CÁC ĐẶC ĐIỂM SINH HỌC TRONG GIAI ĐOẠN PHÁT TRIỂN DẬY THÌ VÀ VAI TRÒ CỦA CÁC HORMON TRONG TIẾN TRÌNH DẬY THÌ CỦA TRẺ EM

BỘ GIÁO DỤC VÀ đÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG đẠI HỌC Y KHOA HÀ NỘI

HOÀNG THỊ THỦY YÊN

CÁC đẶC đIỂM SINH HỌC TRONG GIAI đOẠN PHÁT
TRIỂN DẬY THÌ VÀ VAI TRÒ CỦA CÁC HORMON
TRONG TIẾN TRÌNH DẬY THÌ CỦA TRẺ EM
CHUYÊN đỀ TIẾN SĨ

Chuyên ngành : NHI KHOA
Mã số :
3.01.43
Người hướng dẫn: PGS.TS LÊ NGỌC HƯNG

đề tài nghiên cứu : Nghiên cứu các giá trị của niệu bào đồ trong chẩn đoán
và theo dõi tiến trình dậy thì của trẻ gái

HÀ NỘI - 2008


MỤC LỤC
1. đẶT VẤN đỀ ........................................................................................1
2.CÁC đẶC đIỂM PHÁT TRIỂN VỀ HÌNH THỂ VÀ SINH HỌC ......2
2.1. Các giai đoạn dậy thì ...........................................................................3
2.1.1.Các giai đoạn dậy thì của trẻ gái .....................................................3
2.1.1.1.Các giai đoạn dậy thì theo Tanner ...............................................3
2.1.1.2.Phát triển của buồng trứng trong dậy thì ..................................... 4

2.1.1.3.Các biến đổi của tử cung - âm đạo ...............................................5
2.1.2.Các giai đoạn dậy thì của trẻ trai ....................................................6
2.1.2.1.Các giai đoạn dậy thì theo Tanner ...............................................6
2.1.2.2.Phát triển của tinh hoàn trong thời kỳ dậy thì ………………… . 7
2.1.2.3.Hiện tượng vú lớn ( gynecomastia) …………………………….. 9
2.2.Tăng trưởng trong giai đoạn dậy thì ....................................................9
2.3.Dậy thì không đồng bộ (phân ly) ...................................................... 11
2.4. Các giới hạn bình thường của tuổi phát triển dậy thì ……………..11
2.5. Các nghiên cứu lâm sàng về phát triển dậy thì .............................. ..12
3. CÁC BIẾN đỔI CỦA HORMON TRONG GIAI đOẠN DẬY THÌ 13
3.1. Vai trò kiểm soát của vùng dưới đồi ………………………………. 13
3.1.1. Sự tiết theo nhịp tiết có xung (pulsatilite ) của GnRH ………… .13
3.1.2. Hormon hướng sinh dục ( FSH và LH) ………………………….15
3.2. Hormone steroide sinh dục …………………………………………18
3.2.1.Các androgen ……………………………………………………. 18
3.2.2. Estrogen ......................................................................................20
3.2.3. Progesteron .................................................................................21
3.2.4. Vai trò của hormone thượng thận trong khởi phát dậy thì ...........21
3.3. Hormon tăng trưởng GH...................................................................22
3.4. Hệ thống IGF – IGF BP ..................................................................23
3.5. Sex- hormone- binding globulin- SHBG ..........................................26
3.6. Prolactin – PRL................................................................................ 27
3.7. Inhibin ................................................................................................27
3.8. Anti – Mullerian hormon – AMH .................................................... 28
3.9. Leptine và phát triển dậy thì ............................................................29
4. VAI TRÒ KIỂM SOÁT CỦA TRỤC DƯỚI đỒI - TUYẾN YÊN TUYẾN SINH DỤC .............................................................................. 31
5. CÁC GIẢ THIÊT VỀ CÁC YẾU TỐ KHỞI PHÁT DẬY THÌ ........31
5.1. Yếu tố di truyền .................................................................................31
5.2. Sự tiết có xung của GnRH ................................................................ 32
5.3. Vai trò của não bộ và hệ thần kinh trung ương trong dậy thì ...... 34

6. KẾT LUẬN .......................................................................................... 35


ĐẶT VẤN ĐỀ
Dậy thì ( puberty - nguồn gốc tiếng latin có nghĩa là phủ lông vũ ), là một
giai đoạn của cuộc đời chuyển từ thời kỳ trẻ em sang tuổi trưởng thành, diễn ra
theo nhiều giai đoạn dưới sự kiểm soát chặt chẽ của hệ thống thần kinh - nội tiết.
Về phương diện lâm sàng, dậy thì là giai đoạn phát triển của cơ quan sinh dục với
các đặc tính sinh dục phụ và khả năng sinh sản. Về phương diện sinh học là sự
trưởng thành, chín muồi của của trục vùng dưới đồi – tuyến yên – tuyến sinh dục.
Tuổi dậy thì có sự dao động lớn, trung bình là 10-11 tuổi ở trẻ gái , 12-13 tuổi ở
trẻ trai. Các dấu hiệu dậy thì đầu tiên thường quan sát thấy khoảng từ 9 – 12 tuổi ở
trẻ gái và 10- 13 tuổi ở trẻ trai. Tuổi xuất hiện kinh nguyệt cũng thay đổi, từ 10
đến 16 tuổi, tuổi có kinh đầu tiên trung bình khoảng 12 tuổi rưỡi đến 13 tuổi.
đỉnh tăng trưởng chiều cao trong giai đoạn dậy thì từ 11 đến 14 tuổi ở trẻ gái và từ
12 tuổi đến 17 tuổi ở trẻ trai. Giai đoạn phát triển hoàn thiện đầy đủ các đặc tính
sinh dục kéo dài 3- 4 năm. Ở trẻ gái chiều cao chính thức đạt được, sau khi cốt hóa
gần như hoàn toàn các sụn đầu xương, khoảng 2 năm sau chu kỳ kinh nguyệt đầu
tiên. Các yếu tố ảnh hưởng đến tuổi dậy thì: Các yếu tố nội sinh như thể tạng , yếu
tố di truyền. Các yếu tố ngoại sinh như khí hậu, tình trạng dinh dưỡng, yếu tố tâm
lý như stress. Các bệnh tật có thể làm chậm quá trình dậy thì hay ngược lại gây dậy
thì sớm. [1],[2],[4],[7],[20].
Nghiên cứu về dậy thì, nhiều công trình cho thấy có khuynh hướng thế tục
của phát triển dậy thì. Tuổi dậy thì ngày càng sớm theo từng thập kỷ, các nghiên
cứu về tuổi kinh nguyệt của của trẻ gái ở các nước công nghiệp châu Âu và nước
Mỹ cho thấy sớm hơn 2-3 năm theo từng thập kỷ từ 100-150 năm trở lại. Có nhiều
yếu tố tạo nên hiện tượng này, do sự cải thiện vượt bậc điều kiện xã hội- kinh tế
và dinh dưỡng.

3

Tuy nhiên khuynh hướng này đã đạt độ ổn định cân bằng ở nhiều nước. Ở
Mỹ, khuynh hướng thế tục của dậy thì đã ngừng lại ở mức đỉnh điểm từ năm 1940,
và được giải thích là do sự phát triển ổn định của điều kiện xã hội – kinh tế văn
hóa cũng như điều kiện chăm sóc sức khỏe. Hiện nay, tuổi có kinh nguyệt của trẻ
gái ở Mỹ là 12,8 [30].
Mối liên hệ giữa tình trạng dinh dưỡng và dậy thì đã được xác định bằng
nhiều nghiên cứu [33],[34]. Frisch và cộng sự đã nhận thấy các chu kỳ kinh
nguyệt đầu tiên xuất hiện khi cân nặng cơ thể đạt được giá trị tới hạn trung bình là
47,8 ± 0,5kg [37]. Các trẻ gái có cùng chiều cao thì kinh nguyệt thường xuất hiện
ở trẻ có cân nặng lớn hơn. Trẻ béo phì mức độ trung bình ( > 30% cân nặng bình
thường theo tuổi) thường có kinh nguyệt sớm, mặc dù béo phì bệnh lý thường làm
giảm dậy thì [26]. Dậy thì muộn hay gặp trong các bệnh mãn tính, suy dinh dưỡng
hoặc ở các trẻ gái có cơ thể gầy gò do hoạt động thể lực quá mức [35], [37].
Yếu tố di truyền có vai trò quan trọng trong khởi phát dậy thì. Các chị em
gái trong cùng gia đình và cùng một mẹ thường có tuổi kinh nguyệt tương đương
nhau. Các đặc tính sinh dục phụ xuất hiện ở trẻ gái da đen sớm hơn ở trẻ gái da
trắng, tuy nhiên ở đây không có cùng tương quan với điều kiện kinh tế- xã hội. Khi
mà các điều kiện xã hội - kinh tế và môi trường đảm bảo cho mọi trẻ có điều kiện
chăm sóc tốt về dinh dưỡng và sức khỏe thì tuổi dậy thì ở trẻ mạnh khỏe được xác
định chủ yếu do yếu tố di truyền , tương quan (r )giữa yếu tố di truyền và dậy thì
khoảng 0,8 [46].
Chính vì những vấn đề trên, trong chuyên đề này chúng tôi tập hợp lại một
cách có hệ thống những kết quả nghiên cứu, những thông tin cập nhật về đặc điểm
sinh học và vai trò của các hormon trong quá trình dậy thì ở trẻ em.


2. CÁC ĐẶC ĐIỂM PHÁT TRIỂN VỀ HÌNH THỂ VÀ SINH HỌC
CỦA DẬY THÌ

2.1.Các giai đoạn dậy thì
Các giai đoạn phát triển của cơ quan sinh dục và các đặc tính sinh dục phụ
trong dậy thì đã được Tanner và cộng sự mô tả theo 5 giai đoạn khác nhau (từ giai
đoạn 1 dến giai đoạn 5 ) phản ảnh quá trình phát triển tuần tự của các cơ quan
sinh dục ngoài, phát triển lông mu [20], [21].
Giai đoạn 1 trong phân loại này là giai đoạn tiền dậy thì không bao gồm sự
trưởng thành của tuyến thượng thận.
2.1.1.Các giai đoạn dậy thì của trẻ gái
2.1.1.1.Các giai đoạn dậy thì theo Tanner
Các biến đổi về hình thể trong các giai đoạn dậy thì của trẻ gái được mô tả
trong bảng 1. Dấu hiệu dậy thì đầu tiên là tuyến vú xuất hiện có liên hệ chặt chẽ
với sự bắt đầu đỉnh tăng trưởng dậy thì (giai đoạn 2), khoảng 6 tháng sau lông mu
xuất hiện, và muộn hơn nữa là lông nách. Tuyến vú tiếp tục phát triển, môi lớn rồi
môi bé phát triển, niêm mạc âm đạo ngày càng có màu hồng , ẩm ướt và tiết dịch.
Lông mu và lông nách tiếp tục phát triển (giai đoạn 3).
Thể tích tử cung lớn dần, có thể nhận thấy khi thăm khám trực tràng, cho
đến giai đoạn 4- có các chu kỳ kinh nguyệt đầu tiên. Xuất hiện kinh nguyệt là dấu
hiệu dậy thì hoàn toàn.
Phát triển thể lực đạt mức tăng trưởng tối đa ở khoảng 13 tuổi [20].


Bảng 1. Các giai đoạn phát triển dậy thì của trẻ gái
( Theo Marshall & Tanner) [20]
Giai
đoạn

Tuổi

Phát triển tuyến vú (S/B)

Phát triển lông mu (P)

Chưa có tuyến vú

Chưa có lông mu

Có nụ tuyến vú.

Bắt đầu có vài sợi lông
mu thẫm màu

trung bình

1

10

2

11,5
(9-13,5)

3

12,5
(10-15)

4

13,5

(11- 15,5)

5

14,5
(12-18)

Núm vú nhô lên rõ so với Lông đen sợi to, xoăn,
quầng vú và bầu vú
thưa

Quầng vú, núm vú nhô lên Lông dày kiểu người lớn,
hẳn so với bầu vú
vùng che phủ giới hạn ở
vùng mu ( đồi vệ nữ)
Vú có hình thể của người Lông dày kiểu người
trưởng thành
lớn, che phủ đến mặt
trong đùi

S (Sein); B (Breast) - tuyến vú; P (Pilosite- Pubic hair) - lông mu .
2.1.1.2.Phát triển của buồng trứng trong dậy thì
Vào tuần thai thứ 8, buồng trứng bắt đầu phát triển, đường sinh dục nữ biệt
hoá . Những dây sinh dục tiên phát thoái hoá từ vùng vỏ vào vùng tuỷ, trong khi
đó ở vùng vỏ các tế bào sinh dục nguyên thuỷ tăng sinh nhanh chóng và biệt hoá
thành noãn nguyên bào. Noãn nguyên bào hoạt động gián phân tích cực để tăng
số lượng tối đa khoảng 6-7 triệu noãn. Sau đó nhiều noãn nguyên bào bị thoái hoá,
số còn lại bắt đầu chia đôi gián phân và biệt hoá thành noãn bào 1 có các tế bào

biểu mô vây quanh tạo thành nang trứng nguyên thủy vào tháng thứ 4. Cũng vào
thời gian này, noãn bào 1 bắt đầu giảm phân và dừng lại ở cuối kỳ đầu lần phân
chia thứ 1 cho đến thời kỳ dậy thì. Như vậy, khi ra đời buồng trứng bé gái đã có
các noãn bào 1 được bao quanh bởi một lớp tế bào biểu mô. Trong suốt thời kỳ
tiền dậy thì, một số nang trứng phát triển lớn dần thành nang de Graaf nhưng chưa
bao giờ trưởng thành hoàn toàn và không có sự rụng trứng. Trong giai đoạn sắp
dậy thì, các nang trứng chín dần dưới ảnh hưởng của FSH tuyến yên và các tế bào
hạt bắt đầu tiết Estrogen [3], [7], [8], [32], [36].
Khi buồng trúng có ≥ 6 nang trứng với đường kính > 4mm được coi là chỉ
điểm cho sự bài tiết theo nhịp có xung của hormon hướng sinh dục ở trẻ gái bắt
đầu dậy thì [36], [43]. Hình ảnh buồng trứng có nhiều nang trứng được đánh giá
như là giai đoạn bài tiết theo nhịp có xung của hormon hướng sinh dục được điều
hòa bởi cơ chế feedback dương tính. Nồng độ Estrogen huyết tương tăng dần liên
quan chặt chẽ với các giai đoạn dậy thì của Tanner.
Quá trình phát triển và chín của nang trứng từ giai đoạn nguyên bào phụ
thuộc vào các hormon hướng sinh dục, tuy nhiên yếu tố chịu trách nhiệm cho lần
rụng trứng đầu tiên chưa được biết rõ. Quá trình rụng trứng có thể xảy ra trước khi
các đặc tính sinh dục phụ biểu hiện hoàn toàn ở trẻ gái [3], [4], [7], [8], [20].
2.1.1.3.Các biến đổi của tử cung - âm đạo
Âm đạo dài hơn rất sớm khi dậy thì, và ngày càng dài và mỏng hơn cho đến
khi có kinh nguyệt. Lớp nhầy âm đạo trở nên dày và mịn.
Về mặt tế bào học, các tế bào bề mặt âm đạo ưa axit có kích thước lớn và
nhân dạng chấm tụ đặc, thay thế cho lớp tế bào nhỏ ở đáy và các tế bào hình đa
giác ở lớp trung gian của trẻ tiền dậy thì. Xét nghiệm dịch tiết âm đạo được xem có


giá trị chẩn đoán lâm sàng sớm. Tuy nhiên, do gây tổn thương thực thể và tâm
sinh lý cho trẻ khi lấy mẫu nghiệm nên xét nghiệm này ít được chỉ định.
Phân tích niệu bào đồ là một phương pháp dễ thực hiện hơn so với lấy mẫu
nghiệm từ bề mặt âm đạo. Trước dậy thì có khoảng 10% tế bào bề mặt ngấm

oEstrogen, lớp bề mặt trở nên dày hơn với các tế bào ưa axit. Ngay trước khi có
chu kỳ kinh nguyệt, các tế bào thường có dạng trưởng thành với nhân tụ đặc [30],
[37], [44], [46]. Dịch âm đạo trong giai đoạn tiền dậy thì có tính trung tính hay
kiềm nhẹ trở nên axit dần theo giai đoạn dậy thì .
Từ hơn 20 năm nay, kỹ thuật siêu âm tử cung buồng trứng cho phép nghiên
cứu các chỉ số sinh học của cơ quan tử cung buồng trứng. Giai đoạn tiền dậy thì ,
tử cung có dạng “ hình giọt nước ”, thân tử cung mỏng, phần cổ tử cung phát triển
hơn và chiếm 2/3 thể tích toàn bộ. Cơ nội mạc phát triển sớm trong giai đoạn dậy
thì, thân tử cung lớn dần. Tử cung có dạng hình “ quả lê ” tỷ lệ thân / cổ > 1 như
người trưởng thành. Chiều cao trung bình của tử cung từ 30 – 35 mm trước dậy thì
tăng nhanh lên đến 60 mm sau dậy thì. Lớp nội mạc dày lên nhanh chóng nhất là
giai đoạn trước khi có kinh . Do tác dụng của Estrogen, lớp biểu mô niêm mạc tử
cung tiết ra chất dịch trong suốt và dai tạo nên một lớp màng mỏng màu trắng ngà
khi khô tương tự như của người nữ trưởng thành ở giữa chu kỳ kinh nguyệt [32],
[36].
2.1.1. Các giai đoạn dậy thì của trẻ trai
2.1.1.1. Các giai đoạn dậy thì theo Tanner
Các thay đổi hình thể cơ quan sinh dục khi dậy thì của trẻ trai được mô tả
trong bảng 2. Mặc dù tốc độ phát triển chiều cao tăng ngay khi có dấu hiệu dậy thì
đầu tiên, nhưng chỉ đạt mức tối đa ở giai đoạn 4, tức là khoảng 15 tuổi.


Tăng thể tích tinh hoàn, ban đầu rất kín đáo, là dấu hiệu đầu tiên của dậy thì
ở trẻ trai và thường xuất hiện muộn hơn tuổi dậy thì trung bình của trẻ gái là 6
tháng. Khi chỉ số thể tích tinh hoàn lớn hơn 4 ml, hay kích thước chiều dọc của
tinh hoàn dài hơn 2,5cm tức là sự phát triển của tinh hoàn dậy thì đã bắt đầu . Sự
phát triển của tinh hoàn thời gian đầu là do sự phát triển của tế bào Sertoli và muộn
hơn là do sự phát triển của tế bào Leydig. Da bìu trở nên sẫm màu ( giai đoạn 2).
Sau 11 tuổi, dương vật tăng nhanh kích thước (giai đoạn 3), lông mu xuất hiện
khoảng 6 tháng sau.

Giai đoạn 4 lông mu và kích thước tinh hoàn, dương vật tăng nhanh ở độ
tuổi 15, cơ quan sinh dục ngoài gần như người trưởng thành, lông mu phát triển
lan đến tận thành bụng và rốn. Lông nách xuất hiện muộn hơn, lông xuất hiện ở
ngực và mặt vào giai đoạn 4, 5. Mồ hôi nách có mùi đặc trưng, giọng trầm và mụn
trứng cá hay gặp. Mặc dù tiền liệt tuyến phát triển khá sớm, nhưng xuất tinh xuất
hiện muộn ở giai đoạn 4. Xuất tinh là dấu hiệu dậy thì hoàn toàn. Nhưng khả năng
sinh tinh chỉ hoàn thiện 1 đến 2 năm sau đó để đảm bảo chức năng sinh sản [21].
2.1.1.2. Phát triển của tinh hoàn trong thời kỳ dậy thì
Quá trình phát triển tinh hoàn bao gồm nhiều giai đoạn để chuẩn bị cho vai
trò bài tiết hormon và sản sinh tinh trùng. Các tế bào kẽ Leydig tổng hợp và bài
tiết Testosteron, chịu trách nhiệm cho các thay đổi hình thể đặc trưng cho dậy thì,
trong khi các tế bào mầm của ống sinh tinh chịu trách nhiệm sản sinh tinh trùng
đảm bảo chức năng thụ tinh.
Thể tích tinh hoàn phản ánh sự phát triển chủ yếu khối các ống sinh tinh.
Thể tích tinh hoàn ít thay đổi ở giai đoạn trước 6 tuổi. Thay đổi chậm từ 6 -11 tuổi
(giai đoạn 1), tinh hoàn phát triển nhanh chóng trong giai đoạn tiếp theo (giai đoạn
2). Tốc độ phát triển nhanh còn tiếp tục gia tăng trong các giai đoạn dậy thì tiếp


theo. Cuối giai đoạn tiền dậy thì ( giai đoạn 1), tinh hoàn có đường kính khoảng
2,5cm, tương đương thể tích tinh hoàn 3ml. Từ giai đoạn 2 đến giai đoạn 4, đường
kính tinh hoàn trung bình là 5,0 ± 0,5cm, thể tích tinh hoàn trung bình 17,6 ± 4 ml.
Về mặt tế bào, tinh hoàn giai đoạn tiền dậy thì có cấu trúc chủ yếu là các tế
bào Sertoli . Các ống tinh nguyên bào, được cấu tạo bởi một lớp biểu mô một lớp
tế bào. Tăng khối tinh hoàn chủ yếu là do sự phát triển của các ống sinh tinh dưới
tác dụng của hormon FSH, sau đó là do đỉnh tiết của LH tuyến yên được bài tiết
theo nhịp có xung, một số tế bào kẽ sẽ phân chia thành tế bào Leydig và gia tăng
số lượng nhanh chóng. Các ống sinh tinh rộng dần và tăng số lượng tế bào sinh
tinh, quá trình sinh tinh trùng được phát hiện bằng xét nghiệm tế bào học khi trẻ
11-15 tuổi. Tuổi trung bình có xuất tinh là 13,5 tuổi. Các trẻ trai có khả năng thụ

tinh trước khi các đặc tính sinh dục phụ phát triển hoàn chỉnh [4], [5], [6], [7], [9]
[19], [21], [30], [37].
Bảng 2. Các giai đoạn dậy thì của trẻ trai
( Theo Marshall &Tanner ) [21]
Giai
đoạn

Tuổi

Phát triển tinh hoàn (G)

trung bình

( Chiều dài tinh hoàn)

1

11

<2,5cm

Chưa có lông mu

2

11,5

>2,5cm

(9,5-13,5)

Bìu lớn, da bìu mỏng ra

Bắt đầu có vài sợi lông
mu thẫm màu

13,5

3,0-3,5cm

(11-15)

Dương vật dài ra

3

Phát triển lông mu (P)

Lông đen sợi to, xoăn,
thưa ở vùng mu


4

14,5

3,5-4,0 cm

Lông dày kiểu người lớn,
vùng che phủ giới hạn ở

vùng mu

15

> 4cm

(13-17)

Kích thước của người
trưởng thành

Lông dày kiểu người
lớn, che phủ đến mặt
trong đùi và thành bụng

(12-16)
5

G: Organes Gienitaux Externes
2.1.1.3. Hiện tượng vú lớn ( gynecomastia)
Vú lớn thường gặp ở khoảng 75% trẻ trai, gia đoạn đầu của dậy thì và
thường thoái lui dần sau 2 năm ở trẻ bình thường, nhất là trẻ béo phì. Một số
trường hợp bệnh lý như hội chứng Klinefelter hay hội chứng không nhạy cảm một
phần với anhdrogien, nồng độ Testosteron bị giảm đi, chứng vú to tồn tại kéo dài
[37].
2.2.

Tăng trưởng trong giai đoạn dậy thì
Giai đoạn từ 2 tuổi đến tiền dậy thì, tốc độ tăng trưởng trung bình là

5cm/năm. Trong cả 2 giới, phát triển dậy thì luôn đồng hành với tăng tốc độ phát
triển chiều cao. Ở trẻ gái, tăng tốc độ phát triển chiều cao với tốc độ trung bình
khoảng 7,5cm/năm, xảy ra cùng thời điểm hay ngay trước khi thể tích tuyến vú bắt
đầu tăng, tuổi trung bình khoảng 11 tuổi và đỉnh tăng trưởng đạt được ở giai đoạn
4 của dậy thì với tốc độ tối đa 9cm/năm, ngay trước khi xuất hiện kinh nguyệt.
Chiều cao tăng thêm khoảng 20 cm ở trẻ gái từ 10 đến 14 tuổi. Singleton và cộng
sự đã xác định 95,5 ± 1,2% chiều cao chính thức đã đạt được khi có chu kỳ kinh
nguyệt đầu tiên [ 37].
Ở trẻ trai, tăng tốc độ phát triển chiều cao xảy ra muộn hơn so với trẻ gái
trung bình là 2 năm, với tốc độ tăng trưởng trung bình khoảng 8,5cm/năm. Tuổi bắt


đầu dậy thì của trẻ trai muộn hơn trẻ gái, và do đó đỉnh tăng trưởng thường đạt
được cũng muộn hơn, tương đương giai đoạn 4 của dậy thì với tốc độ tăng trưởng
tối đa khoảng 11 cm/năm. Ở trẻ trai từ 12 đến 16 tuổi, chiều cao tăng thêm
khoảng 25 cm [4], [5], [6], [8], [34], [35].
Sự khác biệt trung bình về chiều cao của nam và nữ trưởng thành khoảng 12
cm đến 15 cm . Trong đó 1,5 cm chênh lệch từ giai đọan sơ sinh, khoảng 6 cm do
đỉnh tăng trưởng, và 6,5 cm được giải thích là do khác biệt về tuổi bắt đầu dậy thì.
Khoảng 50% chiều cao của giới nam đã đạt được khi bắt đầu dậy thì (do tuổi dậy
thì muộn hơn nữ), và đỉnh tăng cân nặng tối đa khoảng 50% trong dậy thì cùng
thời điểm với đỉnh tăng trưởng chiều cao, ở nữ đỉnh tăng cân nặng đạt được muộn
hơn khoảng 6 tháng [13], [35].
đỉnh tăng trưởng dậy thì là kết quả chủ yếu của tác dụng cộng hưởng của
các hormon steroid sinh dục, hormon tăng trưởng GH và sự sản xuất IGF1. Tăng
sự bài tiết có xung ( secretion pulsatile) các hormon hướng sinh dục của vùng dưới
đồi, lúc đầu là vào ban đêm, sau đó là tăng tiết theo nhịp ngày đêm. Sự tăng nồng
độ hormon steroid sinh dục ngoài tác dụng trực tiếp lên sụn tăng trưởng và tăng
sản xuất tại chổ IGF1, còn gây nên hiệu ứng kích thích tuyến yên tăng sản xuất
và tăng bài tiết có xung hormon tăng trưởng GH. Hormon GH có vai trò kích thích

gan tăng tổng hợp IGF1 ( insulin – like growth factor I), yếu tố IGF1 theo con
đường nội sinh tác động lên sụn. Các tác dụng trực tiếp và gián tiếp của hormon
sinh dục tạo nên tăng tốc độ tăng trưởng điển hình trong giai đoạn dậy thì và sớm
được đánh giá là “ các hormon làm biến đổi sự tăng trưởng chiều cao ” [4], [5], [6],
[8], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [23], [24], [25], [29], [31], [38],
[39], [40], [41].

12


Insulin cũng có vai trò quan trọng đối với tăng trưởng bình thường. Nồng độ
Insulin huyết thanh tăng cao trong suốt thời kỳ tuổi trẻ, nhưng đặc biệt tăng cao
trong giai đoạn dậy thì với sự tương quan thuận chặt chẽ với IGF1 [15], [25].
Các hormon khác như hormon sinh dục tuyến thượng thận, hormon tuyến
giáp, glucocorticoide của tuyến thượng thận, phức hợp parathormon – vitamin D –
Calcitonine cũng có vai trò cần thiết cho sự phát triển dậy thì hoàn chỉnh [38], [40].
2.3. Dậy thì không đồng bộ (phân ly)
Một số trường hợp, các dấu hiệu dậy thì không xuất hiện theo tuần tự bình
thường, được gọi là dậy thì không đồng bộ hay dậy thì phân ly.
Lông mu, hay lông nách xuất hiện trước khi tuyến vú hay tinh hoàn phát triển.
Hoặc hiếm hơn nữa, kinh nguyệt có thể là dấu hiệu đầu tiên của dậy thì ở nữ trước
khi có các biến đổi khác về hình thể.
Nếu chỉ có một dấu hiệu dậy thì xuất hiện và sớm hơn giới hạn bình thường
thì được gọi là dậy thì sớm không hoàn toàn. Lông sinh dục phát triển sớm đơn độc
(Premature pubarche, Premature Andrenarche). Tuyến vú phát triển sớm đơn độc
(Premature thelarche) . Ngoài ra, sự phát triển không đồng đều của tuyến vú
thường hay gặp, và của tinh hoàn ít gặp hơn đều trong giới hạn sinh lý [19], [21],
[37], [40] .
2.4. Các giới hạn bình thường của tuổi phát triển dậy thì
Theo các nghiên cứu dọc của Marshall và Tanner (bảng 1 và bảng 2), tuy có

sự biến đổi lớn về tuổi phát triển dậy thì, nhưng các biến đổi này đều trong giới
hạn sinh lý.

Tuổi dậy thì ở các nước phát triển hiện tại có xu hướng ổn định.

Không có sự khác biệt về tuổi dậy thì của trẻ trai và trẻ gái của các nước Mỹ, Anh ,
Thụy điển. Cũng như không có sự khác biệt về tuổi dậy thì của trẻ da trắng và da
đen.


Các dấu hiệu dậy thì xuất hiện từ 8 – 13 tuổi (trung bình 10,5) ở 95% trẻ gái
bình thường, và ở trẻ trai bình thường là 9 - 14 tuổi ( trung bình 11,5) ở nước Mỹ.
Trẻ gái ở nước Anh cũng có cùng tuổi dậy thì, và thời gian trung bình để hoàn
thiện phát triển các dấu hiệu sinh dục phụ là 4,2 năm, ở trẻ trai là 3,5 năm ( 2 - 4,5
năm) [30], [33], [34], [35], [37].
2.5. Các nghiên cứu lâm sàng về phát triển dậy thì
Liên quan đến dấu hiệu dậy thì đầu tiên: M Colle [35] khi phân tích 16
công trình nghiên cứu về dậy thì từ 1989 – 1999 đã chỉ ra rằng để xác định được
thời điểm bắt đầu dậy thì với các trị số chiều cao và giai đoạn dậy thì các tác giả
cần phải theo dõi trẻ mỗi 3 tháng một lần đều đặn để có thể xác định thời điểm
nhận biết lần đầu tiên trẻ gái ở giai đoạn B2, B3… và trẻ trai có thể tích tinh hoàn
3 ml, 4ml…. Nhằm hạn chế tối đa các sai lầm do sự xuất hiện đơn lẻ hay do sự
không tiến triển của dậy thì, các tác giả đề nghị đánh giá giai đoạn bắt đầu phát
triển dậy thì của trẻ gái có thể không phải ở thời điểm đầu tiên nhận thấy giai đoạn
B2, mà trái lại ở thời điểm khám quan sát sau cùng giai đoạn B2 trước khi chuyển
sang giai đoạn B3. Tương tự như vậy, ở trẻ trai giai đoạn bắt đầu dậy thì có thể là
ở thời điểm cuối cùng đo được thể tích tinh hoàn là 3 ml trước khi sang giai đoạn
thể tích tinh hoàn là 4 ml [9], [18], [21].
Nghiên cứu về giai đoạn bắt đầu tăng tốc độ phát triển chiều cao: Các công
trình nghiên cứu cho thấy có thể xác định dựa vào các chỉ số chiều cao đo được cứ

3 tháng một lần đều đặn. Do đó, giai đoạn bắt đầu đỉnh tăng trưởng sẽ tương
đương với thời điểm sau cùng đo chỉ số chiều cao trước khi có đỉnh tăng trưởng.
Nghiên cứu về chiều cao chính thức: Chiều cao chính thức được xem là
chiều cao đo được mà không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa 2 lần đo
trong một năm. Chiều cao tăng thêm trong giai đoạn dậy thì được tính bằng sự
14


khác biệt giữa chiều cao chính thức và chiều cao tiêu chuẩn được lựa chọn thời
điểm bắt đầu dậy thì [42].
3. CÁC BIẾN ĐỔI CỦA HORMON TRONG GIAI ĐOẠN DẬY THÌ
Các biểu hiện phát triển về hình thể được mô tả ở phần trên là biểu hiện tiếp
theo sau sự tăng các nồng độ lưu hành trong huyết tương của các hormon hướng
sinh dục tuyến yên ( FSH – LH) và của các hormon steroid sinh dục (chủ yếu là
estradiol ở trẻ gái và Testosteron ở trẻ trai. Toàn bộ các đáp ứng hormon tiến triển
theo các giai đoạn tương ứng với 3 cơ quan liên quan là vùng vùng dưới đồi, tuyến
yên, và cơ quan sinh dục.
3.1. Vai trò kiểm soát của vùng vùng dưới đồi
3.1.1.

Sự

bài tiết theo nhịp tiết có xung (pulsatilite ) của GnRH

(Gonadotrophin-realising hormon)
GnRH là peptid có 10 axit amin, là hormon thứ hai của vùng dưới đồi được
phân lập và tổng hợp (hormon đầu tiên là TRH - Thyrotronin Realising Hormon).
Hormon hướng sinh dục do nhau thai tiết ra GnRH được tạo ra từ tiền chất có 69
axit amin.
Gien mã hóa GnRH được khư trú trên nhiễm sắc thể số 8. Các neuron sản

xuất GnRH có nguồn gốc lúc đầu từ bản khứu tiên phát, sau đó di cư đến vùng đáy
giữa của vùng dưới đồi. GnRH khư trú ở vùng vùng dưới đồi, hồi hải mã, bó khuy
và củ khứu. Hormon này có khả năng tác động đến hệ thần kinh trung ương, hoạt
động độc lập với tuyến yên.
Một số chất trung gian dẫn truyền thần kinh làm ảnh hưởng tiết GnRH, như
adrenalin, noradrenalin tăng giải phóng GnRH, trong khi Dopamin, Serotonin và
dẫn xuất opioid làm giảm GnRH. Testosteron, Progesteron ức chế tần suất sự bài


tiết GnRH. Các peptid opioid và CRH ( Corticotrophin- Realising Hormon) ức chế
giải phóng GnRH.
GnRH gắn với các thụ thể trên bề mặt tế bào ở tuyến yên qua cơ chế kích
thích adenylcyclase.

Hormon GnRH kích thích sự bài tiết LH (Luteinizing

Hormon) cũng như FSH (Follicle Stimulating Hormon) [3],[4],[7],[8],[11], [12],
[13],[14],[31].
Thời gian nửa đời sống (half – life) của GnRH chỉ 2 - 4 phút và tốc độ
2

chuyển hóa hàng ngày là 800 l/m . Tần suất của nhịp bài tiết thay đổi tùy theo độ
trưởng thành, giới, và giai đoạn kinh nguyệt. Theo lý thuyết, có sự khác biệt của
các yếu tố kiểm soát LH và FSH. Tuy nhiên sự thay đổi tần suất bài tiết của GnRH
sẽ thay đổi đỉnh tiết của LH và FSH và nồng độ của chúng trong huyết thanh. Theo
quan điểm của các nhà sinh lý học, khởi phát dậy thì được đánh giá là thời điểm
xác định được sự bài tiết có xung của các hormon hướng sinh dục GnRH nhờ các
định lượng tương đối đặc hiệu LH và FSH trong máu (Boyar và cộng sự - 1972
[12] ) . định nghĩa đỉnh tiết dựa trên sự thay đổi nồng độ đo được của 2 lần đo liên
tiếp nhau. định nghĩa này tạo ra một độ lệch cho phép do sự không chính xác của

phương pháp giữa 2 lần định lượng trên cùng một mẫu nghiệm.
Chính từ các khó khăn trong chẩn đoán về phương diện sinh lý học, từ năm
1970 Santen và Barden [41] đã tìm ra một thuật toán đơn giản và hiệu quả để nhận
diện các đỉnh tiết. Về sau, với những thuật toán tinh tế hơn, hoạt động trong
chương trình đã được máy tính hóa cho phép xử lý nhanh chóng một khối lượng
lớn các dữ kiện (Merriam và Wachter- 1982) . Tuy nhiên tất cả các phương pháp
xử lý chỉ có thể dựa trên sự chính xác của các phương pháp xét nghiệm.


Trong những năm 70 của thế kỷ trước, do các sai lầm và do sự không chính
xác của các phương pháp xét nghiệm trong giai đoạn này nên các dữ kiện nghiên
cứu đã chỉ ra không có sự bài tiết có xung của LH ở trẻ em trước dậy thì.
Chỉ từ những năm 1985 với sự phát triển của kỹ thuật miễn dịch đơn dòng,
tiếp đến là sự ra đời của kỹ thuật huỳnh quang xung động ( kỹ thuật của Delfia,
Turku, Phần Lan) do tính chuyên nghiệp đặc hiệu cho ra các kết quả có chất lượng
cao. Nhờ đó mà các nghiên cứu về sự bài tiết có xung của LH ở trẻ em tiền dậy thì
đã được phát triển [44].
3.1.2. Các hormon hướng sinh dục ( FSH và LH)
- Cấu trúc các hormone hướng sinh dục:
FSH và LH là 2 hormon hướng sinh dục của thùy trước tuyến yên, là những
glycoprotein gồm có 2 chuỗi polypeptid glycosyl hóa gọi là chuỗi α và chuỗi β.
Chuỗi α giống nhau ở tất cả các các glycoprotein của tuyến yên, các chuỗi β đặc
trung cho mỗi hormon riêng biệt và làm cho hormon có tính đặc hiệu. Chuỗi β gồm
115 axit amin với hai chuỗi bên carbonhydrat. Hormon hướng sinh dục do nhau
thai sản xuất ra ( hCG - human Chorionic Gonadotrophin) có cấu trúc và chức
năng sinh lý giống như LH ( ngoại trừ 30 axit amin ở nhánh tận C của chuỗi β)
Gien mang mã hóa chuỗi α của các hormon thùy trước tuyến yên đều nằm trên
nhiễm sắc thể số 6. Còn gien mã hóa của chuỗi β LH nằm trên nhiễm sắc thể số
19, tương tự như gien mã hóa β – hCG. Gien của FSH ở nhiễm sắc thể 11 [30],
[37], [40].

Các hormon glycoprotein FSH, LH lưu hành dưới các dạng phân tử không
đồng nhất gọi là các đồng dạng. Các đồng dạng ( isoformes) được phân biệt dựa
vào kích thước, khối lượng, tỷ lệ giữa thể miễn dịch ( Formes immunoreactive) và


hoạt động sinh học (Formes bioactive-B) B/ I của chúng. Các phương pháp nhận
dạng dựa vào đặc điểm sắc ký tìm thấy 20 thể đồng dạng của FSH, 24 thể đồng
dạng của LH. Các thể đồng dạng thay đổi tùy theo giai đoạn sống. Ở trẻ tiền dậy
thì các thể đồng dạng của LH và FSH có tính axit hơn. Trong giai đoạn dậy thì, các
thể đồng dạng có tính kiềm tăng cao song song với nồng độ Estrogen
[13],[14],[41].
- Sự bài tiết có xung hormon hướng sinh dục FSH và LH trong thời kỳ dậy thì
Sự bài tiết hormon hướng sinh dục tiến triển theo tuổi và giới. Sự bài tiết có
xung hormon hướng sinh dục là dấu hiệu đầu tiên của thời kỳ tiền dậy thì. GnRH
kích thích giải phóng các hormon hướng sinh dục trước khi có bất kỳ yếu tố nào
khác có thể tác động đến. Tuy nhiên, với sự kích thích của GnRH, các steroid sinh
dục và Inhibin có thể thay đổi tiết hormon hướng sinh dục.
Trong thời kỳ dậy thì có sự tăng tiết về biên độ và nhịp độ LH khi ngủ say,
dần dần trong tiến triển dậy thì các đỉnh tiết LH xảy ra cả ban ngày và tạo ra nhịp
bài tiết ngày đêm. Do biên độ bài tiết lớn nên rất khó xác định sự bài tiết có xung
này [31].
Ở trẻ gái, FSH tăng dần từ 10 -11 tuổi ( giai đoạn P2) để đạt nồng độ cao
nhất vào khoảng 1 năm trước khi tăng tiết LH- trước giai đoạn có kinh nguyệt (S4).
LH tăng muộn hơn nhưng nồng độ đạt được dần cao hơn FSH ở giai đoạn cuối
dậy thì. Sau đó, các hormon hướng sinh dục tiếp tục tăng trong suốt thời kỳ dậy thì
nhưng các đỉnh bài tiết liên quan với chu kỳ kinh nguyệt [30], [37], [40], [45], [46].
Ở trẻ trai, nồng độ FSH và LH tăng có ý nghĩa ngay từ giai đoạn sớm của
dậy thì ( giai đoạn P2) và liên quan chặt chẽ với tăng kích thước tinh hoàn điển
hình cho giai đoạn này của dậy thì, nồng độ LH luôn cao hơn FSH. Nồng độ các

hormon hướng sinh dục tăng cao có ý nghĩa trong suốt giai đoạn cuối của dậy thì (
giai đoạn P4 và P5) [30], [36], [40].
đo nồng độ LH và FSH sau khi truyền tĩnh mạch GnRH được xem là
phương pháp tốt nhất cho phép đánh giá giai đoạn phát triển của trục vùng dưới
đồi – tuyến yên – nghiệm pháp động LHRH. đó là các đặc tính của LHRH
(Luteinizing - Realising Hormon) ( Schally và cs- 1970) và được sử dụng lần đầu
tiên trong nhi khoa (Job và cs-1972) [40], [44].
Năm 1988, Wenninck và cộng sự [31] với phương pháp miễn dịch phóng xạ
đã xác định được LH được tiết có xung ở trẻ trai tiền dậy thì. đỉnh tiết tất nhiên là
khá ngẫu hứng nhưng được phát hiện dễ dàng với một phương pháp siêu nhạy.
Trong 10 năm tiếp theo, rất nhiều nghiên cứu sử dụng phương pháp miễn dịch
huỳnh quang Delfia đã xác định chính xác các đặc điểm đặc thù của sự bài tiết
hormon hướng sinh dục ở trẻ em trước dậy thì.
Nhịp bài tiết ngày đêm của FSH và LH, xuất hiện từ 4-5 tuổi ( Mittamura và
cs – 1990 [43]. Nồng độ FSH và LH khác biệt có ý nghĩa giữa ngày và đêm. Ở trẻ
trai các quan sát cho thấy biên độ tiết LH và Testosteron ngắn lại dần theo thời
điểm dậy thì: Tần số bài tiết trung bình là 7,3 giờ ở trẻ sẽ dậy thì trong vài ba năm
nữa, rút ngắn còn trung bình là 4,7 giờ ở trẻ bắt đầu dậy thì ( theo định nghĩa là khi
thể tích tinh hoàn đạt ≥ 4 ml ). Như vậy với các phương pháp định lượng siêu
nhạy,

nồng độ LH chứng tỏ là một phương pháp tốt để đánh giá sự bài tiết có

xung của GnRH ngay trước khi có biểu hiện lâm sàng dậy thì.
-Tác dụng của các hormone hướng sinh dục FSH và LH
Ở giới nữ, các hormon hướng sinh dục chịu trách nhiệm về sự phát triển và
trưởng thành của các nang trứng, làm xuất hiện chu kỳ kinh nguyệt như là biểu
hiện của hoạt động nhịp nhàng của trục vùng dưới đồi –tuyến yên – tuyến sinh dục.

FSH tác động trên các tế bào hạt bằng cách gia tăng các thụ thể của chính nó và
kích thích hoạt hóa các aromatase cho phép sản xuất Estrogen từ Testosteron. Dưới
tác dụng của FSH các nang trứng trưởng thành hơn, lớp các tế bào hạt bắt đầu tiết
Estrogen. FSH và estradiol có tác dụng tương hỗ làm cho sự phân chia tế bào rất
mạnh cần thiết cho sự chín của nang trứng. Trong chu kỳ kinh nguyệt, sự trưởng
thành các thụ thể của LH xảy ra muộn hơn, và cần có có sự hỗ trợ của Estrogen.
LH tác động lên các thụ thể của các tế bào của lớp vỏ nang trứng, kích thích hoạt
hóa adenylcyclase để sản xuất AMPc kích thích enzyme P450scc chuyển
Cholesteron thành Pregnenolon mở đầu cho sự tổng hợp các steroid sinh dục đặc
biệt là Androstendion và Testosteron. Các chất này khuyếch tán trong dịch của
nang trứng và được arom- hóa tại đó. Sự lựa chọn một nang trội hoàn tất vào ngày
thứ 7 của chu kỳ kinh nguyệt , các thay đổi này dẫn tới tăng tổng hợp đáng kể
estradiol. Chính sự đạt được một đỉnh E2 đã khởi đầu cho đỉnh tiết các hormon
hướng sinh dục LH và làm rụng trứng. Khi nang trứng đã vỡ, dưới tác dụng của
LH quá trình hoàng thể hóa đạt tới hiệu quả tối đa 8 ngày sau khi xuất hiện đỉnh
tiết LH và tương ứng với nồng độ tối đa của Progesteron. Từ sau 8 - 10 ngày,
hoàng thể teo dần và sự ly giải hoàng thể xảy ra khoảng vào ngày thứ 25 của chu
kỳ kinh nguyệt do có feedback (-) ức chế của Progesteron và Estrogen. Giảm tiết
đột ngột Estrogen và Progesteron làm bong lớp nội mạc tử cung và xuất hiện máu
kinh. Tiếp đó là sự tăng các hormon hướng sinh dục cho chu kỳ tiếp theo [3], [4],
[10], [11], [30], [37], [44].
Ở giới nam, các hormon hướng sinh dục tác động đầu tiên lên sự phát triển
của tinh hoàn. Các tế bào Leydig đáp ứng khi LH tác động đến các thụ thể ở
màng của chúng, làm hoạt hóa adenylcyclase và AMPc, tiếp đến với sự kích thích
proteinkinase, tác động đến

chuyển Cholesteron thành Pregnenolon do enzyme

P450scc là bước đầu tiên tổng

hợp Testoteron, Dihydrotestosteron và các


Androgen khác. FSH tác động lên các thụ thể đặc hiệu trên bề mặt tế bào Sertoli,
có cơ chế tác động giống như tác động của LH trên tế bào Leydig . FSH làm tăng
khối ống sinh tinh và quá trình sinh tinh trùng [3], [4], [8], [19], [30], [37].
- Giá trị chẩn đoán của các phương pháp định lượng LH siêu nhạy
Về mặt chẩn đoán, phương pháp định lượng miễn dịch huỳnh quang Delfia
mang đến các thông tin đầy đủ về mức độ trưởng thành của trục hướng sinh dục
như nghiệm pháp động LHRH. Vấn đề này đã được nghiên cứu hơn 10 năm về
nồng độ hormon LH trong huyết tương ( Apter và cs - 1989, Wu và cs – 1991)
cũng như nồng độ LH tiết trong nước tiểu ( Demir và cs, 1996).
Thực vậy, nồng độ hormon của các mẫu xét nghiệm huyết thanh lấy một
cách tình cờ cũng như nồng độ LH bài tiết trong nước tiểu đều phản ánh nồng độ
tiết và chúng ta có thể sử dụng một cách tin cậy để chẩn đoán phân biệt các tình
huống lâm sàng mà trước kia chỉ dựa vào nghiệm pháp LHRH để chẩn đoán. Như
vậy với phương pháp định lượng siêu nhạy nồng độ LH trong huyết thanh hay
trong nước tiểu đều phân biệt rõ những trẻ tiền dậy thì và các trẻ đang có biểu
hiện lâm sàng dậy thì. Có sự tương quan chặt chẽ giữa nồng độ LH nền và nồng
độ LH đỉnh trong nghiệm pháp LH-RH [40], [44].
3.2. Hormon steroid sinh dục
Hormon sinh dục là các hormon steroid, có vai trò chủ yếu trong quá trình
sinh sản. Bao gồm các Androgen, Estrogen và Progesteron, được sản xuất bởi
tuyến thượng thận hay tuyến sinh dục.
3.2.1. Các Androgen
Các Androgen hay là hormon sinh dục nam, giữ vai trò kiểm soát và duy trì
sự phát triển của các đặc tính sinh dục nam. Các Androgen tự nhiên mạnh nhất là
21

5

Testosteron và ∆ - Androstenediol.

4

∆ - Androstenediol, Dehydroepiandrosteron

(DHEA) và nhóm sulfat của nó là DHEA-S, được đánh giá như là các tiền hormon,
tức là cần phải được chuyển hóa thành một trong các Androgen hoạt động.
Vào giai đoạn tiền dậy thì, khi mà nồng độ các hormon hướng sinh dục còn
thấp, tuyến thượng thận đã tăng cường sản xuất các Androgen. Trẻ gái 6-7 tuổi và
trẻ trai 8-9 tuổi, Dehydroepiandrosteron (DHEA) và nhóm sulfat của nó là DHEA4

S đã tăng cao, trong khoảng 2 năm tiếp theo ∆ - Androstenediol tăng.
Tế bào Leydig của tinh hoàn sản xuất ra hornone steroid nam chủ yếu là
Testosteron nhờ có các enzyme để tổng hợp Testosteron từ Cholesterone.
Testosteron được vận chuyển trong máu bởi Globulin vận chuyển ( SHBG) và ở
dạng tự do. Ở tế bào đích, Testosteron có thể được chuyển thành
Dihydrotestosteron (DHT) nhờ enzyme 5α – reductase, hay chuyển thành Estrogen
do bị arome hóa (aromase). Testosteron và Dihydrotestosteron tác động lên các thụ
thể đặc hiệu đã được mã hóa bởi các gien nằm trên cánh dài nhiễm sắc thể giới tính
X. Các thụ thể này ái lực mạnh gấp 2 lần với DHT hơn là Testosteron [40].
Tác dụng của Testosteron khác với DHT. Testosteron duy trì ống Wolf để
hình thành cơ quan sinh dục nam bên trong và chịu sự tác động của LH, trong khi
DHT chịu trách nhiệm về hình thành cơ quan sinh dục nam bên ngoài và các đặc
tính sinh dục phụ thứ phát ở giai đoạn dậy thì. Khi thiếu DHT, cơ thể người nam
không được nam hóa đầy đủ.
Các Androgen còn có các tác động khác đối với cơ thể : Testosteron làm cho

hệ cơ phát triển , kích thích hoạt động hệ thống enzyme ở gan, kích thích tạo hồng
cầu. Androgen kích thích cốt hóa xương và đĩa sụn đầu xương [30], [37].

22


3.2.2. Estrogen
Estrogen do tế bào nang của buồng trứng tiết ra. Sự sản xuất Estrogen có 2
pha: một đỉnh tiền phóng noãn vào cuối giai đoạn nang, tiếp theo là một sự sụt
giảm xảy ra lúc phóng noãn; sau đó lại có đỉnh thứ hai kéo dài hơn trong giai đoạn
hoàng thể. Estrogen cũng được vận chuyển trong máu bởi SHBG ( Sex HormonBinding Globulin). Protein này cũng vận chuyển Testosteron và DHT. Sự gắn kết
giữa SHBG với Androgen chặt chẽ hơn với Estrogen.
Tác dụng sinh học của Estrogen ở tế bào đích cùng chung cơ chế cho tất cả
các hormon steroid. Chỉ có thành phần tự do ( khoảng vài % của hormon lưu hành)
mới có thể xâm nhập vào tế bào đích. Hormon tác động lên thụ thể đặc hiệu tạo
thành phức hợp hormon – thụ thể. Tại đó nó gây ra một loạt thay đổi cho phép nó
gắn vào vùng đáp ứng với steroid của geneome AND. Tác động qua lại của phức
hợp hormon – thụ thể đối với geneome dẫn tới sự hình thành các ARNm. ARNm
sao chép và chuyển bản tin do hormon mang lại đến các hệ thống polyribosome và
kiểm soát sự tổng hợp các protein đặc hiệu đặc trưng cho hiệu quả sinh học của
hormon.
Estrogen làm xuất hiện các đặc tính sinh dục nữ, đặc biệt ở tuyến vú và tử
cung – âm đạo. Estrogen còn tác động đến sự phân bố mỡ ở các tổ chức và phát
triển xương, tạo ra thể hình nữ. Sau tuổi dậy thì, Estrogen có tác động làm dày lớp
nội mạc tử cung, kích thích tạo thành và làm thay đổi các chất nhầy để cho các tinh
trùng có thể vào được bên trong, chuẩn bị cho tuyến yên tăng tiết LH đạt đỉnh khi
rụng trứng [3], [4], [7], [8], [16], [17], [40], [44].
3.2.3. Progesteron
Hormon Progesteron giữ vai trò chủ yếu trong việc duy trì sự thụ thai. Các tế
bào lớp hạt và vỏ nang sau khi đã thấm luttein lúc phóng noãn sẽ tiết ra

Progesteron ở giai đoạn hoàng thể. Trong giai đoạn hoàng thể, tác dụng của
Estrogen trên nội mạc tử cung được cân bằng bởi các tác dụng của Progesteron,
chúng ức chế tác dụng gián phân của Estrogen và gây ra sự biệt hóa các tế bào
tuyến với phản ứng màng rụng giả, tạo thuận lợi cho sự làm tổ [3], [4], [40], [44].
3.2. 4. Vai trò của hormon thượng thận trong khởi phát dậy thì
Hiện tượng vỏ thượng thận tăng tiết dần các Androgen thượng thận xảy ra
trước dậy thì gọi là tăng năng thượng thận “Andrenarche ”. Ở trẻ gái, DHEA và
DHEAS bắt đầu tăng tiết từ tuổi 6-7 tuổi, sau đó 1-2 năm Androstenedion bắt đầu
tăng tiết.
Ở trẻ trai, DHEA và DHEAS bắt đầu tăng tiết từ 8 - 9 tuổi, sau đó 1-2 năm
là Androstenedion. Hiện tương tăng năng thượng thận “ Andrenarche ” bắt đầu
trước khi tăng tiết các hormon hướng thượng thận.
Các Androgen thượng thận chịu trách nhiệm làm xuất hiện đặc tính lông
sinh dục - lông mu và lông nách, ở trẻ dậy thì. Tuy nhiên , chúng không có vai trò
quyết định trong khởi phát dậy thì [3], [4], [30], [38], [40].
3.3. Hormon tăng trưởng GH
Hormon tăng trưởng GH là một polypeptid có 191 axit amin, được tiết ra bởi
các tế bào hướng thân (somatotrophe) của thùy trước tuyến yên. Gien chỉ huy tiết
GH nằm trên cánh dài nhiễm sắc thể 17 gần vị trí của hormon sinh sữa nhau thai
hPL ( human Placental Lactogen) .
Nồng độ GH thay đổi theo các giai đoạn của cuộc đời, khi mới sinh GH
được tiết rất ít, tăng dần trong giai đoạn trẻ nhỏ và tăng đến đỉnh điểm ở giai đoạn
dậy thì do tăng tiết hormon steroid sinh dục. Trẻ em chậm dậy thì thiếu sự tăng tiết
GH, ngay cả nồng độ GH nền cũng thiếu hụt. Do đó , chẩn đoán thiếu hụt GH có
24


thể là do chậm dậy thì. GH được tiết ra một cách có chu kỳ theo nhịp ngày đêm,

các đỉnh tiết cao nhất xuất hiện vào ban đêm ở giai đoạn III và IV của giấc ngủ,
đỉnh tiết đầu tiên vào khoảng 60 -90 phút sau khi trẻ ngủ .
- Tác dụng của hormone GH
Tác dụng ngoạn mục nhất của GH là kích thích phát triển bộ xương và mô.
Hiệu ứng tăng trưởng kích thích trực tiếp sinh IGF1 tại gan, làm tăng nồng độ
peptid này trong huyết tương. GH còn làm tăng sản xuất IGF1 trong các mô có thụ
thể là GH và là mô đích tác dụng làm tăng trưởng của GH. Do đó, GH và IGF1
cùng có tác dụng cộng hưởng lên hiệu quả phân chia và tăng sinh các tế bào sụn .
Các hormon steroid sinh dục tác động đến tăng tiết GH và tăng sản xuất IGF1 đặc
biệt ở khâu sao chép gien.
GH giữ vai trò nhất định trong phát triển dậy thì. Các thí nghiệm trên động
vật cho thấy GH kích thích trực tiếp lên dự phân chia của tế bào hạt của nang trứng
với cảm ứng của FSH, tăng nồng độ IGF-1 ở nang trứng, tăng đáp ứng của nang
trứng với hormon hướng sinh dục. Ở các bệnh nhi thiếu GH đơn độc thường có
biểu hiện dậy thì muộn, hoạt động của tế bào Leydig giảm, đáp ứng với hormon
hướng sinh dục giảm. điều trị thay thể GH có thể giúp tái lập đáp ứng của tinh
hoàn với LH và tái sản xuất steroid ở các tế bào Leydig.
Nồng độ các yếu tố giải phóng của hormon tăng trưởng GRF và nồng độ GH
tăng cao trong thời kỳ dậy thì, chủ yếu là ban đêm. đỉnh bài tiết GH tăng cao khi
bắt đầu dậy thì. đỉnh tăng trưởng dậy thì là kết quả chủ yếu do tác dụng cộng
hưởng của hormon steroid sinh dục, hormon tăng trưởng GH, và tăng sản xuất
IGF1[5], [7],[8], [15], [40], [44].