các đặc điểm sinh học trong giai đoạn phát triển dậy thì và vai trò của các hormon trong tiến trình dậy thì của trẻ em

BỘ GIÁO DỤC VÀ ðÀO TẠO

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ðẠI HỌC Y KHOA HÀ NỘI




























HOÀNG THỊ THỦY YÊN




CÁC ðẶC ðIỂM SINH HỌC TRONG GIAI ðOẠN PHÁT
TRIỂN DẬY THÌ VÀ VAI TRÒ CỦA CÁC HORMON
TRONG TIẾN TRÌNH DẬY THÌ CỦA TRẺ EM

CHUYÊN ðỀ TIẾN SĨ


Chuyên ngành : NHI KHOA
Mã số : 3.01.43


Người hướng dẫn: PGS.TS LÊ NGỌC HƯNG




ðề tài nghiên cứu : Nghiên cứu các giá trị của niệu bào ñồ trong chẩn ñoán
và theo dõi tiến trình dậy thì của trẻ gái

HÀ NỘI - 2008

MỤC LỤC
1. ðẶT VẤN ðỀ 1
2.CÁC ðẶC ðIỂM PHÁT TRIỂN VỀ HÌNH THỂ VÀ SINH HỌC 2
2.1. Các giai ñoạn dậy thì 3
2.1.1.Các giai ñoạn dậy thì của trẻ gái 3
2.1.1.1.Các giai ñoạn dậy thì theo Tanner 3
2.1.1.2.Phát triển của buồng trứng trong dậy thì 4
2.1.1.3.Các biến ñổi của tử cung - âm ñạo 5
2.1.2.Các giai ñoạn dậy thì của trẻ trai 6
2.1.2.1.Các giai ñoạn dậy thì theo Tanner 6
2.1.2.2.Phát triển của tinh hoàn trong thời kỳ dậy thì ………………… . 7
2.1.2.3.Hiện tượng vú lớn ( gynecomastia) …………………………… 9
2.2.Tăng trưởng trong giai ñoạn dậy thì 9
2.3.Dậy thì không ñồng bộ (phân ly) 11
2.4. Các giới hạn bình thường của tuổi phát triển dậy thì ……………. .11
2.5. Các nghiên cứu lâm sàng về phát triển dậy thì 12
3. CÁC BIẾN ðỔI CỦA HORMON TRONG GIAI ðOẠN DẬY THÌ 13
3.1. Vai trò kiểm soát của vùng dưới ñồi ……………………………… . 13
3.1.1. Sự tiết theo nhịp tiết có xung (pulsatilite ) của GnRH ………… .13
3.1.2. Hormon hướng sinh dục ( FSH và LH) ……………………… ….15
3.2. Hormone steroide sinh dục ……………………………………… …18
3.2.1.Các androgen ……………………………………………………. 18
3.2.2. Estrogen 20
3.2.3. Progesteron 21
3.2.4. Vai trò của hormone thượng thận trong khởi phát dậy thì 21
3.3. Hormon tăng trưởng GH 22
3.4. Hệ thống IGF – IGF BP 23
3.5. Sex- hormone- binding globulin- SHBG 26

3.6. Prolactin – PRL 27
3.7. Inhibin 27
3.8. Anti – Mullerian hormon – AMH 28
3.9. Leptine và phát triển dậy thì 29
4. VAI TRÒ KIỂM SOÁT CỦA TRỤC DƯỚI ðỒI - TUYẾN YÊN -
TUYẾN SINH DỤC 31
5. CÁC GIẢ THIÊT VỀ CÁC YẾU TỐ KHỞI PHÁT DẬY THÌ 31
5.1. Yếu tố di truyền 31
5.2. Sự tiết có xung của GnRH 32
5.3. Vai trò của não bộ và hệ thần kinh trung ương trong dậy thì 34
6. KẾT LUẬN 35

1


1. ðẶT VẤN ðỀ
Dậy thì ( puberty - nguồn gốc tiếng latin có nghĩa là phủ lông vũ ), là một
giai ñoạn của cuộc ñời chuyển từ thời kỳ trẻ em sang tuổi trưởng thành, diễn ra
theo nhiều giai ñoạn dưới sự kiểm soát chặt chẽ của hệ thống thần kinh - nội tiết.
Về phương diện lâm sàng, dậy thì là giai ñoạn phát triển của cơ quan sinh dục với
các ñặc tính sinh dục phụ và khả năng sinh sản. Về phương diện sinh học là sự
trưởng thành, chín muồi của của trục vùng dưới ñồi – tuyến yên – tuyến sinh dục.
Tuổi dậy thì có sự dao ñộng lớn, trung bình là 10-11 tuổi ở trẻ gái , 12-13 tuổi ở
trẻ trai. Các dấu hiệu dậy thì ñầu tiên thường quan sát thấy khoảng từ 9 – 12 tuổi ở
trẻ gái và 10- 13 tuổi ở trẻ trai. Tuổi xuất hiện kinh nguyệt cũng thay ñổi, từ 10
ñến 16 tuổi, tuổi có kinh ñầu tiên trung bình khoảng 12 tuổi rưỡi ñến 13 tuổi.
ðỉnh tăng trưởng chiều cao trong giai ñoạn dậy thì từ 11 ñến 14 tuổi ở trẻ gái và từ
12 tuổi ñến 17 tuổi ở trẻ trai. Giai ñoạn phát triển hoàn thiện ñầy ñủ các ñặc tính
sinh dục kéo dài 3- 4 năm. Ở trẻ gái chiều cao chính thức ñạt ñược, sau khi cốt hóa
gần như hoàn toàn các sụn ñầu xương, khoảng 2 năm sau chu kỳ kinh nguyệt ñầu
tiên. Các yếu tố ảnh hưởng ñến tuổi dậy thì: Các yếu tố nội sinh như thể tạng , yếu
tố di truyền. Các yếu tố ngoại sinh như khí hậu, tình trạng dinh dưỡng, yếu tố tâm
lý như stress. Các bệnh tật có thể làm chậm quá trình dậy thì hay ngược lại gây dậy
thì sớm. [1],[2],[4],[7],[20].
Nghiên cứu về dậy thì, nhiều công trình cho thấy có khuynh hướng thế tục
của phát triển dậy thì. Tuổi dậy thì ngày càng sớm theo từng thập kỷ, các nghiên

cứu về tuổi kinh nguyệt của của trẻ gái ở các nước công nghiệp châu Âu và nước
Mỹ cho thấy sớm hơn 2-3 năm theo từng thập kỷ từ 100-150 năm trở lại. Có nhiều
yếu tố tạo nên hiện tượng này, do sự cải thiện vượt bậc ñiều kiện xã hội- kinh tế
và dinh dưỡng.

2

Tuy nhiên khuynh hướng này ñã ñạt ñộ ổn ñịnh cân bằng ở nhiều nước. Ở
Mỹ, khuynh hướng thế tục của dậy thì ñã ngừng lại ở mức ñỉnh ñiểm từ năm 1940,
và ñược giải thích là do sự phát triển ổn ñịnh của ñiều kiện xã hội – kinh tế văn
hóa cũng như ñiều kiện chăm sóc sức khỏe. Hiện nay, tuổi có kinh nguyệt của trẻ
gái ở Mỹ là 12,8 [30].
Mối liên hệ giữa tình trạng dinh dưỡng và dậy thì ñã ñược xác ñịnh bằng
nhiều nghiên cứu [33],[34]. Frisch và cộng sự ñã nhận thấy các chu kỳ kinh
nguyệt ñầu tiên xuất hiện khi cân nặng cơ thể ñạt ñược giá trị tới hạn trung bình là
47,8 ± 0,5kg [37]. Các trẻ gái có cùng chiều cao thì kinh nguyệt thường xuất hiện
ở trẻ có cân nặng lớn hơn. Trẻ béo phì mức ñộ trung bình ( > 30% cân nặng bình
thường theo tuổi) thường có kinh nguyệt sớm, mặc dù béo phì bệnh lý thường làm
giảm dậy thì [26]. Dậy thì muộn hay gặp trong các bệnh mãn tính, suy dinh dưỡng
hoặc ở các trẻ gái có cơ thể gầy gò do hoạt ñộng thể lực quá mức [35], [37].
Yếu tố di truyền có vai trò quan trọng trong khởi phát dậy thì. Các chị em
gái trong cùng gia ñình và cùng một mẹ thường có tuổi kinh nguyệt tương ñương
nhau. Các ñặc tính sinh dục phụ xuất hiện ở trẻ gái da ñen sớm hơn ở trẻ gái da
trắng, tuy nhiên ở ñây không có cùng tương quan với ñiều kiện kinh tế- xã hội. Khi
mà các ñiều kiện xã hội - kinh tế và môi trường ñảm bảo cho mọi trẻ có ñiều kiện
chăm sóc tốt về dinh dưỡng và sức khỏe thì tuổi dậy thì ở trẻ mạnh khỏe ñược xác
ñịnh chủ yếu do yếu tố di truyền , tương quan (r )giữa yếu tố di truyền và dậy thì
khoảng 0,8 [46].
Chính vì những vấn ñề trên, trong chuyên ñề này chúng tôi tập hợp lại một
cách có hệ thống những kết quả nghiên cứu, những thông tin cập nhật về ñặc ñiểm

sinh học và vai trò của các hormon trong quá trình dậy thì ở trẻ em.




3


2. CÁC ðẶC ðIỂM PHÁT TRIỂN VỀ HÌNH THỂ VÀ SINH HỌC CỦA
DẬY THÌ
2.1.Các giai ñoạn dậy thì
Các giai ñoạn phát triển của cơ quan sinh dục và các ñặc tính sinh dục phụ
trong dậy thì ñã ñược Tanner và cộng sự mô tả theo 5 giai ñoạn khác nhau (từ giai
ñoạn 1 dến giai ñoạn 5 ) phản ảnh quá trình phát triển tuần tự của các cơ quan
sinh dục ngoài, phát triển lông mu [20], [21].
Giai ñoạn 1 trong phân loại này là giai ñoạn tiền dậy thì không bao gồm sự
trưởng thành của tuyến thượng thận.
2.1.1.Các giai ñoạn dậy thì của trẻ gái
2.1.1.1.Các giai ñoạn dậy thì theo Tanner
Các biến ñổi về hình thể trong các giai ñoạn dậy thì của trẻ gái ñược mô tả
trong bảng 1. Dấu hiệu dậy thì ñầu tiên là tuyến vú xuất hiện có liên hệ chặt chẽ
với sự bắt ñầu ñỉnh tăng trưởng dậy thì (giai ñoạn 2), khoảng 6 tháng sau lông mu
xuất hiện, và muộn hơn nữa là lông nách. Tuyến vú tiếp tục phát triển, môi lớn rồi
môi bé phát triển, niêm mạc âm ñạo ngày càng có màu hồng , ẩm ướt và tiết dịch.
Lông mu và lông nách tiếp tục phát triển (giai ñoạn 3).
Thể tích tử cung lớn dần, có thể nhận thấy khi thăm khám trực tràng, cho
ñến giai ñoạn 4- có các chu kỳ kinh nguyệt ñầu tiên. Xuất hiện kinh nguyệt là dấu
hiệu dậy thì hoàn toàn.
Phát triển thể lực ñạt mức tăng trưởng tối ña ở khoảng 13 tuổi [20].

4


Bảng 1. Các giai ñoạn phát triển dậy thì của trẻ gái
( Theo Marshall & Tanner) [20]
Giai
ñoạn
Tuổi
trung bình
Phát triển tuyến vú (S/B) Phát triển lông mu (P)
1
10

Chưa có tuyến vú Chưa có lông mu
2
11,5
(9-13,5)
Có nụ tuyến vú. Bắt ñầu có vài sợi lông
mu thẫm màu
3
12,5
(10-15)
Núm vú nhô lên rõ so với
quầng vú và bầu vú
Lông ñen sợi to, xoăn,
thưa

4
13,5

(11- 15,5)
Quầng vú, núm vú nhô lên
hẳn so với bầu vú
Lông dày kiểu người lớn,
vùng che phủ giới hạn ở
vùng mu ( ñồi vệ nữ)
5
14,5
(12-18)
Vú có hình thể của người
trưởng thành
Lông dày kiểu người
lớn, che phủ ñến mặt
trong ñùi
S (Sein); B (Breast) - tuyến vú; P (Pilosite- Pubic hair) - lông mu .
2.1.1.2.Phát triển của buồng trứng trong dậy thì
Vào tuần thai thứ 8, buồng trứng bắt ñầu phát triển, ñường sinh dục nữ biệt
hoá . Những dây sinh dục tiên phát thoái hoá từ vùng vỏ vào vùng tuỷ, trong khi
ñó ở vùng vỏ các tế bào sinh dục nguyên thuỷ tăng sinh nhanh chóng và biệt hoá
thành noãn nguyên bào. Noãn nguyên bào hoạt ñộng gián phân tích cực ñể tăng
số lượng tối ña khoảng 6-7 triệu noãn. Sau ñó nhiều noãn nguyên bào bị thoái hoá,
số còn lại bắt ñầu chia ñôi gián phân và biệt hoá thành noãn bào 1 có các tế bào

5

biểu mô vây quanh tạo thành nang trứng nguyên thủy vào tháng thứ 4. Cũng vào
thời gian này, noãn bào 1 bắt ñầu giảm phân và dừng lại ở cuối kỳ ñầu lần phân
chia thứ 1 cho ñến thời kỳ dậy thì. Như vậy, khi ra ñời buồng trứng bé gái ñã có
các noãn bào 1 ñược bao quanh bởi một lớp tế bào biểu mô. Trong suốt thời kỳ
tiền dậy thì, một số nang trứng phát triển lớn dần thành nang de Graaf nhưng chưa

bao giờ trưởng thành hoàn toàn và không có sự rụng trứng. Trong giai ñoạn sắp
dậy thì, các nang trứng chín dần dưới ảnh hưởng của FSH tuyến yên và các tế bào
hạt bắt ñầu tiết Estrogen [3], [7], [8], [32], [36].
Khi buồng trúng có ≥ 6 nang trứng với ñường kính > 4mm ñược coi là chỉ
ñiểm cho sự bài tiết theo nhịp có xung của hormon hướng sinh dục ở trẻ gái bắt
ñầu dậy thì [36], [43]. Hình ảnh buồng trứng có nhiều nang trứng ñược ñánh giá
như là giai ñoạn bài tiết theo nhịp có xung của hormon hướng sinh dục ñược ñiều
hòa bởi cơ chế feedback dương tính. Nồng ñộ Estrogen huyết tương tăng dần liên
quan chặt chẽ với các giai ñoạn dậy thì của Tanner.
Quá trình phát triển và chín của nang trứng từ giai ñoạn nguyên bào phụ
thuộc vào các hormon hướng sinh dục, tuy nhiên yếu tố chịu trách nhiệm cho lần
rụng trứng ñầu tiên chưa ñược biết rõ. Quá trình rụng trứng có thể xảy ra trước khi
các ñặc tính sinh dục phụ biểu hiện hoàn toàn ở trẻ gái [3], [4], [7], [8], [20].
2.1.1.3.Các biến ñổi của tử cung - âm ñạo
Âm ñạo dài hơn rất sớm khi dậy thì, và ngày càng dài và mỏng hơn cho ñến
khi có kinh nguyệt. Lớp nhầy âm ñạo trở nên dày và mịn.
Về mặt tế bào học, các tế bào bề mặt âm ñạo ưa axit có kích thước lớn và
nhân dạng chấm tụ ñặc, thay thế cho lớp tế bào nhỏ ở ñáy và các tế bào hình ña
giác ở lớp trung gian của trẻ tiền dậy thì. Xét nghiệm dịch tiết âm ñạo ñược xem có

6

giá trị chẩn ñoán lâm sàng sớm. Tuy nhiên, do gây tổn thương thực thể và tâm
sinh lý cho trẻ khi lấy mẫu nghiệm nên xét nghiệm này ít ñược chỉ ñịnh.
Phân tích niệu bào ñồ là một phương pháp dễ thực hiện hơn so với lấy mẫu
nghiệm từ bề mặt âm ñạo. Trước dậy thì có khoảng 10% tế bào bề mặt ngấm
oEstrogen, lớp bề mặt trở nên dày hơn với các tế bào ưa axit. Ngay trước khi có
chu kỳ kinh nguyệt, các tế bào thường có dạng trưởng thành với nhân tụ ñặc [30],
[37], [44], [46]. Dịch âm ñạo trong giai ñoạn tiền dậy thì có tính trung tính hay
kiềm nhẹ trở nên axit dần theo giai ñoạn dậy thì .

Từ hơn 20 năm nay, kỹ thuật siêu âm tử cung buồng trứng cho phép nghiên
cứu các chỉ số sinh học của cơ quan tử cung buồng trứng. Giai ñoạn tiền dậy thì ,
tử cung có dạng “ hình giọt nước ”, thân tử cung mỏng, phần cổ tử cung phát triển
hơn và chiếm 2/3 thể tích toàn bộ. Cơ nội mạc phát triển sớm trong giai ñoạn dậy
thì, thân tử cung lớn dần. Tử cung có dạng hình “ quả lê ” tỷ lệ thân / cổ > 1 như
người trưởng thành. Chiều cao trung bình của tử cung từ 30 – 35 mm trước dậy thì
tăng nhanh lên ñến 60 mm sau dậy thì. Lớp nội mạc dày lên nhanh chóng nhất là
giai ñoạn trước khi có kinh . Do tác dụng của Estrogen, lớp biểu mô niêm mạc tử
cung tiết ra chất dịch trong suốt và dai tạo nên một lớp màng mỏng màu trắng ngà
khi khô tương tự như của người nữ trưởng thành ở giữa chu kỳ kinh nguyệt [32],
[36].
2.1.1. Các giai ñoạn dậy thì của trẻ trai
2.1.1.1. Các giai ñoạn dậy thì theo Tanner
Các thay ñổi hình thể cơ quan sinh dục khi dậy thì của trẻ trai ñược mô tả
trong bảng 2. Mặc dù tốc ñộ phát triển chiều cao tăng ngay khi có dấu hiệu dậy thì
ñầu tiên, nhưng chỉ ñạt mức tối ña ở giai ñoạn 4, tức là khoảng 15 tuổi.

7

Tăng thể tích tinh hoàn, ban ñầu rất kín ñáo, là dấu hiệu ñầu tiên của dậy thì
ở trẻ trai và thường xuất hiện muộn hơn tuổi dậy thì trung bình của trẻ gái là 6
tháng. Khi chỉ số thể tích tinh hoàn lớn hơn 4 ml, hay kích thước chiều dọc của
tinh hoàn dài hơn 2,5cm tức là sự phát triển của tinh hoàn dậy thì ñã bắt ñầu . Sự
phát triển của tinh hoàn thời gian ñầu là do sự phát triển của tế bào Sertoli và muộn
hơn là do sự phát triển của tế bào Leydig. Da bìu trở nên sẫm màu ( giai ñoạn 2).
Sau 11 tuổi, dương vật tăng nhanh kích thước (giai ñoạn 3), lông mu xuất hiện
khoảng 6 tháng sau.
Giai ñoạn 4 lông mu và kích thước tinh hoàn, dương vật tăng nhanh ở ñộ
tuổi 15, cơ quan sinh dục ngoài gần như người trưởng thành, lông mu phát triển
lan ñến tận thành bụng và rốn. Lông nách xuất hiện muộn hơn, lông xuất hiện ở

ngực và mặt vào giai ñoạn 4, 5. Mồ hôi nách có mùi ñặc trưng, giọng trầm và mụn
trứng cá hay gặp. Mặc dù tiền liệt tuyến phát triển khá sớm, nhưng xuất tinh xuất
hiện muộn ở giai ñoạn 4. Xuất tinh là dấu hiệu dậy thì hoàn toàn. Nhưng khả năng
sinh tinh chỉ hoàn thiện 1 ñến 2 năm sau ñó ñể ñảm bảo chức năng sinh sản [21].
2.1.1.2. Phát triển của tinh hoàn trong thời kỳ dậy thì
Quá trình phát triển tinh hoàn bao gồm nhiều giai ñoạn ñể chuẩn bị cho vai
trò bài tiết hormon và sản sinh tinh trùng. Các tế bào kẽ Leydig tổng hợp và bài
tiết Testosteron, chịu trách nhiệm cho các thay ñổi hình thể ñặc trưng cho dậy thì,
trong khi các tế bào mầm của ống sinh tinh chịu trách nhiệm sản sinh tinh trùng
ñảm bảo chức năng thụ tinh.
Thể tích tinh hoàn phản ánh sự phát triển chủ yếu khối các ống sinh tinh.
Thể tích tinh hoàn ít thay ñổi ở giai ñoạn trước 6 tuổi. Thay ñổi chậm từ 6 -11 tuổi
(giai ñoạn 1), tinh hoàn phát triển nhanh chóng trong giai ñoạn tiếp theo (giai ñoạn
2). Tốc ñộ phát triển nhanh còn tiếp tục gia tăng trong các giai ñoạn dậy thì tiếp

8

theo. Cuối giai ñoạn tiền dậy thì ( giai ñoạn 1), tinh hoàn có ñường kính khoảng
2,5cm, tương ñương thể tích tinh hoàn 3ml. Từ giai ñoạn 2 ñến giai ñoạn 4, ñường
kính tinh hoàn trung bình là 5,0 ± 0,5cm, thể tích tinh hoàn trung bình 17,6 ± 4 ml.
Về mặt tế bào, tinh hoàn giai ñoạn tiền dậy thì có cấu trúc chủ yếu là các tế
bào Sertoli . Các ống tinh nguyên bào, ñược cấu tạo bởi một lớp biểu mô một lớp
tế bào. Tăng khối tinh hoàn chủ yếu là do sự phát triển của các ống sinh tinh dưới
tác dụng của hormon FSH, sau ñó là do ñỉnh tiết của LH tuyến yên ñược bài tiết
theo nhịp có xung, một số tế bào kẽ sẽ phân chia thành tế bào Leydig và gia tăng
số lượng nhanh chóng. Các ống sinh tinh rộng dần và tăng số lượng tế bào sinh
tinh, quá trình sinh tinh trùng ñược phát hiện bằng xét nghiệm tế bào học khi trẻ
11-15 tuổi. Tuổi trung bình có xuất tinh là 13,5 tuổi. Các trẻ trai có khả năng thụ
tinh trước khi các ñặc tính sinh dục phụ phát triển hoàn chỉnh [4], [5], [6], [7], [9]
[19], [21], [30], [37].

Bảng 2. Các giai ñoạn dậy thì của trẻ trai
( Theo Marshall &Tanner ) [21]
Giai
ñoạn
Tuổi
trung bình
Phát triển tinh hoàn (G)
( Chiều dài tinh hoàn)

Phát triển lông mu (P)
1
11

<2,5cm Chưa có lông mu
2
11,5
(9,5-13,5)
>2,5cm
Bìu lớn, da bìu mỏng ra
Bắt ñầu có vài sợi lông
mu thẫm màu
3
13,5
(11-15)
3,0-3,5cm
Dương vật dài ra
Lông ñen sợi to, xoăn,
thưa ở vùng mu

9

4
14,5
(12-16)
3,5-4,0 cm

Lông dày kiểu người lớn,
vùng che phủ giới hạn ở
vùng mu
5
15
(13-17)
> 4cm
Kích thước của người
trưởng thành
Lông dày kiểu người
lớn, che phủ ñến mặt
trong ñùi và thành bụng
G: Organes Gienitaux Externes
2.1.1.3. Hiện tượng vú lớn ( gynecomastia)
Vú lớn thường gặp ở khoảng 75% trẻ trai, gia ñoạn ñầu của dậy thì và
thường thoái lui dần sau 2 năm ở trẻ bình thường, nhất là trẻ béo phì. Một số
trường hợp bệnh lý như hội chứng Klinefelter hay hội chứng không nhạy cảm một
phần với anhdrogien, nồng ñộ Testosteron bị giảm ñi, chứng vú to tồn tại kéo dài
[37].
2.2. Tăng trưởng trong giai ñoạn dậy thì
Giai ñoạn từ 2 tuổi ñến tiền dậy thì, tốc ñộ tăng trưởng trung bình là
5cm/năm. Trong cả 2 giới, phát triển dậy thì luôn ñồng hành với tăng tốc ñộ phát
triển chiều cao. Ở trẻ gái, tăng tốc ñộ phát triển chiều cao với tốc ñộ trung bình

khoảng 7,5cm/năm, xảy ra cùng thời ñiểm hay ngay trước khi thể tích tuyến vú bắt
ñầu tăng, tuổi trung bình khoảng 11 tuổi và ñỉnh tăng trưởng ñạt ñược ở giai ñoạn
4 của dậy thì với tốc ñộ tối ña 9cm/năm, ngay trước khi xuất hiện kinh nguyệt.
Chiều cao tăng thêm khoảng 20 cm ở trẻ gái từ 10 ñến 14 tuổi. Singleton và cộng
sự ñã xác ñịnh 95,5 ± 1,2% chiều cao chính thức ñã ñạt ñược khi có chu kỳ kinh
nguyệt ñầu tiên [ 37].
Ở trẻ trai, tăng tốc ñộ phát triển chiều cao xảy ra muộn hơn so với trẻ gái
trung bình là 2 năm, với tốc ñộ tăng trưởng trung bình khoảng 8,5cm/năm. Tuổi bắt

10

ñầu dậy thì của trẻ trai muộn hơn trẻ gái, và do ñó ñỉnh tăng trưởng thường ñạt
ñược cũng muộn hơn, tương ñương giai ñoạn 4 của dậy thì với tốc ñộ tăng trưởng
tối ña khoảng 11 cm/năm. Ở trẻ trai từ 12 ñến 16 tuổi, chiều cao tăng thêm
khoảng 25 cm [4], [5], [6], [8], [34], [35].
Sự khác biệt trung bình về chiều cao của nam và nữ trưởng thành khoảng 12
cm ñến 15 cm . Trong ñó 1,5 cm chênh lệch từ giai ñọan sơ sinh, khoảng 6 cm do
ñỉnh tăng trưởng, và 6,5 cm ñược giải thích là do khác biệt về tuổi bắt ñầu dậy thì.
Khoảng 50% chiều cao của giới nam ñã ñạt ñược khi bắt ñầu dậy thì (do tuổi dậy
thì muộn hơn nữ), và ñỉnh tăng cân nặng tối ña khoảng 50% trong dậy thì cùng
thời ñiểm với ñỉnh tăng trưởng chiều cao, ở nữ ñỉnh tăng cân nặng ñạt ñược muộn
hơn khoảng 6 tháng [13], [35].
ðỉnh tăng trưởng dậy thì là kết quả chủ yếu của tác dụng cộng hưởng của
các hormon steroid sinh dục, hormon tăng trưởng GH và sự sản xuất IGF1. Tăng
sự bài tiết có xung ( secretion pulsatile) các hormon hướng sinh dục của vùng dưới
ñồi, lúc ñầu là vào ban ñêm, sau ñó là tăng tiết theo nhịp ngày ñêm. Sự tăng nồng
ñộ hormon steroid sinh dục ngoài tác dụng trực tiếp lên sụn tăng trưởng và tăng
sản xuất tại chổ IGF1, còn gây nên hiệu ứng kích thích tuyến yên tăng sản xuất
và tăng bài tiết có xung hormon tăng trưởng GH. Hormon GH có vai trò kích thích
gan tăng tổng hợp IGF1 ( insulin – like growth factor I), yếu tố IGF1 theo con

ñường nội sinh tác ñộng lên sụn. Các tác dụng trực tiếp và gián tiếp của hormon
sinh dục tạo nên tăng tốc ñộ tăng trưởng ñiển hình trong giai ñoạn dậy thì và sớm
ñược ñánh giá là “ các hormon làm biến ñổi sự tăng trưởng chiều cao ” [4], [5], [6],
[8], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [23], [24], [25], [29], [31], [38],
[39], [40], [41].

11

Insulin cũng có vai trò quan trọng ñối với tăng trưởng bình thường. Nồng ñộ
Insulin huyết thanh tăng cao trong suốt thời kỳ tuổi trẻ, nhưng ñặc biệt tăng cao
trong giai ñoạn dậy thì với sự tương quan thuận chặt chẽ với IGF1 [15], [25].
Các hormon khác như hormon sinh dục tuyến thượng thận, hormon tuyến
giáp, glucocorticoide của tuyến thượng thận, phức hợp parathormon – vitamin D –
Calcitonine cũng có vai trò cần thiết cho sự phát triển dậy thì hoàn chỉnh [38], [40].
2.3. Dậy thì không ñồng bộ (phân ly)
Một số trường hợp, các dấu hiệu dậy thì không xuất hiện theo tuần tự bình
thường, ñược gọi là dậy thì không ñồng bộ hay dậy thì phân ly.
Lông mu, hay lông nách xuất hiện trước khi tuyến vú hay tinh hoàn phát triển.
Hoặc hiếm hơn nữa, kinh nguyệt có thể là dấu hiệu ñầu tiên của dậy thì ở nữ trước
khi có các biến ñổi khác về hình thể.
Nếu chỉ có một dấu hiệu dậy thì xuất hiện và sớm hơn giới hạn bình thường
thì ñược gọi là dậy thì sớm không hoàn toàn. Lông sinh dục phát triển sớm ñơn ñộc
(Premature pubarche, Premature Andrenarche). Tuyến vú phát triển sớm ñơn ñộc
(Premature thelarche) . Ngoài ra, sự phát triển không ñồng ñều của tuyến vú
thường hay gặp, và của tinh hoàn ít gặp hơn ñều trong giới hạn sinh lý [19], [21],
[37], [40] .
2.4. Các giới hạn bình thường của tuổi phát triển dậy thì
Theo các nghiên cứu dọc của Marshall và Tanner (bảng 1 và bảng 2), tuy có
sự biến ñổi lớn về tuổi phát triển dậy thì, nhưng các biến ñổi này ñều trong giới
hạn sinh lý. Tuổi dậy thì ở các nước phát triển hiện tại có xu hướng ổn ñịnh.

Không có sự khác biệt về tuổi dậy thì của trẻ trai và trẻ gái của các nước Mỹ, Anh ,
Thụy ðiển. Cũng như không có sự khác biệt về tuổi dậy thì của trẻ da trắng và da
ñen.

12

Các dấu hiệu dậy thì xuất hiện từ 8 – 13 tuổi (trung bình 10,5) ở 95% trẻ gái
bình thường, và ở trẻ trai bình thường là 9 - 14 tuổi ( trung bình 11,5) ở nước Mỹ.
Trẻ gái ở nước Anh cũng có cùng tuổi dậy thì, và thời gian trung bình ñể hoàn
thiện phát triển các dấu hiệu sinh dục phụ là 4,2 năm, ở trẻ trai là 3,5 năm ( 2 - 4,5
năm) [30], [33], [34], [35], [37].
2.5. Các nghiên cứu lâm sàng về phát triển dậy thì
Liên quan ñến dấu hiệu dậy thì ñầu tiên: M Colle [35] khi phân tích 16
công trình nghiên cứu về dậy thì từ 1989 – 1999 ñã chỉ ra rằng ñể xác ñịnh ñược
thời ñiểm bắt ñầu dậy thì với các trị số chiều cao và giai ñoạn dậy thì các tác giả
cần phải theo dõi trẻ mỗi 3 tháng một lần ñều ñặn ñể có thể xác ñịnh thời ñiểm
nhận biết lần ñầu tiên trẻ gái ở giai ñoạn B2, B3… và trẻ trai có thể tích tinh hoàn
3 ml, 4ml…. Nhằm hạn chế tối ña các sai lầm do sự xuất hiện ñơn lẻ hay do sự
không tiến triển của dậy thì, các tác giả ñề nghị ñánh giá giai ñoạn bắt ñầu phát
triển dậy thì của trẻ gái có thể không phải ở thời ñiểm ñầu tiên nhận thấy giai ñoạn
B2, mà trái lại ở thời ñiểm khám quan sát sau cùng giai ñoạn B2 trước khi chuyển
sang giai ñoạn B3. Tương tự như vậy, ở trẻ trai giai ñoạn bắt ñầu dậy thì có thể là
ở thời ñiểm cuối cùng ño ñược thể tích tinh hoàn là 3 ml trước khi sang giai ñoạn
thể tích tinh hoàn là 4 ml [9], [18], [21].
Nghiên cứu về giai ñoạn bắt ñầu tăng tốc ñộ phát triển chiều cao: Các công
trình nghiên cứu cho thấy có thể xác ñịnh dựa vào các chỉ số chiều cao ño ñược cứ
3 tháng một lần ñều ñặn. Do ñó, giai ñoạn bắt ñầu ñỉnh tăng trưởng sẽ tương
ñương với thời ñiểm sau cùng ño chỉ số chiều cao trước khi có ñỉnh tăng trưởng.
Nghiên cứu về chiều cao chính thức: Chiều cao chính thức ñược xem là
chiều cao ño ñược mà không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa 2 lần ño

trong một năm. Chiều cao tăng thêm trong giai ñoạn dậy thì ñược tính bằng sự

13

khác biệt giữa chiều cao chính thức và chiều cao tiêu chuẩn ñược lựa chọn thời
ñiểm bắt ñầu dậy thì [42].
3. CÁC BIẾN ðỔI CỦA HORMON TRONG GIAI ðOẠN DẬY THÌ
Các biểu hiện phát triển về hình thể ñược mô tả ở phần trên là biểu hiện tiếp
theo sau sự tăng các nồng ñộ lưu hành trong huyết tương của các hormon hướng
sinh dục tuyến yên ( FSH – LH) và của các hormon steroid sinh dục (chủ yếu là
estradiol ở trẻ gái và Testosteron ở trẻ trai. Toàn bộ các ñáp ứng hormon tiến triển
theo các giai ñoạn tương ứng với 3 cơ quan liên quan là vùng vùng dưới ñồi, tuyến
yên, và cơ quan sinh dục.
3.1. Vai trò kiểm soát của vùng vùng dưới ñồi
3.1.1. Sự bài tiết theo nhịp tiết có xung (pulsatilite ) của GnRH
(Gonadotrophin-realising hormon)
GnRH là peptid có 10 axit amin, là hormon thứ hai của vùng dưới ñồi ñược
phân lập và tổng hợp (hormon ñầu tiên là TRH - Thyrotronin Realising Hormon).
Hormon hướng sinh dục do nhau thai tiết ra GnRH ñược tạo ra từ tiền chất có 69
axit amin.
Gien mã hóa GnRH ñược khư trú trên nhiễm sắc thể số 8. Các neuron sản
xuất GnRH có nguồn gốc lúc ñầu từ bản khứu tiên phát, sau ñó di cư ñến vùng ñáy
giữa của vùng dưới ñồi. GnRH khư trú ở vùng vùng dưới ñồi, hồi hải mã, bó khuy
và củ khứu. Hormon này có khả năng tác ñộng ñến hệ thần kinh trung ương, hoạt
ñộng ñộc lập với tuyến yên.
Một số chất trung gian dẫn truyền thần kinh làm ảnh hưởng tiết GnRH, như
adrenalin, noradrenalin tăng giải phóng GnRH, trong khi Dopamin, Serotonin và
dẫn xuất opioid làm giảm GnRH. Testosteron, Progesteron ức chế tần suất sự bài

14

tiết GnRH. Các peptid opioid và CRH ( Corticotrophin- Realising Hormon) ức chế
giải phóng GnRH.
GnRH gắn với các thụ thể trên bề mặt tế bào ở tuyến yên qua cơ chế kích
thích adenylcyclase. Hormon GnRH kích thích sự bài tiết LH (Luteinizing
Hormon) cũng như FSH (Follicle Stimulating Hormon) [3],[4],[7],[8],[11],
[12],[13],[14],[31].
Thời gian nửa ñời sống (half – life) của GnRH chỉ 2 - 4 phút và tốc ñộ
chuyển hóa hàng ngày là 800 l/m
2
. Tần suất của nhịp bài tiết thay ñổi tùy theo ñộ
trưởng thành, giới, và giai ñoạn kinh nguyệt. Theo lý thuyết, có sự khác biệt của
các yếu tố kiểm soát LH và FSH. Tuy nhiên sự thay ñổi tần suất bài tiết của GnRH
sẽ thay ñổi ñỉnh tiết của LH và FSH và nồng ñộ của chúng trong huyết thanh. Theo
quan ñiểm của các nhà sinh lý học, khởi phát dậy thì ñược ñánh giá là thời ñiểm
xác ñịnh ñược sự bài tiết có xung của các hormon hướng sinh dục GnRH nhờ các
ñịnh lượng tương ñối ñặc hiệu LH và FSH trong máu (Boyar và cộng sự - 1972
[12] ) . ðịnh nghĩa ñỉnh tiết dựa trên sự thay ñổi nồng ñộ ño ñược của 2 lần ño liên
tiếp nhau. ðịnh nghĩa này tạo ra một ñộ lệch cho phép do sự không chính xác của
phương pháp giữa 2 lần ñịnh lượng trên cùng một mẫu nghiệm.
Chính từ các khó khăn trong chẩn ñoán về phương diện sinh lý học, từ năm
1970 Santen và Barden [41] ñã tìm ra một thuật toán ñơn giản và hiệu quả ñể nhận
diện các ñỉnh tiết. Về sau, với những thuật toán tinh tế hơn, hoạt ñộng trong
chương trình ñã ñược máy tính hóa cho phép xử lý nhanh chóng một khối lượng
lớn các dữ kiện (Merriam và Wachter- 1982) . Tuy nhiên tất cả các phương pháp
xử lý chỉ có thể dựa trên sự chính xác của các phương pháp xét nghiệm.

15

Trong những năm 70 của thế kỷ trước, do các sai lầm và do sự không chính

xác của các phương pháp xét nghiệm trong giai ñoạn này nên các dữ kiện nghiên
cứu ñã chỉ ra không có sự bài tiết có xung của LH ở trẻ em trước dậy thì.
Chỉ từ những năm 1985 với sự phát triển của kỹ thuật miễn dịch ñơn dòng,
tiếp ñến là sự ra ñời của kỹ thuật huỳnh quang xung ñộng ( kỹ thuật của Delfia,
Turku, Phần Lan) do tính chuyên nghiệp ñặc hiệu cho ra các kết quả có chất lượng
cao. Nhờ ñó mà các nghiên cứu về sự bài tiết có xung của LH ở trẻ em tiền dậy thì
ñã ñược phát triển [44].
3.1.2. Các hormon hướng sinh dục ( FSH và LH)
- Cấu trúc các hormone hướng sinh dục:
FSH và LH là 2 hormon hướng sinh dục của thùy trước tuyến yên, là những
glycoprotein gồm có 2 chuỗi polypeptid glycosyl hóa gọi là chuỗi α và chuỗi β.
Chuỗi α giống nhau ở tất cả các các glycoprotein của tuyến yên, các chuỗi β ñặc
trung cho mỗi hormon riêng biệt và làm cho hormon có tính ñặc hiệu. Chuỗi β gồm
115 axit amin với hai chuỗi bên carbonhydrat. Hormon hướng sinh dục do nhau
thai sản xuất ra ( hCG - human Chorionic Gonadotrophin) có cấu trúc và chức
năng sinh lý giống như LH ( ngoại trừ 30 axit amin ở nhánh tận C của chuỗi β)
Gien mang mã hóa chuỗi α của các hormon thùy trước tuyến yên ñều nằm trên
nhiễm sắc thể số 6. Còn gien mã hóa của chuỗi β LH nằm trên nhiễm sắc thể số
19, tương tự như gien mã hóa β – hCG. Gien của FSH ở nhiễm sắc thể 11 [30],
[37], [40].
Các hormon glycoprotein FSH, LH lưu hành dưới các dạng phân tử không
ñồng nhất gọi là các ñồng dạng. Các ñồng dạng ( isoformes) ñược phân biệt dựa
vào kích thước, khối lượng, tỷ lệ giữa thể miễn dịch ( Formes immunoreactive) và

16

hoạt ñộng sinh học (Formes bioactive-B) B/ I của chúng. Các phương pháp nhận
dạng dựa vào ñặc ñiểm sắc ký tìm thấy 20 thể ñồng dạng của FSH, 24 thể ñồng
dạng của LH. Các thể ñồng dạng thay ñổi tùy theo giai ñoạn sống. Ở trẻ tiền dậy
thì các thể ñồng dạng của LH và FSH có tính axit hơn. Trong giai ñoạn dậy thì, các

thể ñồng dạng có tính kiềm tăng cao song song với nồng ñộ Estrogen
[13],[14],[41].
- Sự bài tiết có xung hormon hướng sinh dục FSH và LH trong thời kỳ dậy thì
Sự bài tiết hormon hướng sinh dục tiến triển theo tuổi và giới. Sự bài tiết có
xung hormon hướng sinh dục là dấu hiệu ñầu tiên của thời kỳ tiền dậy thì. GnRH
kích thích giải phóng các hormon hướng sinh dục trước khi có bất kỳ yếu tố nào
khác có thể tác ñộng ñến. Tuy nhiên, với sự kích thích của GnRH, các steroid sinh
dục và Inhibin có thể thay ñổi tiết hormon hướng sinh dục.
Trong thời kỳ dậy thì có sự tăng tiết về biên ñộ và nhịp ñộ LH khi ngủ say,
dần dần trong tiến triển dậy thì các ñỉnh tiết LH xảy ra cả ban ngày và tạo ra nhịp
bài tiết ngày ñêm. Do biên ñộ bài tiết lớn nên rất khó xác ñịnh sự bài tiết có xung
này [31].
Ở trẻ gái, FSH tăng dần từ 10 -11 tuổi ( giai ñoạn P2) ñể ñạt nồng ñộ cao
nhất vào khoảng 1 năm trước khi tăng tiết LH- trước giai ñoạn có kinh nguyệt (S4).
LH tăng muộn hơn nhưng nồng ñộ ñạt ñược dần cao hơn FSH ở giai ñoạn cuối
dậy thì. Sau ñó, các hormon hướng sinh dục tiếp tục tăng trong suốt thời kỳ dậy thì
nhưng các ñỉnh bài tiết liên quan với chu kỳ kinh nguyệt [30], [37], [40], [45], [46].
Ở trẻ trai, nồng ñộ FSH và LH tăng có ý nghĩa ngay từ giai ñoạn sớm của
dậy thì ( giai ñoạn P2) và liên quan chặt chẽ với tăng kích thước tinh hoàn ñiển
hình cho giai ñoạn này của dậy thì, nồng ñộ LH luôn cao hơn FSH. Nồng ñộ các

17

hormon hướng sinh dục tăng cao có ý nghĩa trong suốt giai ñoạn cuối của dậy thì (
giai ñoạn P4 và P5) [30], [36], [40].
ðo nồng ñộ LH và FSH sau khi truyền tĩnh mạch GnRH ñược xem là
phương pháp tốt nhất cho phép ñánh giá giai ñoạn phát triển của trục vùng dưới
ñồi – tuyến yên – nghiệm pháp ñộng LHRH. ðó là các ñặc tính của LHRH
(Luteinizing - Realising Hormon) ( Schally và cs- 1970) và ñược sử dụng lần ñầu
tiên trong nhi khoa (Job và cs-1972) [40], [44].

Năm 1988, Wenninck và cộng sự [31] với phương pháp miễn dịch phóng xạ
ñã xác ñịnh ñược LH ñược tiết có xung ở trẻ trai tiền dậy thì. ðỉnh tiết tất nhiên là
khá ngẫu hứng nhưng ñược phát hiện dễ dàng với một phương pháp siêu nhạy.
Trong 10 năm tiếp theo, rất nhiều nghiên cứu sử dụng phương pháp miễn dịch
huỳnh quang Delfia ñã xác ñịnh chính xác các ñặc ñiểm ñặc thù của sự bài tiết
hormon hướng sinh dục ở trẻ em trước dậy thì.
Nhịp bài tiết ngày ñêm của FSH và LH, xuất hiện từ 4-5 tuổi ( Mittamura và
cs – 1990 [43]. Nồng ñộ FSH và LH khác biệt có ý nghĩa giữa ngày và ñêm. Ở trẻ
trai các quan sát cho thấy biên ñộ tiết LH và Testosteron ngắn lại dần theo thời
ñiểm dậy thì: Tần số bài tiết trung bình là 7,3 giờ ở trẻ sẽ dậy thì trong vài ba năm
nữa, rút ngắn còn trung bình là 4,7 giờ ở trẻ bắt ñầu dậy thì ( theo ñịnh nghĩa là khi
thể tích tinh hoàn ñạt ≥ 4 ml ). Như vậy với các phương pháp ñịnh lượng siêu
nhạy, nồng ñộ LH chứng tỏ là một phương pháp tốt ñể ñánh giá sự bài tiết có
xung của GnRH ngay trước khi có biểu hiện lâm sàng dậy thì.
-Tác dụng của các hormone hướng sinh dục FSH và LH
Ở giới nữ, các hormon hướng sinh dục chịu trách nhiệm về sự phát triển và
trưởng thành của các nang trứng, làm xuất hiện chu kỳ kinh nguyệt như là biểu
hiện của hoạt ñộng nhịp nhàng của trục vùng dưới ñồi –tuyến yên – tuyến sinh dục.

18

FSH tác ñộng trên các tế bào hạt bằng cách gia tăng các thụ thể của chính nó và
kích thích hoạt hóa các aromatase cho phép sản xuất Estrogen từ Testosteron. Dưới
tác dụng của FSH các nang trứng trưởng thành hơn, lớp các tế bào hạt bắt ñầu tiết
Estrogen. FSH và estradiol có tác dụng tương hỗ làm cho sự phân chia tế bào rất
mạnh cần thiết cho sự chín của nang trứng. Trong chu kỳ kinh nguyệt, sự trưởng
thành các thụ thể của LH xảy ra muộn hơn, và cần có có sự hỗ trợ của Estrogen.
LH tác ñộng lên các thụ thể của các tế bào của lớp vỏ nang trứng, kích thích hoạt
hóa adenylcyclase ñể sản xuất AMPc kích thích enzyme P450scc chuyển
Cholesteron thành Pregnenolon mở ñầu cho sự tổng hợp các steroid sinh dục ñặc

biệt là Androstendion và Testosteron. Các chất này khuyếch tán trong dịch của
nang trứng và ñược arom- hóa tại ñó. Sự lựa chọn một nang trội hoàn tất vào ngày
thứ 7 của chu kỳ kinh nguyệt , các thay ñổi này dẫn tới tăng tổng hợp ñáng kể
estradiol. Chính sự ñạt ñược một ñỉnh E2 ñã khởi ñầu cho ñỉnh tiết các hormon
hướng sinh dục LH và làm rụng trứng. Khi nang trứng ñã vỡ, dưới tác dụng của
LH quá trình hoàng thể hóa ñạt tới hiệu quả tối ña 8 ngày sau khi xuất hiện ñỉnh
tiết LH và tương ứng với nồng ñộ tối ña của Progesteron. Từ sau 8 - 10 ngày,
hoàng thể teo dần và sự ly giải hoàng thể xảy ra khoảng vào ngày thứ 25 của chu
kỳ kinh nguyệt do có feedback (-) ức chế của Progesteron và Estrogen. Giảm tiết
ñột ngột Estrogen và Progesteron làm bong lớp nội mạc tử cung và xuất hiện máu
kinh. Tiếp ñó là sự tăng các hormon hướng sinh dục cho chu kỳ tiếp theo [3], [4],
[10], [11], [30], [37], [44].
Ở giới nam, các hormon hướng sinh dục tác ñộng ñầu tiên lên sự phát triển
của tinh hoàn. Các tế bào Leydig ñáp ứng khi LH tác ñộng ñến các thụ thể ở
màng của chúng, làm hoạt hóa adenylcyclase và AMPc, tiếp ñến với sự kích thích
proteinkinase, tác ñộng ñến chuyển Cholesteron thành Pregnenolon do enzyme
P450scc là bước ñầu tiên tổng hợp Testoteron, Dihydrotestosteron và các

19

Androgen khác. FSH tác ñộng lên các thụ thể ñặc hiệu trên bề mặt tế bào Sertoli,
có cơ chế tác ñộng giống như tác ñộng của LH trên tế bào Leydig . FSH làm tăng
khối ống sinh tinh và quá trình sinh tinh trùng [3], [4], [8], [19], [30], [37].
- Giá trị chẩn ñoán của các phương pháp ñịnh lượng LH siêu nhạy
Về mặt chẩn ñoán, phương pháp ñịnh lượng miễn dịch huỳnh quang Delfia
mang ñến các thông tin ñầy ñủ về mức ñộ trưởng thành của trục hướng sinh dục
như nghiệm pháp ñộng LHRH. Vấn ñề này ñã ñược nghiên cứu hơn 10 năm về
nồng ñộ hormon LH trong huyết tương ( Apter và cs - 1989, Wu và cs – 1991)
cũng như nồng ñộ LH tiết trong nước tiểu ( Demir và cs, 1996).
Thực vậy, nồng ñộ hormon của các mẫu xét nghiệm huyết thanh lấy một

cách tình cờ cũng như nồng ñộ LH bài tiết trong nước tiểu ñều phản ánh nồng ñộ
tiết và chúng ta có thể sử dụng một cách tin cậy ñể chẩn ñoán phân biệt các tình
huống lâm sàng mà trước kia chỉ dựa vào nghiệm pháp LHRH ñể chẩn ñoán. Như
vậy với phương pháp ñịnh lượng siêu nhạy nồng ñộ LH trong huyết thanh hay
trong nước tiểu ñều phân biệt rõ những trẻ tiền dậy thì và các trẻ ñang có biểu
hiện lâm sàng dậy thì. Có sự tương quan chặt chẽ giữa nồng ñộ LH nền và nồng
ñộ LH ñỉnh trong nghiệm pháp LH-RH [40], [44].
3.2. Hormon steroid sinh dục
Hormon sinh dục là các hormon steroid, có vai trò chủ yếu trong quá trình
sinh sản. Bao gồm các Androgen, Estrogen và Progesteron, ñược sản xuất bởi
tuyến thượng thận hay tuyến sinh dục.
3.2.1. Các Androgen
Các Androgen hay là hormon sinh dục nam, giữ vai trò kiểm soát và duy trì
sự phát triển của các ñặc tính sinh dục nam. Các Androgen tự nhiên mạnh nhất là

20

Testosteron và ∆
5
- Androstenediol. ∆
4
- Androstenediol, Dehydroepiandrosteron
(DHEA) và nhóm sulfat của nó là DHEA-S, ñược ñánh giá như là các tiền hormon,
tức là cần phải ñược chuyển hóa thành một trong các Androgen hoạt ñộng.
Vào giai ñoạn tiền dậy thì, khi mà nồng ñộ các hormon hướng sinh dục còn
thấp, tuyến thượng thận ñã tăng cường sản xuất các Androgen. Trẻ gái 6-7 tuổi và
trẻ trai 8-9 tuổi, Dehydroepiandrosteron (DHEA) và nhóm sulfat của nó là DHEA-
S ñã tăng cao, trong khoảng 2 năm tiếp theo ∆
4
- Androstenediol tăng.

Tế bào Leydig của tinh hoàn sản xuất ra hornone steroid nam chủ yếu là
Testosteron nhờ có các enzyme ñể tổng hợp Testosteron từ Cholesterone.
Testosteron ñược vận chuyển trong máu bởi Globulin vận chuyển ( SHBG) và ở
dạng tự do. Ở tế bào ñích, Testosteron có thể ñược chuyển thành
Dihydrotestosteron (DHT) nhờ enzyme 5α – reductase, hay chuyển thành Estrogen
do bị arome hóa (aromase). Testosteron và Dihydrotestosteron tác ñộng lên các thụ
thể ñặc hiệu ñã ñược mã hóa bởi các gien nằm trên cánh dài nhiễm sắc thể giới tính
X. Các thụ thể này ái lực mạnh gấp 2 lần với DHT hơn là Testosteron [40].
Tác dụng của Testosteron khác với DHT. Testosteron duy trì ống Wolf ñể
hình thành cơ quan sinh dục nam bên trong và chịu sự tác ñộng của LH, trong khi
DHT chịu trách nhiệm về hình thành cơ quan sinh dục nam bên ngoài và các ñặc
tính sinh dục phụ thứ phát ở giai ñoạn dậy thì. Khi thiếu DHT, cơ thể người nam
không ñược nam hóa ñầy ñủ.
Các Androgen còn có các tác ñộng khác ñối với cơ thể : Testosteron làm cho
hệ cơ phát triển , kích thích hoạt ñộng hệ thống enzyme ở gan, kích thích tạo hồng
cầu. Androgen kích thích cốt hóa xương và ñĩa sụn ñầu xương [30], [37].


21

3.2.2. Estrogen
Estrogen do tế bào nang của buồng trứng tiết ra. Sự sản xuất Estrogen có 2
pha: một ñỉnh tiền phóng noãn vào cuối giai ñoạn nang, tiếp theo là một sự sụt
giảm xảy ra lúc phóng noãn; sau ñó lại có ñỉnh thứ hai kéo dài hơn trong giai ñoạn
hoàng thể. Estrogen cũng ñược vận chuyển trong máu bởi SHBG ( Sex Hormon-
Binding Globulin). Protein này cũng vận chuyển Testosteron và DHT. Sự gắn kết
giữa SHBG với Androgen chặt chẽ hơn với Estrogen.
Tác dụng sinh học của Estrogen ở tế bào ñích cùng chung cơ chế cho tất cả
các hormon steroid. Chỉ có thành phần tự do ( khoảng vài % của hormon lưu hành)
mới có thể xâm nhập vào tế bào ñích. Hormon tác ñộng lên thụ thể ñặc hiệu tạo

thành phức hợp hormon – thụ thể. Tại ñó nó gây ra một loạt thay ñổi cho phép nó
gắn vào vùng ñáp ứng với steroid của geneome AND. Tác ñộng qua lại của phức
hợp hormon – thụ thể ñối với geneome dẫn tới sự hình thành các ARNm. ARNm
sao chép và chuyển bản tin do hormon mang lại ñến các hệ thống polyribosome và
kiểm soát sự tổng hợp các protein ñặc hiệu ñặc trưng cho hiệu quả sinh học của
hormon.
Estrogen làm xuất hiện các ñặc tính sinh dục nữ, ñặc biệt ở tuyến vú và tử
cung – âm ñạo. Estrogen còn tác ñộng ñến sự phân bố mỡ ở các tổ chức và phát
triển xương, tạo ra thể hình nữ. Sau tuổi dậy thì, Estrogen có tác ñộng làm dày lớp
nội mạc tử cung, kích thích tạo thành và làm thay ñổi các chất nhầy ñể cho các tinh
trùng có thể vào ñược bên trong, chuẩn bị cho tuyến yên tăng tiết LH ñạt ñỉnh khi
rụng trứng [3], [4], [7], [8], [16], [17], [40], [44].
3.2.3. Progesteron
Hormon Progesteron giữ vai trò chủ yếu trong việc duy trì sự thụ thai. Các tế
bào lớp hạt và vỏ nang sau khi ñã thấm luttein lúc phóng noãn sẽ tiết ra

22

Progesteron ở giai ñoạn hoàng thể. Trong giai ñoạn hoàng thể, tác dụng của
Estrogen trên nội mạc tử cung ñược cân bằng bởi các tác dụng của Progesteron,
chúng ức chế tác dụng gián phân của Estrogen và gây ra sự biệt hóa các tế bào
tuyến với phản ứng màng rụng giả, tạo thuận lợi cho sự làm tổ [3], [4], [40], [44].
3.2. 4. Vai trò của hormon thượng thận trong khởi phát dậy thì
Hiện tượng vỏ thượng thận tăng tiết dần các Androgen thượng thận xảy ra
trước dậy thì gọi là tăng năng thượng thận “Andrenarche ”. Ở trẻ gái, DHEA và
DHEAS bắt ñầu tăng tiết từ tuổi 6-7 tuổi, sau ñó 1-2 năm Androstenedion bắt ñầu
tăng tiết.
Ở trẻ trai, DHEA và DHEAS bắt ñầu tăng tiết từ 8 - 9 tuổi, sau ñó 1-2 năm
là Androstenedion. Hiện tương tăng năng thượng thận “ Andrenarche ” bắt ñầu
trước khi tăng tiết các hormon hướng thượng thận.

Các Androgen thượng thận chịu trách nhiệm làm xuất hiện ñặc tính lông
sinh dục - lông mu và lông nách, ở trẻ dậy thì. Tuy nhiên , chúng không có vai trò
quyết ñịnh trong khởi phát dậy thì [3], [4], [30], [38], [40].
3.3. Hormon tăng trưởng GH
Hormon tăng trưởng GH là một polypeptid có 191 axit amin, ñược tiết ra bởi
các tế bào hướng thân (somatotrophe) của thùy trước tuyến yên. Gien chỉ huy tiết
GH nằm trên cánh dài nhiễm sắc thể 17 gần vị trí của hormon sinh sữa nhau thai
hPL ( human Placental Lactogen) .
Nồng ñộ GH thay ñổi theo các giai ñoạn của cuộc ñời, khi mới sinh GH
ñược tiết rất ít, tăng dần trong giai ñoạn trẻ nhỏ và tăng ñến ñỉnh ñiểm ở giai ñoạn
dậy thì do tăng tiết hormon steroid sinh dục. Trẻ em chậm dậy thì thiếu sự tăng tiết
GH, ngay cả nồng ñộ GH nền cũng thiếu hụt. Do ñó , chẩn ñoán thiếu hụt GH có