Đề tài Tổng hợp các dẫn xuất của pichromene 1

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

Hà Sỹ Trung

TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CỦA PICHROMENE 1

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Hà Nội - 2013


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

Hà Sỹ Trung

TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CỦA PICHROMENE 1

Chuyên ngành

: Hóa Hữu Cơ

Mã số

: 60440114

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Cán bộ hướng dẫn: TS.Mạc Đình Hùng

Hà Nội - 2013


LỜI CẢM ƠN
Luận văn này được hoàn thành tại Phòng Thí nghiệm Hóa Dược, Bộ môn Hoá
hữu cơ, Khoa Hoá học, Trường Đại học Khoa học tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội.
Với lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TSKH.Lưu Văn Bôi đã
giao đề tài, tận tình hướng dẫn và tạo điều kiện để tôi thực hiện thành công luận văn
này.
Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn tới TS.Mạc Đình Hùng đã tận tình hướng tôi
trong suốt thời gian thực hiện luận văn.
Đồng thời, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các thầy, các cô, các cán bộ Bộ môn
Hoá hữu cơ cùng toàn thể các bạn trong Phòng Thí nghiệm Hóa Dược đã giúp đỡ, chia
sẻ và tạo điều kiện để tôi có thể hoàn thành phần thực nghiệm của đề tài nghiên cứu với
hiệu quả và chất lượng tốt.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và đã luôn thông cảm,
động viên và tạo động lực để tôi hoàn thành tốt chương trình cao học.
Hà Nội, ngày 31 tháng 5 năm 2013
Sinh viên
Hà Sỹ Trung


MỤC LỤC
MỞ ĐẦU .................................................................................................................... - 5 Chương 1 – TỔNG QUAN ....................................................................................... - 7 1.1. Hoạt tính sinh học của 2H-chromene ............................................................... - 7 1.2. Điều chế 2H-chromene ..................................................................................... - 9 1.2.1. Phản ứng ngưng tụ salicylaldehyde và các alkene liên hợp ..................... - 10 1.2.2. Phản ứng ngưng tụ Claisen - Đóng vòng aryl propargyl ether ............... - 13 1.2.3. Phương pháp đóng vòng nội phân tử trong tổng hợp chromene. ............. - 13 1.2.4. Phản ứng đóng vòng của vinyl quinines .................................................. - 14 1.2.5. Tổng hợp 2H-chromene bằng potassium vinyltrifluoroborate ................. - 14 1.2.6. Tổng hợp 2H-chromene qua phản ứng của salicylaldehyde và ester buta-2,3dienoate............................................................................................................... - 15 1.2.7. Tổng hợp 2H-chromene dưới tác dụng của lò vi sóng ............................. - 15 1.2.8 Tổng hợp 2H- chromene từ các dị vòng khác .......................................... - 16 1.3. Tính chất vật lý của dẫn xuất 2H-chromene ................................................... - 17 1.4. Tính chất hóa học của dẫn xuất 2H-chromene ............................................... - 17 1.5. Nghiên cứu ứng dụng 2H-chromene .............................................................. - 19 Chương 2 – THỰC NGHIỆM ................................................................................ - 20 2.1. Nguyên liệu và phương pháp .......................................................................... - 20 2.2. Tổng hợp β-nitrostyrene 1a-e ......................................................................... - 21 3.3. Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene 3a-i ............................................... - 22 3.4. Tổng hợp dẫn xuất của 2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde ................... - 25 Chương 3- KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ............................................................. - 28 3.1. Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene và dẫn xuất. ................................. - 28 3.1.1. Sơ đồ điều chế 2H-chromene ................................................................... - 28 2.1.2. Tổng hợp β-nitrostyrene và dẫn xuất ....................................................... - 28 3.1.3. Khảo sát xúc tác sử dụng trong phản ứng giữa salicylaldehyde và βnitrostyrene ......................................................................................................... - 31 3.1.4. Dữ liệu phổ của 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene ..................................... - 32 3.1.5. Cơ chế đề xuất cho phản ứng trùng ngưng của salicylaldehyde và βnitrostyrene dưới xúc tác hữu cơ. ....................................................................... - 33 -


2.1.6. Tổng hợp một vài dẫn xuất 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene .................... - 34 3.2. Tổng hợp dẫn xuất của 2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde ................... - 37 3.2.1. Khảo sát xúc tác dùng trong phản ứng tổng hợp 2H-chromene-3carbaldehyde ....................................................................................................... - 37 3.2.2. Tổng hợp các dẫn xuất của 3-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde sử dụng
xúc tác 1,1,3,3-tetramethyl guanidine (TMG).................................................... - 39 3.2.3. Dữ liệu phổ của 2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde ........................ - 41 KẾT LUẬN .............................................................................................................. - 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO ...................................................................................... - 45 PHỤ LỤC: DỮ LIỆU PHỔ .................................................................................... - 47 -

NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT
ESI: electron-spray ionization
EWG: electron withdrawing group
DMF: dimethylformamide
DMSO: dimethyl sulfoxide
IR: phổ hồng ngoại
MS: phổ khối lượng
NMR: phổ cộng hưởng từ hạt nhân
TLC: sắc ký lớp mỏng
TMG: 1,1,3,3-tetramethyl guanidine

-2-


DANH MỤC BẢNG BIỂU
Hình 1 – 2H-chromene
Hình 2 – Pichromene
Hình 3 – Precocene I & II
Hình 4 – Một vài cấu trúc 2H-chromene phân lập từ cây Brown Algae
Hình 5 – Vài 2H-chromene tiêu biểu và hoạt tính sinh học của chúng
Hình 6 – Daurichchromenic acid
Hình 7 – Các xúc tác sử dụng cho phản ứng trùng ngưng
Hình 8 – Cơ chế phản ứng oxa-Michael
Hình 9 – Cấu trúc hóa học một vài dẫn xuất Salicylaldehyde
Hình 10 – Cơ chế phản ứng của phản ứng oxa-Michael/ Aldol
Sơ đồ 1 – Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene
Sơ đồ 2 – Phương pháp tổng hợp 2H-chromene của Kasawe
Sơ đồ 3 – Tổng hợp 2H-chromene trong môi trường nước
Sơ đồ 4 – Tổng hợp 2H-chromene sử dụng xúc tác hữu cơ
Sơ đồ 5 – Tổng hợp bất đối của 2H-chromene của Arvidsson

Sơ đồ 6 - Tổng hợp bất đối của 2H-chromene của Cordova et al.
Sơ đồ 7 – Phản ứng đóng vòng Claisen
Sơ đồ 8 – Phản ứng đóng vòng nội phân tử trong phản ứng tổng hợp 2H-chromene
Sơ đồ 9 – Phản ứng tổng hợp đóng vòng 2H-chromene dưới tác dụng nhiệt
Sơ đồ 10 – Tổng hợp 2H-chromene bằng Potassium Vinylrifluoroborate
Sơ đồ 11 – Tổng hợp 2H-chromene-3-carboxylate

-3-


Sơ đồ 12 – Tổng hợp 3-nitro-2H-chromene bằng lò vi sóng
Sơ đồ 13 – Tổng hợp 2,2-dimethyl-2H-chromene bằng lò vi sóng
Sơ đồ 14 – Tổng hợp điện hóa của 2,2-dimethylchromene
Sơ đồ 15 – Phản ứng cộng vòng của 3-nitro-2H-chromene
Sơ đồ 16 – Phản ứng của 3-nitro-2-trihalomethyl-2H-chromene với indole
Sơ đồ 17 – Phản ứng giữa nitroalkane và 2H-chromene-3-carbaldehyde
Sơ đồ 18 – Phản ứng của hợp chất carbonyl và 3-nitro-2H-chromene
Sơ đồ 19 – Phản ứng cộng của sodium azide với 3-nitro-2H-chromene
Sơ đồ 20 – Sơ đồ chung tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene
Sơ đồ 21 – Cơ chế phản ứng Henry
Bảng 1 – Tổng hợp β-nitrostyrene
Bảng 2 – Dữ liệu phổ của các dẫn xuất β-nitrostyrene
Bảng 3 – Khảo sát xúc tác sử dụng trong phản ứng Salicylaldehyde và β-nitrostyrene
Bảng 4 – Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene
Bảng 5 – Phổ NMR của các dẫn xuất của 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene
Bảng 6 – Các xúc tác dùng cho phản ứng giữa 3-methoxy salicylaldehyde và
cinamaldehyde
Bảng 7 – Khảo sát dung môi có sử dụng đồng xúc tác 4-nitrobenzoic acid
Bảng 8 – Tổng hợp dẫn xuất của 2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde
Bang 9 – Phổ khối lượng và NMR của các dẫn xuất 2-phenyl-2H-chromene-3carbaldehyde

-4-


MỞ ĐẦU
2H-chromene (hay 2H-1-benzopyran) là một khung hữu cơ đa vòng, là hỗn
hợp chứa một vòng benzene và một vòng pyran (Hình 1).

Hình 1. 2H-chromene
Cấu trúc của 2H-chromene được tìm thấy rất nhiều trong các cây tự nhiên [14].Hơn nữa, nhiều hợp chất có chứa 2H-chromene còn được biết tới như là chất
chống ung thư, chống u bướu cũng như là tác nhân kháng khuẩn, ví dụ như là acid
daurichromenic là một chất điển hình trong chữa bệnh HIV [4]. Gần đây,
pichromene (hình2) cũng được phát hiện là một tác nhân mới trong pháp đồ điều trị
bệnh ung thư máu [5]. Người ta đã chứng minh được pichromene có thể ngăn ngừa
sự phát triển các tế bào u bằng cách kiềm chế sự có mặt của cyclin D1 D2 và D3 và
triệt tiêu các mầm tế bào gây u tủy và bệnh bạch tạng.

Hình 2. Pichromene
Pichromene và dẫn xuất có tiềm năng lớn trong ứng dụng điều trị bệnh ung
thư máu; tuy nhiên, hiện nay chỉ có ít nghiên cứu khoa học về phương pháp tổng
hợp chung những hợp chất này.Hơn nữa, gần như chưa có một nghiên cứu nào trước
đây về các chất có hoạt tính sinh học này ở Việt Nam. Nghiên cứu của tôi nhằm
mục đích đưa ra một phương pháp tổng hợp đơn giản, nhanh và chi phí rẻ cho

-5-


pichromene và các dẫn xuất 2H-chromene, chứa nhóm thế ở vị trí số 3 (-NO2, CHO, etc.).
Khóa luận này sẽ có 3 chương: tổng quan (chương 1), phần nghiên cứu thực
nghiệm (chương 2), kết quả và thảo luận (chương 3), cuối cùng là phần tổng kết,

danh mục tham khảo và phụ lục (dữ liệu phổ). Nghiên cứu này được tiến hành ở
phòng thí nghiệm Hóa Dược, Khoa Hóa Học, trường Đại học Khoa Học Tự Nhiên
Hà Nội.

-6-


Chương 1 – TỔNG QUAN
1.1. Hoạt tính sinh học của 2H-chromene
Tiến hành phân lập 2H-chromene từ Ageratum Houstonianum người ta thu
được precocence I and II (Hình 3), một dạng thuốc trừ sâu tự nhiên. Tuy nhiên do độc
tính của chúng mà việc ứng dụng vào trong y dược bị hạn chế.

Hình 3. Precocene I và II
Thời gian gần đây, rất nhiều các sản phẩm thiên nhiên chứa 2H-chromene đã
được phân lập và nghiên cứu về hoạt tính kháng khuẩn, kháng virus, chữa bệnh sốt rét
cũng như tính chất chống oxi hóa của chúng. Năm 2006, một dẫn xuất 2H-chromene
(Hình 4) thu được từ cây brown algae, Sargassum micracanthum, đã được chứng minh
là có khả năng kháng lại viruscytomegalo rất tốt [1]. Năm 2008, một vài 2H-chromene
từ Piper Gaudichaudianum đã được phân lập và nghiên cứu có khả năng kháng bệnh
Changas, căn bệnh cướp đi 400.000 sinh mạng hàng năm ở Mỹ Latin [2]. Theo báo cáo
mới nhất, acid daurichchromenic phân lập được từ Rhododendron dauricum đã cho
hoạt tính kháng lại virus HIV rất hiệu quả [3].

Hình 4. Một cấu trúc 2H-chromene phân lập từ cây brown algae
2H-chromene là một chất rất được quan tâm trong nhiều nghiên cứu khoa học,
đặc biệt là các nghiên cứu trong hóa sinh và điều chế thuốc. Một báo cáo của Nikolaou
et al. vào năm 2000 [4] đã chỉ ra rằng 2H-chromene đã được tìm thấy trong hơn 4000

-7-

hợp chất, gồm cả hợp chất thiên nhiên và các chất tổng hợp. Một tính chất quan trọng
của 2H-chromene và các dẫn xuất của nó trong hợp chất thiên nhiên là khả năng tham
gia phản ứng đóng vòng trong các phản ứng tổng hợp sinh học. Dưới đây là vài đại
điện tiêu biểu cho hợp chất loại này và hoạt tính sinh học của nó.

Hình 5. Vài 2H-chromene tiêu biểu và hoạt tính sinh học của chúng [4]
Do hoạt tính sinh học mạnh của 2H-chromene, một lượng lớn các sản phẩm
thiên nhiên và dẫn xuất chứa 2H-chromene đã được tổng hợp và nghiên cứu trong
-8-


phòng thí nghiệm. Ví dụ 3-styryl-2H-chromene cho khả năng chống virus gây bệnh[6],
những hợp chất nhân tạo chứa 6-fluoro-2H-chromene cho hoạt tính cảm thụ 5-HT1A
cao nhất trong chuỗi dẫn xuất chứa 6-fluorochromane [7]. Năm 2003, Ishikawa và cộng
sự đã thành công trong việc tổng hợp tác nhân chống virus HIV-1t (+)-inophyllum B
và (+)-Calanolide A bằng cách ứng dụng (-)-quinine làm xúc tác cho phản ứng cộng
oxo-Michael nội phân tử [8]. Năm 2004, nhóm nghiên cứu Peter Wilson báo cáo đã
tổng hợp hoàn toàn được acid daurichromenic (hình 6) và dãy đồng đẳng để nghiên
cứu trong việc chống virus HIV [3]. Năm 2009, vài 2H-chromene N-acylamino acid
liên hợp đã được tổng hợp và chứng minh là có chứa tính chất của gelatin [9].

Hình 6. Daurichromenic acid
Năm 2009, trong một nghiên cứu đặc biệt được đăng trên tạp chí Blood,
pichromene 1 (một tác nhân quan trọng trong phòng chống bệnh ung thư máu)[5] đã
được chứng minh cho khả năng ngăn ngừa sự đóng vòng D1, D2, and D3, gây triệt tiêu
các tế bào ung thư mà không ảnh hưởng đến các tế bào bình thường. Tiến hành thí
nghiệm tương tự trên chuột, pichromene cũng cho thấy khả năng ức chế sự phát triển
của tế bào ung thư mà không gây độc. So sánh dược tính với các hợp chất phòng chống

ung thư máu tương tự, pichromene ít độc hơn và có hiệu quả diệt tế bào ung thư tốt
hơn. Do đó pichromene đóng vai trò quan trọng trong việc trị liệu căn bệnh ung thư.
1.2. Điều chế 2H-chromene
Trong vài thập kỷ gần đây, tổng hợp 2H-chromene đã được quan tâm khá nhiều.
Phần lớn các nghiên cứu gần đây đều có liên quan đến phương pháp tổng hợp dựa trên
sự ngưng tụ salicylaldehyde với liên hợp alkenes trong xúc tác base cho ra 2H-9-


chromene chứa nhóm hút electron (-NO2, -CHO, -COPh) ở vị trí 3. Bên cạnh đó, vài
phương pháp khác như metathesis và đóng vòng aryl-propargyl dưới tác động của nhiệt
độ cao cũng cho sự hiệu quả cao trong việc tổng hợp những hợp chất có hoạt tính sinh
học cao này.
1.2.1. Phản ứng ngưng tụ salicylaldehyde và các alkene liên hợp
Đây là phương pháp tổng hợp chính cho dẫn xuất 2H-chromene. Năm 1978,
Sakakibara tiến hành tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene với xúc tác
triethylamine. Tuy nhiên phản ứng cho cả chromene và sản phẩm phụ với hiệu suất
thấp (sơ đồ 1) [10].

Sơ đồ 1. Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene
Năm 1982, Kawase et al. tiến hành tổng hợp trực tiếp 2,2-dimethyl-2Hchromene bằng phản ứng của salicylaldehyde với ethyl 3-methyl-2-butenoate. Phản
ứng được thực hiện trong môi trường chứa DMF ở 130oC. Trong khi đó nếu thay các
nhóm thế trên salicylaldehyde bằng methoxy, methyl, chloro, bromo và phenyl thì tạo
ra được các sản phẩm với hiệu suất cao hơn. Trong khi đó thì các nhóm thế nitro,
hydroxyl, ethoxy và acetyl cho ra hiệu suất rất thấp hoặc không phản ứng (Sơ đồ 2)
[11].

Sơ đồ 2. Phương pháp tổng hợp 2H-chromene của Kawase

- 10 -

Những năm sau đó phản ứng ngưng tụ salicylaldehyde với alkene liên hợp với
các nhóm chức hút electron được tiến hành. Năm 1996, Kaye et al. thực hiện phản ứng
của salicylaldehyde với methyl acrylate cho ra 3 sản phẩm khác nhau. Tác giả cho rằng
cả chromane, chromene và coumarin đều thu được từ chất trung gian Baylis–Hillman.
Khi methyl acrylate được thay thế bởi alkyl vinyl ketones, thì chromene thu được cho
hiệu suất tốt hơn. Gần đây hơn, Ravichandranet al. thực hiện lại phản ứng trong nước,
tốc độ phản ứng đã tăng đáng kể, phản ứng xảy ra hoàn toàn trong 2 giờ, thu được
chromene với hiệu suất tốt (sơ đồ 3)[11].

Sơ đồ 3. Tổng hợp 2H-chromene trong môi trường nước
Gần đây, xúc tác hữu cơ được sử dụng nhiều hơn trong điều chế 2H-chromene.
B.C.Das và cộng sự tiến hành một nghiên cứu đặc biệt về loại xúc tác này như là
pipecolinic acid, L-proline và tetramethyl guanidine để tổng hợp 2H-chromene với
nitro và nhóm formyl ở vị trí thứ 3 (sơ đồ 4), hiệu suất thu được lên tới 80% [12].

Sơ đồ 4. Tổng hợp 2H-chromene sử dụng xúc tác hữu cơ
Năm 2006, trong báo cáo của Arvidsson et al. có đưa ra một hướng tổng hợp
trong đó có sự tham gia xúc tác của dẫn xuất TMS- prolinol [11]. Vài xúc tác acid và
base ảnh hưởng tới cả sự định hướng cấu trúc phân tử của sản phẩm và hiệu suất.
Những dẫn xuất 5-methoxy salicylaldehyde giàu electron thì cho phản ứng nhanh với

- 11 -


hiệu suất cao hơn nhưng tính chọn lọc trung tâm bất đối xứng lại giảm đi. Phản ứng
này được coi như một chuỗi phản ứng được hoạt hóa bởi một α,β-aldehyde chưa bão
hòa, theo phản ứng cộng oxa-Michael nội phân tử. Sản phẩm enamine được tạo thành
sau đó sẽ phản ứng aldol nội phân tử và loại nước để cho ra sản phẩm cuối cùng là một
chromene bất đối.

Sơ đồ 5. Tổng hợp bất đối 2H-chromene của Arvidsson
Một nghiên cứu độc lập cũng được tiến hành bởi Cordova et al. và Wang et
al.[11]. Nhóm nghiên cứu sử dụng cùng loại xúc tác dựa trên khung prolinol, Cordova
et al. cũng phát hiện thấy xúc tác acid hữu cơ ảnh hưởng trực tiếp đến phản ứng và cho
tính chọn lọc tốt hơn; 2-nitrobenzoic acid là một ví dụ điển hình. Một dãy α,β-aldehyde
chưa no và các salicylaldehyde khác nhau đều cho ra kết quả tương tự trong môi
trường chứa acid. Hiệu suất cho ra sản phẩm chromene sẽ tăng lên mà không làm ảnh
hưởng đến tính chọn lọc trung tâm lập thể (4 A˚). Tuy nhiên, Wang et al. nhận thấy
xúc tác này cho sản phẩm 2H-chromene với hiệu suất rất cao (sơ đồ 6).

Sơ đồ 6. Tổng hợp bất đối 2H-chromene của Cordova et al.

- 12 -


Đây là một phản ứng khá đơn giản, nhanh và hiệu quả. Hiệu suất và tính chọn
lọc trung tâm lập thể đều được cải thiện rõ rệt. Tuy nhiên phản ứng đòi hỏi cần phải
tổng hợp một phần lớn dẫn xuất 2H-chromene.
1.2.2. Phản ứng ngưng tụ Claisen - Đóng vòng aryl propargyl ether
Một phương pháp khác sử dụng phản ứng ngưng tụ Claisen–đóng vòng aryl
propargyl ether với xúc tác N,N-diethyl aniline được tiến hành bởi LaVoie - Anderson
năm 1973, và Yamaguchi năm 2001. Cơ chế đề xuất là phản ứng được tiến hành dựa
trên sự hình thành allene. Phản ứng xảy ra rất nhanh (1h đồng hồ) với hiệu suất cao (86
– 90%) (sơ đồ7) [13]. Tuy nhiên phản ứng lại khá phức tạp ở khâu chuẩn bị mẫu ban
đầu nên có nhiều hạn chế.

Sơ đồ 7. Phản ứng đóng vòng Claisen
1.2.3. Phương pháp đóng vòng nội phân tử trong tổng hợp chromene.
Phương pháp đóng vòng nội phân tử tuy còn khá mới nhưng khá hiệu quả trong

việc tổng hợp chromene. Phản ứng này sử dụng xúc tác cơ kim (ví dụ như xúc tác
Grubbs) và cho hiệu suất chromene khá cao (79 – 99%) trong điều kiện bình thường
(Sơ đồ 8) [14]. Tuy nhiên, xúc tác sử dụng trong phản ứng khá là đắt và khâu chuẩn bị
mẫu ban đầu rất phức tạp.

Sơ đồ 8. Phản ứng đóng vòng nội phân tử trong tổng hợp 2H-chromene

- 13 -


1.2.4. Phản ứng đóng vòng của vinyl quinines
Năm 2001, hai nhà khoa học ở đại học Brown đã đưa ra một con đường tổng
hợp rất mới cho 2H-chromene[15]. Trong trường hợp này 2H-chromene được tạo thành
bởi phản ứng đóng vòng dưới tác động của nhiệt độ lên dạng enol của vinyl quinone
trong dung môi không phân cực và không chứa proton. Phản ứng hoàn thành sau 8 giờ
trong bóng tối, cho hiệu suất từ 60 đến 80% (sơ đồ 9).

Sơ đồ 9. Phản ứng tổng hợp đóng vòng 2H-chromene dưới tác dụng nhiệt
1.2.5. Tổng hợp 2H-chromene bằng potassium vinyltrifluoroborate
Năm 2007, B.C.Das và cộng sự tiến hành tổng hợp 2H-chromene bằng
potassium vinyltrifluoroborate[16]. Phản ứng của hợp chất này với salicylaldehyde cho
ta 2H-chromene mà không xảy ra sự thế nhóm chức ở vị trí thứ 3. Phản ứng được thực
hiện trong sự có mặt của dibenzylamine trong DMF ở 80oC cho hiệu suất từ 50 đến
90% (sơ đồ 10).

Sơ đồ 10. Tổng hợp 2H-chromene bằng potassium vinyltrifluoroborate

- 14 -

1.2.6. Tổng hợp 2H-chromene qua phản ứng của salicylaldehyde và ester buta-2,3dienoate
Năm 2007, Min Shi và cộng sự đưa ra quy trình tổng hợp 2H-chromene dễ dàng
hơn.

Họ

khám

phá

ra

rằng

potassium

carbonate

hoặc

DBU

(1,8-

diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene) có thể tham gia xúc tác vào phản ứng giữa
salicylaldehyde và một allene ester như ethyl buta-2,3-dienoate [17]. Phản ứng được
tiến hành ở điều kiện bình thường (DMSO, rt) cho hiệu suất rất tốt (Sơ đồ 11).

Sơ đồ 11. Tổng hợp 2H-chromene-3-carboxylate (2007)
1.2.7. Tổng hợp 2H-chromene dưới tác dụng của lò vi sóng

Sử dụng lò vi sóng cũng là một phương pháp hay để tổng hợp 2H-chromene.
Năm 2007, Koussini và Al-Shihri đã tổng hợp 3-nitro-2H-chromene dưới tác động của
lò vi sóng trong môi trường không cần dung môi, trong đó salicylaldehyde phản ứng
với 2-hydroxy-1-nitroethane với xúc tác K2CO3 và TBAB dưới tác động của vi sóng
140 W (sơ đồ 12) [18], hỗn hợp được hấp thụ bằng K2CO3 khan rồi được chiếu sóng vi
ba vào trong một khoảng thời gian ngắn. Điều thú vị của phản ứng này là nó có thể kết
hợp cả tác dụng của lò vi sóng và xúc tác chuyển pha (PTC), tuy nhiên các ion
carbanion tạo thành lại dễ tham gia vào phản ứng trùng hợp (PNE polynitro ethylene).

Sơ đồ 12. Tổng hợp 3-nitro-2H-chromene bằng việc sử dụng lò vi sóng
Năm 2010, Lee và cộng sự đưa ra một phương pháp khác tổng hợp 2,2dimethyl-2H-chromene cũng bằng lò vi sóng. Nguyên liệu ban đầu là 2,4-

- 15 -


dihydroxybenzaldehyde, nhưng thật thú vị là nhóm carbonyl không tham gia vào phản
ứng (sơ đồ 13) [19].

Sơ đồ 13. Tổng hợp 2,2-dimethyl-2H-chromene dưới tác dụng của lò vi sóng
1.2.8 Tổng hợp 2H- chromene từ các dị vòng khác
1.2.8.1 Tổng hợp từ benzofuran
Năm 1995, ba nhà khoa học từ đại học Tokushima lần đầu tiên giới thiệu một
phương pháp chuyển hóa trực tiếp từ benzofuran sang benzopyran bằng con đường khử
điện hóa. Một chuỗi các dẫn xuất của 2-(1-bromo-1-methylethyl) benzofuran được khử
trong điện cực thủy ngân dưới tác dụng của Tetraethylammonium toluene-p-sulfonate.
Các benzofuran bị khử điện hóa thành 2,2’-dimethyl-2H-chromone, liên kết C-Br bị cắt
và có sự mở vòng. Tuy nhiên, phản ứng này có nhiều hạn chế và cho hiệu suất ko cao.

Sơ đồ 14. Tổng hợp bằng điện hóa của 2, 2-dimethylchromene
1.2.8.2 Tổng hợp từ chromene

Năm 2003, một phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2H-chromene cũng được thực hiện
từ chromene. Người ta cho 2-perfluoroalkylchromones phản ứng với (perfluoroalkyl)trimethyl-silanes với xúc tác Me4NF/THF khan cho ra 2-bis(perfluoroalkyl)-2Hchromenes. Phản ứng loại này phụ thuộc rất nhiều vào kích cỡ nhóm R.

- 16 -


1.3. Tính chất vật lý của dẫn xuất 2H-chromene
2H-chromene có dạng tinh thể cứng ở nhiệt độ phòng, màu vàng nhạt hoặc da
cam. Nhiệt độ nóng chảy trong khoảng giữa 100oC và 200oC. Những chất này tan tốt
trong những dung môi hữu cơ phân cực (dichloromethane, ethyl acetate, acetone)
nhưng không tan trong dung môi hữu cơ không phân cực như là n-hexane. Dưới tác
động của tia UV, TLC spot của 2H-chromene thường cho màu vàng sáng.
Phổ IR của 2H-chromene thường hấp thụ trong khoảng 1200 cm-1 and 1070 cm1

, ứng với khoảng dao động của liên kết bất đối C-O-C. 1H-NMR của dẫn xuất 2H-

chromene có nhóm thế ở vị trí số 3 thường có 2 đỉnh pic trong vùng thơm, tương ứng
với H ở vị trí 2- và 4-, thường thì 2 đỉnh pic này ở 6.5 ppm và 8 ppm đối với 3-nitro2H-chromene, và ở 6.3 ppm và 7.4 ppm đối với 2H-chromene-3-carbaldehyde.
1.4. Tính chất hóa học của dẫn xuất 2H-chromene
2H-chromene có liên kết đôi ở C3-C4, dễ dàng chuyển thành các dạng đồng
phân của chromane và chromanol. Nếu có một nhóm hút electron mạnh ở vị trí C3 (ví
dụ như là –NO2), C4 sẽ mang điện tích dương và dễ dàng bị tấn công bởi các tác nhân
electrophil. Do đó, hướng tấn công chủ đạo của tác nhân electrophil vào 2H-chromene
là liên kết đôi ở vị trí C3-C4. Năm 2006, Viranyi et al. đã sử dụng 3-nitro-2Hchromene như một tác nhân cộng 1,3-dipolar cycloadditions trong phản ứng với
azomethine ylides (Sơ đồ 15) [20]. Năm 2007, Sosnovkikh và cộng sự cũng đưa ra
phản ứng của 3-nitro-2-trihalomethyl-2H-chromene với indole, N-methylindole và Nmethylpyrrole (Sơ đồ 16) [21].

Sơ đồ 15. Phản ứng cộng vòng của 3-nitro-2H-chromene
- 17 -

Sơ đồ 16. Phản ứng của 3-nitro-2-trihalomethyl-2H-chromene với indole
Năm 2009, nhóm nghiên cứu của Ming Yan tiến hành nghiên cứu phản ứng
cộng nitromethane vào 2H-chromene-3-carbaldehyde bằng việc sử dụng xúc tác hữu cơ
(Sơ đồ 17) [22]. Nghiên cứu của họ được mở rộng thêm một năm sau đó, các hợp chất
carbonyl được cho vào 3-nitro-2H-chromene trong môi trường base (Sơ đồ 18) [23].

Sơ đồ 17. Phản ứng giữa nitroalkane và 2H-chromene-3-carbaldehyde

Sơ đồ 18. Phản ứng của hợp chất caronyl và 3-nitro-2H-chromene
Do có liên kết đôi giữa C3 và C4, 2H-chromene dễ dàng tham gia các phản ứng
thế ở vị trí C3. Trong báo cáo của B.C.Das et al. [3+2] sự đóng vòng của 3-nitro-2phenyl-2H-chromene dưới xúc tác sodium azide cho ra đồng phân triazole (Sơ đồ 19)
[12]. Trong bài báo tương tự, sự chuyển hóa nhóm –CHO thành đồng phân triazole
cũng đã được đề cập tới.

- 18 -


Sơ đồ 19. Phản ứng cộng của sodium azide với 3-nitro-2H-chromene.
1.5. Nghiên cứu ứng dụng 2H-chromene
Như đã đề cập ở trên, 2H-chromene có nhiều trong các hợp chất chứa nhiều hoạt
tính sinh học quan trọng trong các lĩnh vực hóa sinh, điều chế thuốc, y tế và dược
phẩm. Ví dụ, daurichromenic acid [3] và calanolide A [8] có khả năng kháng lại virus
HIV. Pichromene được ứng dụng trong phòng chống bệnh ung thư máu. Tephrosine,
acronycine và calanone có tác dụng rất tốt trong ức chế các khối u ác tính. Robustic
acid, rottlerin và warangalone có tác dụng ức chế protein kinase [5]. Do đó, việc tổng
hợp 2H-chromene luôn được quan tâm và có một vị trí quan trọng trong hóa học hữu
cơ. Mặc dù đã có hàng ngàn bài báo cáo về tổng hợp các hợp chất này nhưng vẫn chưa
có một con đường chung tổng hợp chúng.
Pichromene và dẫn xuất hiện nay được coi là những chất chống ung thư máu rất

tốt. Vì vậy, việc tổng hợp chúng là rất cấp thiết trong việc giảm giá thành điều trị bệnh
ung thư máu ở Việt Nam cũng như các quốc gia khác. Nghiên cứu của tôi cũng nhằm
mục đích đưa ra một con đường tổng hợp chung 2H-chromene với có chứa các nhóm
hút electron EWG (-NO2, -CHO) ở vị trí C3 bằng các xúc tác hữu cơ.

- 19 -


Chương 2 – THỰC NGHIỆM
2.1. Nguyên liệu và phương pháp
- Tất cả các chất phản ứng (benzaldehyde và dẫn xuất, salicylaldehyde và dẫn
xuất, cinnamaldehyde, DABCO, TMG, D,L-pipecolinic acid, L-proline) đều được thu
thập bởi Sigma Aldrich và sử dụng mà không phải tinh chế.
- Các dung môi thường sử dụng (triethylamine, nitromethane, methanol,
ethanol, n-hexane, ethyl acetate) đều được mua bên ngoài thị trường, làm khan và
chưng cất lại để loại bỏ tạp chất.
- Sắc ký lớp mỏng được thực hiện trên bản silica gel tráng sẵn DC-Alufolien 60
F254, dày 0,2 mm (Merck). Hiện màu các vệt bằng thuốc thử dung dịch vanilin/H2SO4
1%, Dragendoff-Munier và soi đèn tử ngoại ở bước sóng 254nm.
Sắc ký cột (CC) được thực hiện dưới trọng lực của dung môi dưới áp suất khí
quyển. Chất hấp phụ cho sắc ký cột là silica gel Merck các cỡ hạt, được nhồi theo
phương pháp nhồi.
- Nhiệt độ nóng chảy được đo bằng máy đo nhiệt Stuart SMP3 (Có sẵn tại
phòng thí nghiệm Hữu cơ, khoa Hóa học)
- Phổ khối lượng được ghi bởi thiết bị LTQ Orbitrap XL, của công ty Thermo
Scientific (đo tại khoa Hóa học).
- Phổ hồng ngoại được ghi bởi thiết bị GX-Perkin Elmer (Mỹ), 400 – 10000 cm1

, KBr (tại khoa Hóa học).
-1H NMR được ghi trên máy Brucker Avance 500.

13

C NMR (với chương trình DEPT) được ghi trên máy Brucker Advance 500.

TMS (tetrametyl silan) (1H NMR) hoặc tín hiệu của dung môi (13C NMR) là chất chuẩn
nội. Độ chuyển dịch hoá học được biểu thị bằng ppm.

- 20 -


2.2. Tổng hợp β-nitrostyrene 1a-e
Phương pháp điều chế chung: Cốc đựng hỗn hợp benzaldehyde (10g, 95 mmol)
và nitromethane (5.8g, 95 mmol) hòa tan bằng dung môi methanol được làm lạnh bằng
cách ngâm đá. Dung dịch bão hòa NaOH (3,8g; 95 mmol) được rót chậm từ từ vào hỗn
hợp, trong khi nhiệt độ được duy trì ổn định ở 10oC. Ngay lập tức hỗn hợp xuất hiện
một chất sệt màu trắng. Sau khi rót hết dung dịch kiềm ta hòa tan chất sệt màu trắng
trong 60 mL nước. Thêm 50mL dung dịch acid HCl 14%, ta thu được một chất kết tủa.
Ta lọc thu lấy kết tủa bằng màng lọc và làm kết tinh bằng phương pháp dùng dung môi
thích hợp.
β-nitrostyrene (1a):

Phản ứng xảy ra như trên. Làm kết tinh trong ethanol, hiệu suất 80%.
Điểm nóng chảy: 80.2 – 82.5 oC
4-chloro-β-nitrostyrene (1b):

Phản ứng tuân theo phương pháp điều chế chung. Kết tinh trong ethanol, hiệu suất
75%. Điểm nóng chảy: 115.6 – 117.8 oC
4-fluoro-β-nitrostyrene (1c):

Phản ứng tuân theo phương pháp điều chế chung. Kết tinh trong ethanol, hiệu suất
80%. Điểm nóng chảy: 99.8 – 100.5 oC

- 21 -