NGHIÊN cứu TỔNG hợp và CHUYỂN hóa một số hợp CHẤT 2 AMINO 4 ARYL 4h CHROMEN 3 CACBONITRIL THẾ

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
--------------

Lê Trần Tiệp

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT
SỐ HỢP CHẤT 2-AMINO-4-ARYL-4H-CHROMEN-3CACBONITRIL THẾ

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

HÀ NỘI – 2015

1


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
---------------

Lê Trần Tiệp

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT
SỐ HỢP CHẤT 2-AMINO-4-ARYL-4H-CHROMEN-3CACBONITRIL THẾ

Chuyên ngành : Hóa Học Hữu Cơ
Mã số
:60440144
Cán bộ hướng dẫn: TS.Phạm Văn Phong
GS.TS Nguyễn Đình Thành

HÀ NỘI – 2015

2


3


LỜI CẢM ƠN

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc em xin chân thành cảm ơn PGS.
TS. Nguyễn Đình Thành và NCS. ThS. Đỗ Sơn Hải đã giao đề tài, tận tình
hướng dẫn em trong suốt thời gian thực hiện khóa luận.
Em xin chân thành cảm ơn các thầy cô khoa Hóa học và các thầy cô
trong bộ môn Hóa Hữu Cơ đã giúp đỡ em trong quá trình thực hiện khóa luận.
Em cũng xin cảm ơn các anh chị, các bạn sinh viên K56, các em sinh
viên phòng Tổng Hợp Hữu Cơ I đã động viên, trao đổi và giúp đỡ em trong suốt
thời gian thực hiện khóa luận này.
Hà Nội, ngày 1 tháng 11 năm 2015
Học viên
Lê Trần Tiệp

4


CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT
IL – Ion liquid
: Chất lỏng ion
DMSO-d6
: Dimethyl sunfoxyd được deuteri hóa

1
H-NMR
: 1H-Nuclear Magnetic Resonance (phổ cộng hưởng từ hạt
nhân proton).
13
C-NMR
: 13C-Nuclear Magnetic Resonance (phổ cộng hưởng từ hạt
nhân cacbon-13)
IR
: Infrared Spectroscopy ( phổ hồng ngoại )
COSY
: Correlation Spectroscopy phổ tương quan H-H
MHBC
: Heteronuclear Multiple Bond Coherence phổ tương quan
dị hạt nhân qua nhiều liên kết
Đnc
: Nhiệt độ nóng chảy

δ

: Độ chuyển dịch hóa học

5


MỤC LỤC
MỞ ĐẦU............................................................................................ 9
CHƯƠNG 1:TỔNG QUAN ......................................................................... 11
1. 1. TỔNG QUAN VỀ CHẤT LỎNG ION............................................. 11
1.1.1:Vai trò của chất lỏng ion trong tổng hợp hữu cơ.................................. 11

1.1.2:Cấu trúc một số chất lỏng ion thường gặp .......................................... 11

1. 2. TỔNG QUAN VỀ CHROMEN........................................................ 12
1. 2. 1. Cấu trúc của chromen ............................................................... 12
1. 2. 2. Hoạt tính sinh học của chromen................................................ 12
1. 2. 3. Những phương pháp chung để tổng hợp 2-amino-4Hchromen ............................................................................................... 14
1. 2. 4. Tính chất chung của 2-amino-4H-chromen-3-cacbonitril.......... 17
1. 2. 4. 1. Phản ứng với acid fomic ................................................... 17
1. 2. 4. 2. Phản ứng với phenylisocyanat........................................... 17
1. 2. 4. 3. Phản ứng với anhydrid acetic............................................ 17
1. 2. 4. 4. Phản ứng với ure,thioure,semicacbazid và
thiosemicacbazid .............................................................................. 18
1. 2. 4. 5. Phản ứng với formamid .................................................... 18
1. 2. 4. 6. Phản ứng với cyclohexanon .............................................. 19
1. 2. 4. 7. Phản ứng với cacbon disulfide trong pyridin..................... 19
1. 2. 4. 8. Phản ứng với malononitril................................................. 19
1. 3. Bảo vệ nhóm chức ........................................................................ 19
1. 3. 1. Bảo vệ nhóm chức trong tổng hợp hữu cơ........................... 19
1. 3. 2.Bảo vệ nhóm chức trong cacbonhydrat ................................. 20
CHƯƠNG 2:THỰC NGHIỆM..................................................................... 21
2. 1. TỔNG HỢP CHẤT LỎNG ION 2-HYDROXY ETHYL AMONI
AXETAT ................................................................................................. 24
2. 2. TỔNG HỢP MỘT VÀI DẪN XUẤT 2-AMINO-4-ARYL-7HYDOXY-4H-CHROMEN-3- CACBONITRIL...................................... 24
2. 2. 1. Tổng hợp 2-amino-7-hydroxy-4-phenyl4H-chromen-3-cacbonitril .................................................................... 25
2. 2. 2. Tổng hợp 2-amino-7-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)4H-chromen-3-cacbonitril ................................................................... 25
2. 2. 3. Tổng hợp 2-amino-7-hydroxy-4-(4-clorophenyl)6


4H-chromen-3-cacbonitril .................................................................... 26
2. 2. 4. Tổng hợp 2-amino-7-hydroxy-4-(3-nitrophenyl)-4Hchromen-3-cacbonitril ......................................................................... 26

2. 3. TỔNG HỢP MỘT VÀI DẪN XUẤT 3-AMINO-4-ARYL-7HYDROXY-1,4-DIHYDROCHOMENO[2,3-c]PYRAZOL .................... 27
2. 3. 1. Tổng hợp 3-amino-7-hydroxy-4-phenyl-1,4dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol ........................................................... 27
2. 3. 2. Tổng hợp 3-amino-7-hydroxy-4-(4-methoxyl phenyl)-1,4dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol ........................................................... 28
2. 3. 3. Tổng hợp 3-amino-7-hydroxy-4-(4-clo phenyl)-1,4dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol-7-ol.................................................... 29
2. 3. 4. Tổng hợp 3-amino-7-hydroxy4--(3-nitro phenyl)-1,4dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol ........................................................... 29
2. 4. TỔNG HỢP 1,2-O-TRICLOROETHYLIDEN-α-L-ARABINOPENTODIALDO-1,4-FURANOSE................................................................... 30
2. 4. 1. Tổng hợp 1,2-O-tricloroethyliden-α-D-galactofuranose..................... 30
2. 4. 2. Tổng hợp 1,2-O-tricloroethyliden-α-L-arabino-pentodialdo-1,4furanose ........................................................................................................ 30
2. 5. TỔNG HỢP N-[(4-ARYL-7-HYDROXY-1,4DIHYDROCHROMENO[2,3-C]PYRAZOL-3-YL)-1,2-OTRICHLOROETHYLIDEN-α-L-ARABINO-PENTODIALDO-1,4FURANOSE]IMIN ........................................................................................... 31
2.5.1.Tổng hợp N-[(7-hydroxy-4-phenyl-1,4-dihydrochromeno[2,3c]pyrazol-3-yl) -1,2-O-tricloroethyliden-α-L-arabino-pentodialdo-1,4furanose]imin................................................................................................ 32
2.5.2.Tổng hợp N-[(7-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1,4dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol-3-yl)-1,2-O-tricloroethyliden-α-Larabino-pentodialdo-1,4-furanose]imin......................................................... 32
2.5.3.Tổng hợp N-[(7-hydroxy-4-(3-clorophenyl)-1,4dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol-3-yl)-1,2-O-tricloroethyliden-α-Larabino-pentodialdo-1,4-furanose]imin......................................................... 33
2.5.4.Tổng hợp N-[(7-hydroxy-4-(3-nitrophenyl)-1,4dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol-3-yl)-1,2-O-tricloroethyliden-α-Larabino-pentodialdo-1,4-furanose]imin......................................................... 34

7


CHƯƠNG 3:KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ................................................. 36
3.1.VỀ TỔNG HỢP CHẤT LỎNG ION 2-HYDROXY ETHYL
AMONI AXETAT ................................................................................... 36
3.2.VỀ TÔNG HỢP 2-AMINO-4-ARYL-7-HYDROXY-4HCHROMEN-3-CACBONITRIL............................................................... 36
3.3.VỀ TỔNG HỢP 3-AMINO-4-ARYL-7-HYDROXY-1,4DIHYDROCHROMENO[2,3-c]PYRAZOL ............................................ 40
3. 4. VỀ TỔNG HỢP 1,2-O-TRICLOROETHYLIDEN-α-L-ARABINOPENTODIALDO-1,4-FURANOSE ......................................................... 50
3. 5. TỔNG HỢP N-[(4-ARYL-7-HYDROXY-1,4DIHYDROCHROMENO[2,3-c]PYRAZOL -3-YL )-1,2-OTRICLOROETHYLIDEN-α-L-ARABINO-PENTODIALDO-1,4FURANOSE]IMIN .................................................................................. 51
KẾT LUẬN................................................................................................. 54
TÀI LIỆU THAM KHẢO.......................................................................... 55
PHỤ LỤC.................................................................................................... 57

8

MỞ ĐẦU
Ngày nay, cùng với sự phát triển của hóa học nói chung, hóa học về tổng
hợp các hợp chất hữu cơ cũng đang ngày càng phát triển nhằm tạo ra các hợp
chất phục vụ cho đời sống, đặc biệt là các chất có hoạt tính sinh học đối với cơ
thể con người và động vật. Các hợp chất này ngày càng trở nên có ý nghĩa quan
trọng khi nó đươc áp dụng vào lĩnh vực y học chữa bệnh cho con người và động
vật.
Trong thời gian gần đây chất lỏng ion đang được nhiều nhà hóa học chú
ý nhiều hơn vì vừa có thể đóng vai trò như làm dung môi hữu cơ lại vừa có thể
đóng vai trò như xúc tác cho các phản ứng hữu cơ. Bên cạnh đó còn rất nhiều
ưu điểm như không gây cháy, khó bay hơi. . .
Các hợp chất 4H-chromen được phân lập lần đầu tiên vào năm 1962
thông qua sự nhiệt phân 2-acetoxy-3,4-dihydro-2H-chromen. Chất này không
bền, đặc biệt là trong không khí, bị chuyển hoá dễ dàng thành dihydropyran và
ion pyryli tương ứng. Mặc dù bản thân các chromen có ý nghĩa nhỏ trong hóa
học, song nhiều dẫn xuất của chúng là các phân tử sinh học quan trọng, chẳng
hạn như các pyranoflavonoid.
Từ lâu các hợp chất thuộc nhóm glycozit đã được biết đến với nhiều hoạt
tính sinh học đáng quý: kháng virus viêm gan, HIV, chống ung thư…. Nước ta
là một nước nhiệt đới gió mùa, quanh năm nắng lắm mưa nhiều, khí hậu rất
thuận lợi cho sự phát triển của các loại vi khuẩn, virus và nấm gây bệnh. Lớp vỏ
của các loại vi khuẩn, virus đều được cấu tạo từ glycoproteit mà thành phần của
nó chủ yếu là oligo-hoặc polisaccarit . Theo lí thuyết các phần giống nhau hoặc
tương tự nhau sẽ hoà tan dễ dàng trong nhau. Các hợp chất glycozit được gắn
với các nhóm hoạt động sẽ dễ dàng xâm nhập vào vi khuẩn, virus nhờ có liên
kết glycozit giống với vỏ của chúng từ đó tạo điều kiện thuận lợi cho sự tiêu
diệt những vi khuẩn, virus này của các nhóm hoạt động có trong phân tử. Do đó
việc nghiên cứu và tổng hợp các hợp chất glycozit mới và sàng lọc hoạt tính
sinh học của chúng đang là vấn đề rất được quan tâm hiện nay.

Để góp phần vào việc nghiên cứu hoá học của các chất lỏng ion cũng
như nâng cao hoạt tính sinh học của các hợp chất chromen và monosaccarit,
trong luận văn này tôi đã thực hiện một số nhiệm vụ chính sau:
+Tổng hợp chất lỏng ion 2-hydroxy ethyl amoni axetat
+Tổng hợp một số dẫn xuất 2-amino-4-aryl-7-hydroxy-4H-chromen-3-

9


cacbonitril
+Tổng hợp một số
dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol.
+
furanose

Tổng

hợp

dẫn

xuất

3-amino-4-aryl-7-hydroxy-1,4-

1,2-O-tricloroethyliden-α-L-arabino-pentodialdo-1,4-

+Tổng hợp một số N-[(4-aryl-7-hydroxy-1,4-dihydrochromeno[2,3c]pyrazol-3-yl)
-1,2-O-tricloroethyliden-α-L-arabino-pentodialdo-1,4furanose]imin.

10


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1.

TỔNG QUAN VỀ CHẤT LỎNG ION

Chất lỏng ion (Ion Liquid) là một khái niệm để chỉ các muối hữu cơ tồn
tại ở trạng thái lỏng có khả năng phân ly tao các ion, nhiệt độ nóng chảy thấp
khoảng 100°C . Chất lỏng ion lần đầu tiên được biết đến vào đầu 1914 là
ethylamoni nitrat , tuy nhiên chỉ mới gần đây chất lỏng ion mới được quan tâm
nhiều hơn. Chỉ tính riêng từ 2001-2002 đã có hơn 500 bài nghiên cứu về nó
được xuất bản. Chất lỏng ion nhìn chung có áp suất hơi thấp, không dễ bay hơi,
độ phân cực cao có khả năng hòa tan rất tốt trong các dung môi hữu cơ cũng
như nước. Bên cạnh đó chúng cũng còn trơ về mặt hóa học và có thể hòa tan tốt
các chất hữu cơ . Ngoài ra khả năng tái sử dụng , không bắt lửa cũng như dẫn
truyền điện tử thân thiện với môi trường khiến chùng ngày càng được chú ý.
1.1.1. Vai trò của chất lỏng ion trong phản ứng hữu cơ
Chất lỏng ion là một dung môi xanh thân thiện môi trường, thích hợp
cho nhiểu loại phản ứng hữu cơ và có khả năng phân bố các sản phẩm, tăng
cường tốc độ phản ứng, dễ thu hồi sản phẩm, cố định xúc tác, dễ dàng thu hồi
tái sử dụng. Trong nhiều phản ứng chất lỏng ion còn đóng vai trò như một xúc
tác, hỗ trợ xúc tác. Trong một số trường hợp chất lỏng ion còn cho thấy có thể
xúc tác hiệu quả hơn so với các phân tử dung môi thông thường. Tuy nhiên một
số quy trình phản ứng mà chất lỏng ion được sử dụng trong công nghiệp cũng
vẫn còn một số vấn đề nảy sinh, chẳng hạn như một số quá trình xảy ra không
giải thích được hoặc sự phân hủy không rõ nguyên nhân.
1.1.2. Cấu trúc của một số các chất lỏng thường gặp

11


Hình 1. 1:Cấu trúc chung của một số các chất lỏng ion thường gặp.
Căn cứ vào cấu trúc của cation thì IL được phân làm 3 nhóm chính:
Nhóm quaternary amoni cation, đây là nhóm phổ biến nhất gồm các loại
cation như imidazolium, morpholinium, pyrrolidinium, pipperidinium, amoni,. .
. . Ở trạng thái hóa trị 3, nguyên tử nitơ còn một cặp electron nên dễ dàng phản
ứng với các nucleophin.
Nhóm phosphnium cation với trung tâm mang điện dương là photpho.
Nhóm sulphonium với trung tâm mang điện dương là nguyên tử lưu
huỳnh.
Dựa trên anion thì IL đa dạng hơn rất nhiều như : acetat (CH3COO-);
trifloro-acetat (CF3COO-); bis (trifloromethansulfony)imide (CF3SO2)2N-) hay
viết tắt là TFSI hoặc NTf2,. . . . [4,5,6,7,8,9,10,21]
1.2.

TỔNG QUAN VỀ CHROMEN

1.2.1. Cấu trúc
Chromen (benzopyran) là một thành phần cấu trúc quan trọng trong các
hợp chất thiên nhiên và nó được đặc biệt quan tâm vì có rất nhiều các hoạt tính
sinh học có ích. Đây là một hệ thống dị vòng bao gồm một vòng benzen gắn với
một vòng pyran.
Benzopyran bao gồm một số khung cấu trúc như chroman, 2H-chromen
và 4H-chromen (Hình 1. 1).
O

Chroman

O

2H-Chromen

O

4H-Chromen

Hình 1. 1
1.2.2. Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất Chromen
Sự phân lập 2H-chromen trong tự nhiên đã được báo cáo trong rất nhiều
các tài liệu. Ví dụ về gần đây các hợp chất được báo cáo bao gồm 5,7dimetoxy-2-methyl-2H-chromen và 5,7-dimetoxy-2,8-dimethyl-2H-chromen
(Hình 1. 2), cả hai đều được phân lập từ tinh dầu lá Calyptranthes tricona, có
hoạt tính kháng nấm mạnh.

12


CH3

CH3

CH3

O

CH3

O

O

CH3

O

O

O

H 3C

H 3C

5,7-dimethoxy-2-methyl-2H-chromen
chromen

5,7-dimethoxy-2,8-dimethyl-2H-

Hình 1. 2
Trái ngược với 2H-chromen, các hợp chất 4H-chromen khá khác thường
và chỉ có một vài sản phẩm tự nhiên có chứa cấu trúc này được phân lập. 7hydroxy-6-methoxy-4H-chromen (Hình 1. 3) là một ví dụ cho 4H-chromen tự
nhiên, mà được thu thập từ các hoa của các chi Wisteria sinensis. Ngoài ra,
trong tự nhiên còn có 4H-chromen là uvafzlelin (Hình 1. 4) được phân lập từ
thân cây Uvaria ufielii trong đó cho thấy phổ kháng khuẩn rộng chống lại vi
khuẩn Gram dương.
CH3
O

CH3

O

O

H3 C
HO
H3 C

O

H3C

CH3

CH3
CH3

CH3
O

O

O

O

Hình 1. 3. 7-hydroxy-6-methoxy-4H-chromen
Hình 1. 4. Uvafzlelin
Hợp chất Conrauinone A (Hình 1. 5), một vòng chromen tự nhiên, đã
được phân lập từ vỏ của cây Millettia conraui và có khả năng sử dụng để điều

trị ký sinh trùng đường ruột. Một hợp chất tự nhiên khác là erysenegalensein C
(Hình 1. 6) đã được chiết xuất từ vỏ cây Erythrina senegalensis và tìm thấy
tiềm năng sử dụng trong điều trị đau dạ dày, vô sinh ở nữ và bệnh lậu.
O

CH3
CH3 HO

O

CH3

O

O

O
O

OH

O
CH3

OH

O
H3C

CH3

O

O

CH3

O
H3C

13

CH3

CH3


Hình 1. 5. Corauinone A

Hình 1. 6. Erysenegalensenin C

Trong các nghiên cứu gần đây, 2H-chromen đặc biệt là các dẫn xuất 2,2dimethylchromen được phân loại vào nhóm thuốc kích hoạt kênh kali có tác
dụng chống thiếu máu cục bộ và hạ huyết áp. Cromakalim, (3S;4S)-3-hydroxy2,2-dimethyl-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)chroman-6-carbonitril (Hình 1. 7) là một
thuốc hạ áp có giãn cơ trơn mạch máu bằng cách kích hoạt các kênh ion kali.

O

N
OH

NC

CH3
O

CH3

Hình 1. 7. Cromakalim
Hợp chất 2-amino-4-aryl-4H-chromen hoạt động như là chất ức chế
insulinregulated amino peptidase (IRAP), nó có rất nhiều ứng dụng điều trị bao
gồm tăng cường bộ nhớ và chức năng học tập.
Ngoài ra, các dẫn xuất amin chromen được sử dụng rộng rãi như mỹ
phẩm, bột màu và hóa chất nông nghiệp phân hủy sinh học tiềm năng.4,5dihydropyrano[3,2-c]chromen (Hình 1. 8) cũng là một dị vòng quan trọng đã
được sử dụng như là chất hỗ trợ nhận thức, cho điều trị các bệnh thoái hóa thần
kinh, bao gồm cả bệnh Alzheimer, bệnh Parkinson, bệnh xơ cứng teo cơ bên,
hội chứng Down, sa sút trí tuệ liên quan đến AIDS và bệnh Huntington cũng
như để điều trị tâm thần phân liệt và rung giật cơ.
O
O

Hình 1. 8. 4,5-dihydropyrano[3,2-c]chromen
1.2.3. Những phương pháp chung để tổng hợp 2-amino-4H-chromen
Sau đây là tóm tắt các phương pháp để tổng hợp 2-amino-4H-chromen. Tất
cả các phương pháp này đều đã được sử dụng tổng hợp ra hàng loạt các dẫn
xuất 4H-chromen khác nhau.

14


OH

R2

CHO

acid/base

NC
R1

+

R2

+

CN

CN

O

R1

NH2

Phản ứng gồm 3 chất tham gia là phenol giàu điện tử, andehit thơm,
malononitril tạo ra 2-amino-3-cyano-4-aryl-4H-chromen. Phản ứng đi qua bước
đầu hình thành sản phẩm ngưng tụ Knoevenagel từ malononitril và aldehyd
thơm. Sau đó, sản phẩm Knoevenagel sẽ phản ứng tiếp với phenol cho 4Hchromen.

CHO

Al2O3
CH2Cl2

NC

+

2

CN

NC

CN
CN

0,5h
64%

OH

O

NH2

Ngoài phenol, 2-hydroxybenzaldehit (salicylaldehit) hoặc các dẫn xuất
của nó được sử dụng rộng rãi để tổng hợp 4H-chromen. Trong phương pháp
này hai liên kết hình thành giữa 2-hydroxybenzaldehyd và đối tác phản ứng của

nó. Các cation benzopyrelium là hợp chất trung gian. Một ví dụ về ba thành
phần ngưng tụ tham gia là một mol 2-hydroxybenzaldehyd và hai mol
malononitril để tạo thành 4H-chromen.
X
Cl
X

OH

CO 2Et Ac O, H SO X
2
2
4

MeCOCH2CO2Et
Na, Et2O
, 84%

OH

CO 2Et

95%

COMe

O

CH3

Phản ứng ngưng tụ hai bước của ethyl acetoacetat với 2-hydroxybenzyl
cloride tạo thành 4H-chromen. Phản ứng liên quan đến alkyl hóa ethyl
acetoacetat với benzyl cloride để sinh ra 2 - hydroxyphenyl propanon. Tiếp theo
là tạo vòng và mất nước của hợp chất trung gian thu được trong điều kiện có
tính acid để tạo ra 4H-chromen.
COAr
H
N

OH

X

OH

+

COPh

Ac2O,AcOH
2h, 89%

O

X

15

O

Rượu 2-hydroxybenzyl phản ứng với nhóm chức enamine đun hồi lưu
trong một hỗn hợp của acid axetic và acetic anhydrit để tạo thành 3 aroyl-4Hchromen hiệu suất cao.
OH
CH2OH

1700C, 24h

+ H2C
OAc

OH

40%

O

Cộng vòng Diels-Alder (DA) không phải là một phương pháp phổ biến
để tổng hợp 4H-chromen. Trong sự hiện diện của một lượng dư vinyl acetat,
dưới áp suất và nhiệt độ cao, chất trung gian bị mất nước từ 2-hydroxybenzyl,
tuy nhiên trải qua phản ứng DA tạo thành 4H-chromen chỉ với năng suất trung
bình.
CH2Br

+

+

CO2CH3

Toluen

-

Ph3P -C H-CO2CH3

OCOPh

57-580
6h, 98%

O

Ph

Phản ứng của 2-acyloxybenzyl bromid tạo ra 4H-chromen thông qua
phản ứng nội phân tử Wittig, tiếp theo tạo vòng.
X

X
AcOH
t0, 1h
79%

O

O

OH

2,4-Diaryl-4H-chromen của các loại đã được chuẩn bị bởi xúc tác acid
tạo vòng của 3-(2-hydroxyphenyl)propan-1-on. Phản ứng của aryl magie
bromid với coumarin tạo thành tiền chất keto-phenol theo yêu cầu.
H3C
H3C

N

N

CH3
n-BuLi
,Et2O

O

+

+

58,2%
O
Br

16

CH3


Đôi khi, 4H-chromen đã được điều chế bằng sự thay đổi các dị vòng có

liên quan. Ví dụ, các benzpyrilium cation, phản ứng với nucleophiles yếu làm
cho thay thế C4-4H-chromen. Một loạt các carbon nucleophil / dị tố/ hydride đã được sử dụng cho mục đích này.
OH

CO2Me PPA
1h, 1000C

MeOH
O

HCl
O 72h, 83%

O

OMe

CO2Me

N2 atm
71%

O

3-Formyl-2-chromanon sắp xếp lại để tạo thành 2-methoxy-3methoxycarbonylchroman trong sự có mặt của methanol HCI. Các chroman
este được đun nóng với acid polyphosphoric loại CH3OH để tạo thành 3methoxycarbonyl-4H-chromen.
1.2.4. Tính chất hóa học của dẫn xuất 2-Amino-3-cyano-4H-chromen
1.2.4.1.

Phản ứng với acid formic

Sự ngưng tụ giữa 2-amnino-chromen-3-cacbonitril dẫn đến sự hình thành
của pyrimidinon (2) và dihydrocoumarin (3).

O
CN

CN

HCOOH
O

NH2

t

NH

0

O

1

1.2.4.2.

+
O

N

3

2

Phản ứng với phenylisocyanat

Đun hồi lưu chromen 1 với phenyl isocyanat trong pyridin cho sản phẩm
là pyrimidinthion (4).
NH
CN

O

NH2

Ph

PhNCS

N

pyridin

O

4

1

1.2.4.3.

N
H

S

Phản ứng với anhydrid acetic

Đun hồi lưu hỗn hợp của chromen (1) với anhydric acetic và acid

17

O


phosphoric trong nhiều giờ thu được các pyrimidin (5), đồng thời có thêm sản
phẩm thủy phân là các dihydrocoumarin (6)
Mặt khác, khi thay acid phosphoric bằng pyridin, sản phẩm thu được là
oxazinon (7).
O
NH
O

5
O

CH3

N

CN

Ac2O/H3PO4

+
CN

t

Ac2O/pyridin
t

0

O

NH2

O

0

O

1
O

N

CH3

7

CH3

6

1.2.4.4.

Phản ứng với ure, thioure, semicarbazid, thiosemicarbazid

Sự hợp nhất giữa chromen (1) với ure, thioure, semicarbazid và
thiosemicarbazid tương ứng cho các aminopyrimidin (8).
NH2

X

CN

O

NH2

H2N

C

NH2

N

nóng chay

O

8

1

1.2.4.5.

N
H

X=O,S
X

Phản ứng với formamid

Đun hồi lưu hỗn hợp gồm chromen (1) với formamid trong
dimethylformamid (DMF) thu được aminopyrimidin (9).
NH2
CN

O

NH2

HCONH2

N

DMF, hoi luu

O

9

1

1.2.4.6.

Phản ứng với cyclohexanon

18

N


Ngưng tụ chromen (1) với cyclohexanon cho hợp chất pyridin (10)
NH2
CN

O

cyclohexanon
∆

NH2

O

10

1

1.2.4.7.

N

Phản ứng với carbon disulfide trong pyridin

Đun hồi lưu chromen (1) với CS2 trong pyridin sau đó đóng vòng tiếp
khi đun nóng lâu hơn để cho sản phảm cuối cùng là thiazin (12).
NH
CN

O

CN

CS2 / pyridin
hoi luu

NH2

O

1

HS

pyridin

NH

S

∆

S

O

12

11

1.2.4.8.

N
H

Phản ứng với malononitril

Đun hồi lưu chromen (1) với malononitril trong DMF/piperidin cho các
hợp chất 4-pyridinon (13).
CN

O

NH2

O

CH2(CN)2 /
DMF.piperidin

CN

t0

O

1

N
H

NH2

13

Trên đây là một số các tính chất hóa học của nhóm 4Hchromen[10,12,15,20].

1.3.

BẢO VỆ NHÓM CHỨC

1.3.1. Bảo vệ nhóm chức trong tổng hợp hữu cơ
Trong tổng hợp hữu cơ nói, khi mà chất đầu phản ứng có từ hai nhóm chức
trở lên khi tham gia phản ứng rất có thể xảy ra tình trạng các nhóm chức cùng
tham gia vào cùng một phản ứng dẫn đến việc sinh ra các sản phẩm không như
mong muốn. Chẳng hạn như việc tổng hợp (4-hydroxymethyl)cyclohexanon
bằng cách khử hóa methyl 4-oxocyclohexancacboxylate bằng LiAlH4 . Sản
phẩm của quá trình này thức tế sẽ sinh ra (4-hydroxymethyl)cyclohexanol. Do

19

S


LiAlH4 là một chất khử mạnh nên vừa có thể khử được nhóm CO este vừa khử
được nhóm CO keton:
O

LiAlH4

O

OH

O

+

O

HO

HO

Sản phẩm

Sản phẩm

mong muốn.

thực tế.

Hay như trong quá trình tổng hợp 4-(1-hydroxyethyl)benzaldehit , chất đầu
4-bromobenzaldehit phản ứng với Mg trong dung môi diethylete để tạo thành
hợp chất cơ Grignard tiếp sau đó được phản phản ứng với axetandehit và cuối
cùng thủy phân trong môi trường axit để thu được sản phẩm như mong muốn .
Tuy vậy vấn đề ơ đây đó là ngay khi hợp chất cơ Grignard tạo thành rất dễ
quay lại phản ứng với chính nhóm cacbonyl có sẵn trong phân tử :
O
H
O 1)Mg , C H OC H
2 5
2 5
H

O
HO

2)CH3CHO

H

+

3)H+

Br

HO
Br
OH

Sản phẩm

Sản phẩm

mong muốn.

thực tế.

Qua hai ví dụ trên , một khái niệm “bảo vệ nhóm chức” đã được đưa ra
trong tổng hợp hữu cơ nhằm hạn chế các sản phẩm phụ sinh ra cũng như hạn
chế các hướng phản ứng không như mong muốn.
1.3.2. Bảo vệ nhóm chức của cacbohydrat
Cacbonhydrat nói chung là những hợp chất có polyhydroxycacbonyl và dẫn
xuất của chúng . Trong đó monosaccarit là nhóm các phân tử cacbonhydrat đơn
giản nhất do không thể thủy phân thành các phân tử cacbibhydrat đơn giản hơn .
Cấu tạo của phân tử monosaccarit có chứa các nhóm hydroxy -OH và cacbonyl
C=O. Ta xét một phân tử đại diện điển hình cho nhóm các hợp chất đó là
glucose.

20


Như đã biết liên kết giữa nguyên tử cacbon C và oxi O cua nhóm cacbonyl
C=O là một liên kết đôi và luôn phân cực về phía nguyên tử O vì nguyên tử oxi
có độ âm điện lớn hơn nguyên tử cacbon . Do đặc điểm ấy, nhóm cacbonyl dễ
dàng tham gia phản ứng cộng, đặc biệt là phản ứng cộng nucleophin, vì nguyên
tử cacbon mang điện tích dương dễ kết hợp với tác nhân nucleophin mang điện
tích âm dẫn đến nhóm andehit -CH=O của glucose rất dễ dàng tham gia phản
ứng nucleophin. Mà phản ứng hemiacetal là phả ứng nucleophin. Điều này dễ
dàng giải thích vì sao nhóm C=O hay -CH=O của glucose dễ phản ứng với
nhóm OH(liên kết với cacbon số thứ tự 5) tạo thành mạch vòng. Khi đó nhóm
OH mới hình thành này được gọi là OH hemiacetal.
Có 2 dạng mạch vòng α-Glucose và β-Glucose dễ chuyển đổi cho nhau
thông qua phản ứng hemiacetal của glucose đang ở dạng mạch hở

HO
HO

OH

OH

OH
O
H
OH

HO
HO

OH

HO
HO

H
OH

OH

α-Glucose

O
H
OH

O

OH

β-Glucose

Sự chuyển hóa giữa các cấu dạng của phân tử hợp chất chỉ tồn tại ơ trạng
thái cân bằng tức là vẫn tồn tại nhóm cacbonyl C=O dễ dàng tham gia các phản
ứng đặc biệt là các phản ứng cộng nucleophin . Do đó trong quá trình tổng hợp
có liên quan đến hợp phần monosaccarit cần chú ý điều này. [1,13,14,16]:
Một trong những phương pháp dễ dàng nhất để bảo vệ nhóm cacbonyl đó là
phương pháp vòng hóa acetal. Acetal là một nhóm chức với cấu trúc chung như
sau R2C(OR’)2 trong đó cả hai R 'nhóm là các thành phần hữu cơ. Hai nhóm

R'O có thể tương đương với nhau hay không. Hai nhóm R có thể tương đương
với nhau (một "acetal đối xứng") hay không (một " acetal bất đối xừng"), và
một hoặc cả hai thậm chí có thể là nguyên tử hydro chứ không phải là mảnh
hữu cơ. Acetal được hình thành từ để bảo vệ các hợp chất cacbonyl (aldehit
hoặc keton) . Sự hình thành các acetal:

21


R

1

HO

OH

R

1

O

O
R

R

2

R

2

1

OH

OH

R

O

1

O

O
R

2

R

2

O

Một số dạng các vòng hóa acetal thường gặp:

O

O

O

O

O

O

Các thành phàn acetyl này rất dễ dàng bị loại bỏ bởi các xúc tác axit.
Các vòng monosaccarit thông thường được bảo vệ bằng phản ứng với chloral
khan do vừa có khả năng tạo nhóm bảo vệ đối với nhóm OH hemiacetal lại vừa
có khả năng nâng cao hoạt tính sinh học do các hợp chất polycloro thường có
giá trị về hoạt tính sinh học chẳng hạn như trừ sâu. [13]

22


CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM
Điểm nóng chảy của các hợp chất được đo bằng phương pháp mao quản
trên máy đo điểm nóng chảy STUART SMP3 (BIBBY STERILIN-Anh). Phổ
hồng ngoại được đo trên máy phổ FTIR Magna 760 (NICOLET, Mỹ) bằng
phương pháp đo phản xạ trên mẫu bột KBr. Phổ 1H NMR được ghi trên máy
phổ ADVANCE Spectrometer 500MHz (Bruker, Đức) trong dung môi DMSOd6, chất chuẩn nội là TMS.

23

Sơ đồ phản ứng chung như sau
R
CHO
OH

NC

+

CN

+

N

IL

R

O

HO

OH

NH2

R

NH2NH2.H2O

NH2

ethanol 96
N
O

HO

N
H
O
OH

R

C

O

CCl3

O

N

C

O
O

CCl3

O

O
OH

CH
H

CH
H

N
HO

O

1a-d

N
H

R=H (1a) R=3-NO2(1c)
R=4-OMe(1b) R=4-Cl(1d)

24

2.1. TỔNG HỢP CHẤT LỎNG ION 2-HYDROXY ETHYLAMONI
ACETAT
HO

+

CH2CH2 NH2

CH 3 C

OH

HO

+

CH2CH2 NH3 O

-

H3C

C

O

O

2-Hydroxy ethylamin (6 ml; 0,1 mol) được khuấy trong bình cầu một cổ
dung tích 100 ml ngâm trong đá muối. Nhỏ giọt chậm acid axetic
băng(5,7ml;0,1 mol) vào bình có chứa 2-hydroxy ethylamin, vừa nhỏ vừa khuất
đều. Sau khi nhỏ khuấy tiếp 1 tiếng trong nồi đá rồi tiếp tục ở nhiệt độ phòng
trong 24h. Thu được một chất lỏng nhớt có màu vàng. Thêm 50 ml ethyl axetat
vào phẩn lỏng thu được và khuấy trong 15 phút (3 lần) để loại bỏ các thành
phần phi ion. Tiến hành cô quay chân không ở 80°C trong 24h. Sản phẩm thu
được là một chất lỏng nhớt dạng dầu có màu cam. Hiệu suất 90% . Khối lượng
riêng d=1,18g/ml.

2.2. TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT 2-AMINO-7-HYDROXY-4PHENYL-4H-CHROMEN-3-CACBONITRIL
R
CHO
OH

NC

+

CN

R

+

N

IL

HO

OH

O

NH2

1a-d

R=H (1a) R=3-NO2(1c)
R=4-OMe(1b) R=4-Cl(1d)

Quy trình chung:
Chén nung chứa 0,005 mol benzaldehit hoặc benzaldehit thế ngâm trong
nước đá lạnh (benzaldehit thế ở thể rắn được nghiền nhỏ trước khi cho
vào),thêm 5 giọt chất lỏng ion 2-hydroxy ethylamoni acetat và 0,4 ml
malononitril (5mmol). Nghiền hỗn hợp cho đến khi thấy hỗn hợp khô lại đổi
màu rồi thêm tiếp 0,55 g resorcinol (5mmol) và 2 giọt chất lỏng ion, tiếp tuc
nghiền thêm 5 phút (lúc này chén vẫn được ngâm trong nước đá lạnh). Sau đó

25