợp với TD theo PP phân tán.
Phối hợp DC với TD: theo 3 PP
-
Hòa tan
Trộn đều đơn giản
Nhũ hóa
Đổ khuôn:
Loại khuôn
Tốc độ đổ
Làm lạnh
Cắt phần thừa
Tháo khuôn, lấy
viên
Khuôn kim loại
Nhanh, liên tục
5 - 10ᵒC
Có
Có
Khuôn plastic sử dụng 1 lần
Nhanh liên tục
Không nhất thiết
Không
Không
BC & SDH CÁC DẠNG THUỐC
§: THUỐC BỘT
I.
MỤC TIÊU
1. Trình bày vai trò, vị trí của bột thuốc trong các dạng thuốc rắn
2. Trình bày phân loại, ưu, nhược, các tá dược sử dụng trong thuốc bột
3. Nêu được các đặc tính của bột thuốc và vận dụng trong kỹ thuật bào chế và
4.
5.
II.
sinh dược học các dạng thuốc rắn
Mô tả được quá trình bào chế bột thuốc qua 2 giai đoạn: nghiền và rây
Nêu được kỹ thuật bào chế bột kép qua 2 giai đoạn: nghiền bột đơn và trộn
bột kép
6. Phân tích được một số công thức thuốc bột.
LÝ THUYẾT CHUNG
1. Định nghĩa
Phân biệt 2 khái niệm: Thuốc bột – Bột thuốc
-
Thuốc bột: dạng BC hoàn chỉnh cho người sử dụng
Bột nguyên liệu đã được nghiền, rây, chia, đóng lọ
Bột thuốc: bột nguyên liệu đã được nghiền, rây
NỘI DUNG
1. Vai trò, vị trí của bột thuốc trong các dạng thuốc rắn
-
III.
2.
Phân loại, ưu, nhược điểm các tá dược sử dụng trong thuốc bột
(sẽ phân tích trong viên nén)
3.
a.
Đặc tính của bột thuốc vân dụng trong kỹ thuật bào chế và sinh dược học
các dạng thuốc rắn
o Kích thước tiểu phân
o Hình dạng tiểu phân
o Lực liên kết tiểu phân
o Dạng thù hình
Kích thước tiểu phân
Ảnh hưởng đến SKD
o Phương trình Noyes – Whitney:
Dc/dt = K.S.(Cs – C)
↑ KTTP ↑ Stxbm ↑ tốc độ tan ↑ tốc độ hấp thu
o
Ứng dụng: Dạng bột siêu mịn (micronise/micronisé) có tốc độ hấp
thu cao hơn. (Cmax như nhau)
Với dạng giải phóng kéo dài: ↑ KTTP ↓ Tốc độ hấp thu Kéo
-
-
b.
dễ sử dụng
Hình dạng tiểu phân
Các tiểu phân càng gần hình cầu càng dễ trơn chảy
Rìa tiểu phân càng nhẵn càng dễ trơn chảy
Dạng hình khối, hình phiến, hình kim khó trơn chảy và dễ gãy vỡ biến
c.
d.
dài thời gian tác dụng
Ảnh hưởng đến khả năng trơn chảy
KKTP STXBM Lực LKTP Độ trơn chảy
Quan trọng: phân liều khi đóng gói thuốc
o KTTP > 250 mcm:
Bột trơn chảy tốt
o KTTP < 100 mcm:
Khó chảy
o KTTP < 10mcm:
Không chảy được
Đo độ trơn chảy bằng góc nghỉ α
Ảnh hưởng đến khối lượng riêng và độ xốp
o Xác định tỉ trọng biểu kiến (thiết bị rung)
Thêm tá dược dính tăng chịu nén viên thuốc kích thước nhỏ
dạng
Để có hạt hình cầu:
o Xát hạt qua rây đục lỗ
o Phun sấy (Spray dry: hay dùng cho cao dược liệu như actiso, tang
diệp), tầng sôi
Lực liên kết tiểu phân
Lực kết dính: Tiểu phân - tiểu phân
Lực bám dính: Tiểu phân – thành phễu
Lực tĩnh điện: trong quá trình chảy
Cải thiện bằng TD dính, trơn
Dạng thù hình
Dạng vô định hình dễ tan hơn dạng kết tinh (dùng cho DC khó tan)
Dạng kết tinh ổn định hơn dùng cho DC cần ổn định, có nhiều loại:
o Cloram: α, β, γ
o Lactose:
Monohydrat (vô định hình): hút ẩm rất ít
Khan (định hình): hút ẩm rất nhiều
Vd:
Tên
Semilente
Lente
Dạng insulin
Vô định hình
30% VĐH – 70% Kết tinh
T có tác dụng
1,5
2,5
T kéo dài
16
24
Ultralente
Dạng
4.
5.
Kết tinh
4
36
thuốc quan trọng trong sử dụng trong lâm sàng (dạng hỗn dịch
tiêm tác dụng chậm dung dạng kết tinh)
Quá trình bào chế bột thuốc qua 2 giai đoạn: nghiền và rây
Kỹ thuật bào chế bột kép qua 2 giai đoạn: nghiền đơn – trộn kép
Nghiền đơn:
o Dược chất có khối lượng lớn nghiền trước, xúc ra khỏi cối, nghiền
tiếp dược chất có khối lượng nhỏ hơn. (tránh phải xúc đi xúc lại
o
nhiều lần)
Nếu trong thành phần bột kép có các dược chất tỷ trọng chênh lệch
thì chất có tỷ trọng lớn nghiền mịn hơn. (để giảm bớt khối lượng
của tiểu phân dược chất, làm cho bột kép dễ trộn thành khối đồng
-
nhất, tránh hiện tượng phân lớp).
Trộn kép
o Nguyên tắc đồng lượng: bắt đầu từ bột đơn có khối lượng nhỏ nhất
rồi thêm dần bột có khối lượng lớn hơn, mỗi lần thêm một lượng
6.
tương đương với lượng đã có trong cối.
Phân tích một số công thức thuốc bột