Hiệu quả điều trị bệnh hạt cơm quanh móng và dưới móng bằng kem imiquimod 5%”

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Hạt cơm là bệnh da hay gặp do virus Human Papilloma Virus gây nên.
Bệnh có thể gặp ở mọi lứa tuổi nhưng hay gặp ở trẻ em và người trẻ tuổi. Hiện
nay đã phát hiện được trên 100 type virus gây bệnh .
Hạt cơm quanh móng và dưới móng là bệnh lí hay gặp. Cũng như các loại
hạt cơm khác, bệnh chủ yếu gặp ở trẻ em và người trẻ. Bệnh do HPV típ 1, 2, 4,
27, 57 gây ra. HPV típ 7,16,18 có thể gây ra hạt cơm ở những vị trí này nhưng ít
gặp hơn. Tổn thương lâm sàng là những sẩn màu da, bề mặt xù xì thô ráp, có thể
đứng rời rạc hoặc liên kết với nhau thành đám. Có thể có dấu hiệu điểm đen
“black dots” là dấu hiệu quan trọng phân biệt hạt cơm với các bệnh khác .
Hạt cơm có thể tự khỏi được nhưng nếu không điều trị tổn thương có thể
lan rộng sang vị trí khác, lây lan cho người khác. Đặc biệt hạt cơm dưới móng
còn có thể gây phá hủy cấu trúc móng, lâu hơn có thể phá hủy cấu trúc xương.
Có rất nhiều phương pháp điều trị bệnh hạt cơm chủ yếu là phá hủy tổ chức
như Laser CO2, áp lạnh, chấm các hóa chất như TCA, bôi Duofilm, bôi các hợp
chất có chứa acid salicylic, thuốc uống Kẽm sulphate, Cimetidin … Tỉ lệ điều trị
khỏi của các phương pháp từ 30-90% . Mỗi phương pháp có những ưu nhược
điểm nhất định. Việc tìm ra một phương pháp đơn giản, hiệu quả, bệnh nhân có
thể tự thực hiện không ảnh hưởng đến công việc và sinh hoạt hàng ngày, ít gây
đau đớn, bảo tồn cấu trúc móng tối đa luôn là mục tiêu của nhiều nghiên cứu.
Trên lâm sàng hay áp dụng phương pháp laser CO2, áp lạnh để điều trị hạt cơm
quanh móng và dưới móng vì ưu điểm điều trị mất tổn thương nhanh. Tuy nhiên,
các phương pháp này gây đau nhiều, đặc biệt là vị trí đầu ngón tay, chân có đầu


2

mút thần kinh nhận cảm cảm giác rất phong phú càng tăng cảm giác đau của
bệnh nhân. Ngoài ra các phương pháp này cũng để lại biến chứng hay gặp như

loét, phá hủy móng kèm theo. Theo một nghiên cứu, laser CO2 điều trị hạt cơm
quanh móng và dưới móng có 29% được báo cáo có tình trạng loạn dưỡng móng
tạm thời và vĩnh viễn. Ngoài ra thời gian tái tạo biểu mô sau phương pháp này
cũng kéo dài, đòi hỏi lên tới 9 tuần. Đây cũng là nhược điểm của phương pháp
này .
Hiện nay, hướng nghiên cứu về các liệu pháp miễn dịch tại chỗ hoặc toàn
thân, nhằm giúp cơ thể chống lại virus xâm nhập và gây bệnh được chú ý đến
nhiều hơn. Imiquimod là một amin imidazoquinoline, tác nhân kích thích miễn
dịch tại chỗ, có tác dụng giảm ADN virus, giảm khả năng tạo thành khối u.
2003, G Micali và đồng nghiệp điều trị 15 BN hạt cơm quanh móng và dưới móng
bằng bôi Imiquimod 5% 1 lần 1 ngày trong 5 ngày 1 tuần. Sau trung bình 3 tuần
điều trị tỉ lệ khỏi của bệnh là 80%. . Thuốc có nhiều ưu điểm như bệnh nhân tự thực
hiện, không gây đau đớn, có thể bảo tồn móng tối đa, hiệu quả, tỉ lệ khỏi bệnh cao,
tỉ lệ tái phát thấp. Đánh giá hiệu quả của thuốc này để có thêm một phương pháp
điều trị cho bệnh nhân là một điều cần thiết. Tuy nhiên, ở Việt Nam chưa có nghiên
cứu nào được thực hiện để đánh giá hiệu quả điều trị , tác dụng phụ của thuốc. Vì
vậy chúng tôi tiến hành đề tài “Hiệu quả điều trị bệnh hạt cơm quanh móng và
dưới móng bằng kem imiquimod 5%” với hai mục tiêu:
1. Khảo sát các yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng của bệnh hạt
cơm quanh móng và dưới móng tại bệnh viện Da liễu Trung Ương.
2. Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh hạt cơm quanh móng và dưới
móng bằng bôi kem imiquimod 5%.

CHƯƠNG 1


3

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Căn nguyên gây bệnh và quá trình lây nhiễm
Hạt cơm là tình trạng bệnh lý do sự tăng sinh lành tính của các tế bào biểu bì ở
da và niêm mạc, gây nên do virus có tên là Human Papilloma Virus (HPV). Bệnh
gặp ở 2 giới và mọi lứa tuổi, nhưng thường gặp hơn ở lứa tuổi trẻ, đang lao động,
đặc biệt là học sinh và sinh viên. Ước tính khoảng 10% dân số mắc bệnh .
1.1.1. Cấu trúc HPV
- Hạt cơm là bệnh do virus gây u nhú ở người HPV gây nên. HPV là virus
thuộc họ Papovavirus có nhân AND. Virus có cấu trúc hình cầu bao gồm vỏ
protein ngoài (capsid) có đường kính khoảng 55 nm, bao quanh phân tử AND
chuỗi kép, đối xứng hình khối với 8000 cặp nucleotide.
- Các protein lớp vỏ bao gồm 2 loại: L (Late- protein) và E (Early- protein).
Các protein L gồm 2 phân tử L1 và L2 luôn được duy trì ổn định, có tác dụng
bảo vệ gen và tạo ra những phản ứng tương tác đầu tiên của virus với tế bào vật
chủ. Các protein sớm E gồm 7 loại từ E1 đến E7 cần thiết cho sự nhân đôi của
DNA, sự hình thành những hạt thể virus mới trong những tế bào bị nhiễm virus,
tác động lên các tế bào chủ đáp ứng sự nhân lên của virus .
1.1.2. Sự lây truyền HPV
- HPV gây bệnh ở lớp biểu bì của da người và rất nhiều loài động vật. Virus
này có ái tính mạnh với tế bào biểu mô, đặc biệt là biểu mô gai lát tầng ở da và
niêm mạc. Các virus này không gây ra tình trạng nhiễm virus hệ thống, không
phá hủy các tế bào biểu mô.
- Khi biểu mô bị tổn thương do xây sát, các vi chấn thương, virus có khả
năng xâm nhập vào các tế bào này và lây qua lớp tế bào đáy của thượng bì. Tại


4

đây, virus gắn intergrin α6β4 tại đáy của tế bào đáy (cơ chế chưa rõ) và chuỗi
DNA của virus đi vào tế bào vật chủ. Quá trình nhiễm diễn ra chậm, mất khoảng
12-24h cho lần nhân bản đầu tiên. Người ta cho rằng có những kháng thể đóng

vai trò chính trong việc vô hiệu hóa virus nhưng các virion vẫn tồn tại ở lớp
màng đáy và bề mặt tế bào. Virus có thể tồn tại từ 2- 9 tháng tại tế bào biểu bì
mà không có biểu hiện lâm sàng. Trên bề mặt của hầu hết tế bào thượng bì,
màng đáy có các phân tử Heparan sulfate proteoglycans (HSPG), được coi như
là một cơ quan nhận cảm với HPV. Khi các tế bào này bị tổn thương, các HSPG
được bộc lộ. Virus bám dính vào các tế bào chủ thông qua sự liên kết giữa phân
tử L1 của virus và HSPG của tế bào chủ. Sau khi bám dính, virus thâm nhập vào
bên trong tế bào, nhân lên và phát triển trong bào tương của tế bào thượng bì .
HPV xâm nhập vào lớp đáy của thượng bì, kích thích lớp tế bào đáy tăng sinh
gây nên các biểu hiện lâm sàng.
- Thương tổn do HPV gây ra thường lành tự nhiên do cơ chế miễn dịch của
cơ thể, quá trình này diễn ra chậm, có thể mất nhiều năm vì đáp ứng miễn dịch
thường ít hiệu quả hơn đối với các tế bào bị nhiễm ở bề mặt do không có lượng
máu đến nuôi dưỡng trực tiếp .
- Những cơ chế miễn dịch chống lại HPV dường như phụ thuộc một phần
nhỏ vào miễn dịch qua trung gian tế bào vì người ta đã tìm thấy các tế bào
lympho thâm nhiễm trong các mụn cơm bị lấy đi. Đáp ứng miễn dịch ban đầu
chống lại HPV, còn được gọi là sự nhận diện virus thường do thụ thể giống Toll
(Toll-like receptors – TLR) 3 và 7, 8 cũng như là Interferon-β và TNF-α đảm
nhiệm vai trò. Ngoài các tế bào lympho thì tế bào Langerhans và tế bào đuôi gai
cũng tham gia vào quá trình miễn dịch này .
- Trong 1 số trường hợp, HPV nguy cơ cao có thể làm tăng quá trình gây
ung thư. Một khi mức độ loạn sản tăng, DNA của virus cũng thường được tích


5

hợp vào hệ gen của tế bào vật chủ. Sự hoạt động quá mức của các protein gây
ung thư E6 và E7 gây ức chế sự chết theo chương trình (ức chế gen p53 và gen
ức chế sự hoạt động của pRb- dẫn đến sự tăng sinh các khối u) và mất khả năng

điều hòa chu kì tế bào và bất ổn định của hệ gen.
- Đường lây truyền HPV
Cũng như tất cả các type khác của HPV, bệnh hạt cơm có thể lây truyền
trực tiếp hoặc gián tiếp
+ Đường lây trực tiếp: Lây do tiếp xúc trực tiếp giữa người với người qua
da bị sây xát khi bắt tay, cọ xát. Đây là đường lây chủ yếu của bệnh.
+ Đường lây gián tiếp: Lây do tiếp xúc với các vật dụng trung gian có mang
virus như dụng cụ cầm tay, dùng chung giầy dép, đồ dùng sinh hoạt, bể bơi.
Đường lây này ít gặp hơn.
1.1.3. Chu kì sống của HPV
Có 4 giai đoạn:
(1)

Giai đoạn xâm nhập: Thông qua receptor intergrin, virus xâm nhập vào đáy tế

bào đáy, tồn tại với số lượng ít và dưới dạng episomal.
(2) Giai đoạn tiềm tàng: DNA virus có thể tồn tại với số lượng ít, rất lâu. Có thể
không sao chép hoặc tạo hạt virus.
(3) Giai đoạn nhân bản mạnh: DNA được nhân lên trong các tế bào chủ. Các
gen E6, E7, L1 thúc đẩy quá trình nhân lên bằng tăng tổng hợp DNA của tế
(4)

bào vật chủ và ngăn hiện tượng apoptosis.
Giai đoạn giải phóng: Ở các tế bào lớp sừng ngoài cùng, gen L1, L2 hình
thành vỏ capsid cho DNA của virus, giải phóng lên bề mặt lớp tế bào sừng.

1.1.4. Phân loại HPV
Có những cách phân loại HPV như sau
- Phân loại theo sự tương đồng trình tự nucleotid gen E6, E7, L1:

6

Theo Tổ chức phân loại virus quốc tế, Human Papillomavirus thuộc họ
Papillomaviridae gây bệnh trên nguời và là một trong những virus có nhiều
genotype nhất. Có khoảng 200 genotype nhưng có khoảng 100 genotype được
biết về cấu trúc và có khoảng 40 genotype có khả năng lây truyền qua đường tình
dục. Việc xác định các genotype không dựa vào huyết thanh như các virus khác
mà dựa vào mức độ giống nhau của các thành phần nucleotid và mức độ tương
đồng giữa các acid amin trên chuỗi E6, E7, L1 do đó, các típ của HPV hay được
gọi là các genotype , .
Khi một genotype HPV có ít nhất 10% gen vùng E6, E7, L1 khác với các
genotype trước thì được xác định là một genotye mới. Một subtype trong
genotype được xác định là một phân nhóm mới khi bộ gen của chúng khác từ 210% so với phân nhóm khác trong genotype đã biết. Nếu các subtype có vùng
mã hóa khác nhau 1-2% hoặc khác 5% ở vùng không mã hóa thì được xem là các
biến thể .
- Phân loại theo khả năng tác động của HPV lên tế bào chủ (gây ung thư)
(1) Nhóm genotype HPV “nguy cơ thấp” (low – risk – type): Những
genotype thuộc nhóm này chỉ gây bệnh hạt cơm (mụn cóc) hoặc khối u lành tính.
Bộ gen của chúng tồn tại dạng episome, DNA dạng vòng nằm ngoài nhiễm sắc
thể tế bào vật chủ. Các genotype HPV nhóm nguy cơ thấp thường gặp là: 6, 11,
40, 42, 43, 44, 54, 61,70, 72, 81, 89 và CP6108 , .
(2) Nhóm genotype HPV “nguy cơ cao” (high – risk – type): gồm những
genotype HPV có khả năng tích hợp DNA vào hệ gen người, làm rối loạn quá
trình nhân lên của tế bào vật chủ, gây hiện tượng tăng sinh và bất tử hóa tế bào
hình thành các khối u ác tính. Các genotype HPV nhóm nguy cơ cao thường gặp
là: 16,18, 31, 33, 35, 38, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82 và HPV 26,53,66 .


7

(3) Nhóm genotype HPV ”chưa xác định nguy cơ” (unknown – risk –
type)gồm các genotype HPV chưa xác định được nguy cơ gây bệnh như: 2a, 3,7,
10, 13, 27, 28, 29, 30, 32,34, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82 và HPV 26, 53, 66 .
- Phân loại theo vị trí gây bệnh của HPV (khả năng thích ứng của HPV lên tế
bào đích)
(1) Nhóm HPV thích ứng trên biểu mô sừng.
(2) Nhóm HPV thích ứng trên tế bào đường niêm mạc (không phải niêm
mạc sinh dục).
(3) Nhóm HPV thích ứng trên tế bào đường niêm mạc sinh dục
- Trên lâm sàng hay áp dụng cách phân loại theo khả năng gây bệnh và vị
trí gây bệnh


8

Bảng 1.1. Các type của HPV và những biểu hiện lâm sàng
Type virus
1

Thương tổn thường gặp
Thương tổn ít gặp
Hạt cơm sâu lòng bàn Hạt cơm nông lòng bàn

2, 4, 27, 29

chân
Hạt cơm thường

chân

Hạt cơm lòng bàn chân
bàn tay, hạt cơm quanh
móng và dưới móng,
miệng và hậu môn sinh

3, 10, 28, 49

Hạt cơm phẳng

dục
Hạt cơm phẳng trong
loạn sản thượng bì dạng

hạt cơm
5, 8, 9, 12, 14, 15, 17, 19, Hạt cơm dạng dát trong Những người suy giảm
24, 26, 36, 47, 50

loạn sản thượng bì dạng miễn dịch

6, 11

hạt cơm
Hạt cơm hậu môn, sinh Sẩn dạng Bowen, hạt
dục, thanh quản, sùi mào cơm thông thường

7

gà cổ tử cung
Hạt cơm ở người thợ mổ

13, 32

súc vật
Quá sản biểu bì trong Hạt cơm hậu môn sinh

miệng
dục
16, 18, 31, 33, 35, 39, 40, Sẩn dạng Bowen, sùi
51-60

mào gà cổ tử cung

Hạt cơm quanh móng và dưới móng là những khối u thường gặp của móng.
Bệnh thường do HPV típ 1,2,4,27 và 57 gây ra. Típ 7 gây bệnh ở người giết mổ


9

và buôn bán thịt gia súc gây ra hình ảnh “butcher’ s wart”. HPV típ 16, 18 hiếm
gặp hơn và dễ có nguy cơ trở thành ung thư biểu mô tế bào vảy .
1.2. Giải phẫu và sinh lí của móng và quanh móng.
- Móng gồm có 4 bờ: Bờ tự do nằm ở đầu móng, ba bờ còn lại được các nếp
da phủ lên gọi là bờ sau và hai bờ bên. Các bờ này chèn vào 1 cái rãnh hình
móng ngựa gọi là rãnh quanh móng. Rãnh này được hình thành do sự gấp của da.
Nếp gấp da vùng gốc móng dài khoảng 1- 2 mm phủ mặt móng. Nếp gấp da hai
bên móng liên tục với nếp gấp da vùng gốc móng phủ lên xung quanh móng và
gắn trực tiếp với mặt trên bản móng. Điều này làm cho vùng da quanh móng rất
khít với móng không để nước thoát ra và có nhiệm vụ bảo vệ không cho các tác
nhân bệnh lí như vi khuẩn,nấm, các chất gây dị ứng, kích thích xâm nhập vào tổ
chức móng, đặc biệt là mầm móng. Do xây sát, chấn thương hoặc vi chấn

thương, HPV xâm nhập vào biểu mô của các nếp gấp da quanh móng, nhân lên
và phát triển gây bệnh hạt cơm quanh móng.
- Móng là 1 tấm sừng mỏng phủ mặt lưng của đầu ngón tay, ngón chân. Bản
móng dày khoảng 0,3- 0,75 mm hình chữ nhật. Bản móng nằm tựa lên giường
móng 1 cách vững chắc trừ gốc sau và bên. Phần móng bị nếp gấp trên móng che
khuất gọi là rễ móng, phần lộ ra ngoài gọi là thân móng. Phần gốc móng có hình
bán nguyệt trắng gọi là liềm móng. Liềm móng có mặt ở hầu hết các ngón tay
cái, ngón chân cái. Các ngón còn lại thì 1 phần hoặc toàn bộ liềm móng được
nếp gấp da gốc móng bao phủ.
- Dưới bản móng là lớp biểu mô tiếp nối với biểu mô quanh móng của nếp
gấp trên móng và nếp gấp bên. Phần biểu mô ở dưới thân móng gọi là giường
móng, biểu mô ở dưới rễ móng gọi là mầm móng. Mầm móng có lớp đáy và lớp
gai khá dày. Những tế bào ở mầm móng phát triển từ gốc móng ra thân móng,


10

dẹt đi biến thành lá sừng đắp thêm vào mặt dưới của móng. Quá trình này nhờ sự
phân chia nhân và đông đặc của bào tương để hình thành lớp sừng dẹt và chắc.
- HPV xâm nhập vào lớp biểu mô dưới móng, nhân lên và phát triển gây
nên bệnh hạt cơm dưới móng. Nếu không sớm điều trị, hạt cơm dưới móng,
HPV có thể lây lan vào giường móng gây đau, biến dạng móng và là đường vào
cho các vi sinh vật khác gây bệnh tại móng như nấm và vi khuẩn .

Hình 1.1. Cấu trúc móng và tổ chức quanh móng
1.3. Đặc điểm lâm sàng
- Tổn thương là những sẩn màu da, bề mặt xù xì thô ráp, có thể lớn dần, lan
rộng và liên kết với nhau thành mảng. Điểm đen “Black dots” có thể quan sát
được trên bề mặt tổn thương trên lâm sàng hoặc kính lúp. Đây là dấu hiệu để
phân biệt với các tổn thương da khác. Đối với hạt cơm dưới móng có thể thấy

dấu hiệu onycholysis, chấm xuất huyết lan tỏa hoặc giới hạn .
- Tổn thương có thể đứng riêng rẽ hoặc tập trung thành đám.
- Vị trí: Quanh móng hoặc dưới móng tay, móng chân.


11

- Cơ năng: Có thể gây đau, đặc biệt là hạt cơm dưới móng.
1.4. Đặc điểm cận lâm sàng
- Mô bệnh học
+ Thông thường để chẩn đoán ta không cần thiết phải sử dụng mô bệnh học.
+ Hình ảnh mô bệnh học chung cho tất cả các thể hạt cơm bao gồm: tăng
sừng (hyperkeratosis), tăng gai (acanthosis), u nhú (papillomatosis). Trong nhân
và đôi khi cả bào tương của tế bào có những thể ưa eosine.
+ Lớp gai của biểu bì dày lên và hình thành những nhú bì. Những mào nhú
thường kéo dài, hướng về phía trung tâm của hạt cơm. Mao mạch bị giãn rộng và
có hiện tượng tắc mạch.
+ Những tế bào sừng giãn rộng, nhân được bao quanh bởi một quầng sáng
gọi là những tế bào bóng hay tế bào rỗng ( koilocyte). Đây là dấu hiệu đặc trưng
cho sự nhiễm virus HPV .
- PCR có giá trị chẩn đoán và định type HPV gây bệnh: Xét nghiệm có độ
nhạy và độ đặc hiệu cao 98- 100%, thường chỉ định khi tổn thương lâm sàng
nghi ngờ.
1.5. Chẩn đoán xác định và chẩn đoán phân biệt
1.5.1. Chẩn đoán xác định
Chẩn đoán xác định chủ yếu dựa vào:
- Lâm sàng:
+ Tổn thương là những sẩn màu da, bề mặt xù xì thô ráp, có thể lớn dần, lan
rộng và liên kết với nhau thành mảng. Vị trí ở quanh và dưới móng tay, móng
chân. Có thể thấy dấu hiệu điểm đen “black dots”.

+ Cơ năng: BN có thể thấy đau đặc biệt hạt cơm ở cạnh móng.


12

- Cận lâm sàng
Chẩn đoán hạt cơm chủ yếu dựa vào các triệu chứng lâm sàng. Các xét
nghiệm cận lâm sàng ít khi chỉ định để chẩn đoán xác định. Trong 1 số trường
hợp khó chẩn đoán hoặc nghi ngờ cần làm thêm xét nghiệm PCR, sinh thiết.
1.5.2. Chẩn đoán phân biệt
Hạt cơm quanh móng và dưới móng cần chẩn đoán phân biệt với các bệnh
sau :
- Bệnh Bowen
- Fibrokeratoma
- Koenen’s tumor
- Chồi xương dưới móng ( Subungual exostosis)
- U hạt sinh mủ (Pyogenic granulomas)
1.6. Điều trị
- Điều trị nên được bắt đầu và lựa chọn dựa vào một số yếu tố như kích
thước tổn thương, số lượng, mô bệnh học, lứa tuổi cũng như khả năng miễn dịch,
các phương pháp điều trị trước đó nếu có. Mặc dù hạt cơm có thể tự khỏi nhưng
ở những người lớn tuổi, người có suy giảm miễn dịch, hạt cơm có thể lan rộng
và kháng điều trị. Ngoài ra một số biến chứng nghiêm trọng có thể xảy ra nếu
không điều trị. Ví dụ như khi hạt cơm quá lớn có thể phá hủy cấu trúc móng,
thậm chí là xương. Hạt cơm có thể lây lan ra các vị trí khác của cơ thể và lây cho
người khác. Có thể xuất hiện các ung thư gai tại chỗ hoặc ung thư gai nếu nhiễm
phải típ HPV nguy cơ cao gây ung thư . Có rất nhiều phương pháp điều trị có
hiệu quả như là thuốc bôi tại chỗ, các thủ thuật phá hủy tổ chức hay thuốc uống
chống virus, tăng cường miễn dịch.

13

- Mục đích điều trị:
+ Xóa sạch tổn thương do HPV gây ra
+ Giảm tối đa ổ bệnh để hệ thống miễn dịch loại bỏ virus
+ Giảm lây lan virus
+ Phục hồi lại giải phẫu, chức năng cho cơ quan bị bệnh
1.6.1. Các thuốc bôi tại chỗ và tiêm nội tổn thương
- Các thuốc bạt sừng
+ Acid salicylic
Mỡ salicylic với thành phần là acid salicylic pha trong mỡ vaselin với các
nồng độ khác nhau từ 5- 50 % có tác dụng bạt sừng mạnh, loại bỏ các tế bào
sừng trong đó có chứa virus. Tùy vị trí tổn thương, loại tổn thương mà sử dụng
mỡ với các nồng độ khác nhau. Có thể băng bịt để tăng hiệu quả điều trị của
thuốc. Phương pháp này rẻ tiền, không gây đau nhưng đòi hỏi thời gian điều trị
lâu dài.
+ 1 số chất khác cũng có tác dụng bạt sừng như: acid lactic, acid
bichloroacetic, acid trichloroacetic.
+ Viêm da tiếp xúc có thể gặp, nhiễm độc hệ thống ở trẻ em đã được báo
cáo .
+ Một nghiên cứu ngẫu nhiên, có đối chứng so sánh phương pháp áp lạnh
với bôi mỡ salicylic 50% điều trị hạt cơm lòng bàn chân cho thấy hiệu quả sạch
tổn thương ở tuần thứ 12 và sau 6 tháng không khác biệt ở hai nhóm. Trong đó
chi phí nhóm bôi thuốc lại rẻ hơn . Kết hợp các phương pháp làm tăng hiệu quả
điều trị bệnh.
- Cantharidin


14

Thuốc được chiết xuất từ loài bọ cánh cứng. Sau bôi thuốc 24h, xuất hiện
bọng nước dưới hạt cơm. Khi bọng nước khô và bong ra thì hạt cơm cũng bong
theo. Quá trình điều trị không để lại sẹo nhưng có thể gây ra phản ứng dạng
chàm. Hiệu quả được báo cáo khoảng 80 % .
- Podophyllotoxin
+ Là thuốc chống phân bào được bào chế dưới dạng dung dịch keo với
nồng độ 0,5%. Chấm thuốc lên tổn thương ngày 2 lần trong thời gian 3 ngày, sau
đó ngừng 4 ngày. Nếu còn thương tổn, tiếp tục lặp lại liệu trình trên, tối đa có thể
điều trị trong 5 tuần. Cần lưu ý bôi đúng thương tổn và rửa tay sau dùng thuốc vì
thuốc có thể gây kích ứng da và niêm mạc.
+ Một nghiên cứu ngẫu nhiên, so sánh hiệu quả điểu trị hạt cơm sinh dục
bằng podophyllotoxin 0,5% 2 lần 1 ngày, 3 ngày 1 tuần với bôi podophyllin cho
thấy tỉ lệ sạch tổn thương ở nhóm 1 là 94% so với nhóm 2 là 74%. Tuy nhiên
chưa có nghiên cứu nào dùng chất này điều trị hạt cơm quanh móng và dưới
móng .
- Formaldehyde và Glutaraldehyde
+ Glutaraldehyde dạng gel hoặc dạng dung dịch. 1 nghiên cứu nhỏ đã chỉ ra
hiệu quả điều trị hạt cơm quanh móng của thuốc này đạt 80%. Điều trị này
không gây đau, không để lại sẹo. Tuy nhiên có thể gây rối loạn sắc tố và phản
ứng dạng chàm.
+ Formaldehyde: 1 nghiên cứu so sánh hiệu quả điều trị của 2 nhóm: 1
nhóm kết hợp Formaldehyde 10% và acid monochloracetic với nhóm điều trị
Formaldehyde 10% đơn thuần. Tỉ lệ sạch tổn thương là 61,4%, không có sự khác
biệt về hiệu quả điều trị giữa 2 nhóm .
- Imiquimod: Trình bày ở phần sau.


15

- 5- Flourouracil (5-FU)
+ 5-FU dạng kem có tác dụng ức chế sự nhân lên của các tế bào, bôi ngày
1- 2 lần trong thời gian 3- 4 tuần
+ 2009, Julie Akiko Gladsjo điều trị 5-FU cho 19 trẻ em có hạt cơm thông
thường 1 lần 1 ngày 41% trẻ khỏi tổn thương sau 6 tuần điều trị .
+ 1 nghiên cứu khác dùng 5 FU bôi băng bịt hàng ngày trong 4 tuần ở 60
bệnh nhân. Ở 48 ca có thể đánh giá, 29 ca chiếm 60% là khỏi bệnh so với 8 ca
chiếm 17 % ở nhóm dùng giả dược. Tuy nhiên tách móng gặp ở 11 ca bị hạt cơm
ngón tay hoặc quanh móng do 5 FU.
- Bleomycin
+ Là 1 glycopeptide gắn vào DNA tế bào và gây độc. Thường tiêm
Bleomycin 1UI/1 ml trong thương tổn cho đến khi thương tổn tái nhợt.
+ 1 nghiên cứu tiến hành tiêm Bleomycin nội tổn thương với nồng độ như
trên và 1 nhóm tiêm nước muối sinh lí 2 lần cách 2 tuần, 29% trong số 40 BN
điều trị đã khỏi bệnh so với 0% ở nhóm tiêm nước muối sinh lí
1.6.2. Thuốc uống toàn thân
- Cimetidin
Thuốc nhóm kháng Histamin H2, ngoài tác dụng giảm bài tiết dịch dạ dày,
thuốc còn có tác dụng kích thích miễn dịch, tăng khả năng đại thực bào và diệt
virus. Uống với liều 20-40 mg/kg/24 ngày chia 6 giờ 1 lần, không vượt quá 2400
mg/ ngày. Thuốc cho kết quả tốt với trường hợp hạt cơm tái phát nhiều lần hoặc
có nhiều thương tổn
- Sulphate kẽm
Thuốc cho tác dụng tốt với trường hợp nhiều thương tổn. Liều dùng: 10 mg/
kg/ ngày. Thuốc ít gây độc nên liều tối đa có thể tới 600 mg/ ngày. Nghiên cứu


16

cho thấy tỉ lệ khỏi hoàn toàn là 86,9 % sau 2 tháng điều trị. Tuy nhiên sử dụng

thuốc liều cao có thể gây 1 số tác dụng phụ như buồn nôn, đau đầu .
- Interferon
Thuốc dùng đường tĩnh mạch, là một phương pháp điều trị đắt tiên, có thể
có tác dụng phụ giống cúm. Sử dụng đối với trường hợp hạt cơm dưới móng và
quanh móng dai dẳng khó điều trị cho hiệu quả tốt.
1.6.3. Điều trị bằng thủ thuật
- Phẫu thuật lạnh
+ Sử dụng Ni tơ lạnh ở nhiệt độ - 196 độ C gây bỏng lạnh làm bong tổn
thương. Đây là phương pháp thường được sử dụng nhất tại các phòng khám da
liễu vì dễ thực hiện, hiệu quả cao và ít tốn kém. Đối với tổn thương dày sừng
nhiều, trước khi áp ni tơ lỏng cần dùng dao gọt bớt tổ chức dày sừng. Sau điều trị
12- 24h, tại thương tổn có thể xuất hiện bọng nước. Thương tổn khô, đóng vảy
và bong vảy sau 7 đến 10 ngày điều trị. Nếu tổn thương còn, có thể tiếp tục điều
trị sau 2 tuần. Phương pháp này tuy có nhiều ưu điểm nhưng có nhược điểm là
gây đau, đặc biệt với các tổn thương ở ngón tay vì nhiều đầu mút nhận cảm thần
kinh. Vì vậy dùng hạn chế ở trẻ em.
+ Theo Nguyễn Đức Long năm 2007, điều trị 51 BN hạt cơm lòng bàn chân
thể sâu thấy có 52,94 % BN khỏi bệnh .
- Laser
+ Laser thường được sử dụng nhất là Laser CO2 có bước sóng 1060 nm.
Khi chiếu chùm tia, nước ở tế bào nhanh chóng hấp thu năng lượng và chuyển
sang trạng thái hơi làm phá vỡ tế bào và bốc bay tổ chức hạt cơm. Phương pháp
này có ưu điểm làm sạch tổn thương nhanh, tuy nhiên đắt tiền, vết thương lâu
lành và có thể để lại sẹo.


17

+ Trương Văn Huân, 2013, dùng Laser CO2 điều trị hạt cơm phẳng, tỉ lệ
khỏi sau điều trị là 69,7 % .

+ Trong 1 số nghiên cứu tỉ lệ sạch tổn thương từ 64- 71% với 1- 2 đợt điều
trị laser CO2. Bệnh nhân được theo dõi trong 1 năm. 29% bệnh nhân được báo
cáo có tình trạng loạn dưỡng móng tạm thời hoặc vĩnh viễn. Thời gian tái tạo
biểu mô khá dài, đòi hỏi nên đến 9 tuần. Đây cũng là 1 số hạn chế khi sử dụng
laser CO2 điều trị hạt cơm quanh móng và dưới móng.
+ Laser màu
Laser màu có bước sóng 585 nm cũng có tác dụng điều trị hạt cơm do có
tác dụng phá hủy mạch máu làm giảm nguồn nuôi dưỡng do đó cũng có tác dụng
điều trị.
+ E. Grillo, 2013 đã tiến hành điều trị hạt cơm phẳng vùng mặt cho 32 bệnh
nhân bằng Pulsed dye laser có bước sóng 595 nm, 78% số lượng hạt cơm phẳng
được loại bỏ, 56% bệnh nhân khỏi bệnh. Ưu điểm của phương pháp này không
để lại sẹo, tuy nhiên đây là phương pháp đắt tiền nên không sử dụng được rộng
rãi .
- Nạo bằng Curretage và phẫu thuật loại bỏ tổn thương bằng dao mổ: Thời
gian điều trị nhanh nhưng tổn thương hay tái phát, có thể để lại sẹo.
1.6.4. Các phương pháp điều trị khác
- Liệu pháp dùng băng dính: Dán băng dính lên vùng da có hạt cơm, cứ hai
đến ba ngày thay băng dính 1 lần có tác dụng làm hạt cơm mỏng dần và tự khỏi.
- Cách chữa của dân gian như xát lá tía tô, xát tỏi vào thương tổn hạt cơm
rồi để tổn thương tự biến mất. Có nghiên cứu đã chứng minh trong lá tía tô hay
hành tỏi có các loại kháng sinh đặc biệt là kháng virus có tác dụng điều trị bệnh.


18

- Vaccin phòng virus: Cách này có tác dụng phòng ngừa sự tái nhiễm HPV
hơn là điều trị. Phương pháp này thường áp dụng ngăn ngừa mắc virus HPV sinh
dục, đặc biệt là những type có nguy cơ cao gây ung thư cổ tử cung.
1.7. Cơ chế của Imiqimod trong đáp ứng miễn dịch và chống virus

- Đáp ứng miễn dịch là một phương thức quan trọng giúp bảo vệ tính toàn
vẹn của cơ thể, thông qua việc loại bỏ các yếu tố lạ. Đáp ứng miễn dịch được
phân biệt hai dạng:
+ Miễn dịch không đặc hiệu: miễn dịch bẩm sinh, đáp ứng miễn dịch tự
nhiên. Đây là các đáp ứng miễn dịch mang tính sẵn có, có tính di truyền và
không cần quá trình mẫn cảm.
+ Đáp ứng miễn dịch đặc hiệu: bao gồm miễn dịch dịch thể và miễn dịch tế
bào là kết quả của quá trình mẫn cảm.
- Từ khi phát hiện ra hệ thống Toll like receptor, và tìm hiểu vai trò của hệ
miễn dịch không đặc hiệu, chúng ta nhận thấy nó có các chức năng: nhận biết
các cấu thành của yếu tố gây bệnh, hoạt hóa hệ thống miễn dịch không đặc hiệu,
kết nối miễn dịch không đặc hiệu và miễn dịch đặc hiệu.
1.7.1. Toll like Receptor
- Toll like Receptor (TLR) là một tập hợp gồm 11 protein đơn lẻ khác nhau
ở người. Đây là những protein xuyên màng type I, chúng được nhóm với nhau
thành một hệ gen giống nhau dựa trên tính chất tương tự về trình tự chuỗi của
chúng. Một số đoạn lặp lại giàu leuceine (LRR: leucein – rich repeat) có mặt tại
đoạn domain ngoài tế bào của phân tử, tạo nên các râu bám dính của các phân tử
bề mặt các tế bào khác nhau. TLR xuyên qua màng bào tương của IL-1 receptor
và các phân tử liên quan; tuy nhiên, tất cả các thành viên của họ IL-1 receptor


19

đều có một phần ngoài tế bào đặc trưng, tại đó 3 domain giống IgG tạo thành
một túi gắn phối tử .
- Khi có sự xâm nhập của các tác nhân bên ngoài, các TLR của các tế bào
nằm ở da, niêm mạc như là đại thực bào, tế bào gai, tế bào Langerhans đóng vai
trò là cầu nối của các chất kích thích phản ứng viêm tại chỗ, để nhằm sản sinh ra
các chất nội sinh chống lại sự xâm nhập. Đối với mỗi tác nhân xâm nhập có sự

đáp ứng của một nhóm TLR riêng. Đối với vi khuẩn là các TLR 1/2/6, TLR4,
TLR5, TLR9, TLR 11. Với virus là TRL3, TLR4, TLR7/8, TLR 9. Đối với nấm
là TLR 2/6 và TLR11 , .

Hình 1.2: Các thành viên của họ TLR và các phối tử tương ứng

1.7.2. Cấu trúc và cơ chế tác động của imiquimod trong điều hoà miễn dịch


20

- Cấu trúc: Imiquimod (1 - [2-methylpropyl]-1H-imidazo [4,5-c] quinolin4-amin) là một amin imidazoquinoline. Kem imiquimod 5 % là một tác nhân
điều hòa miễn dịch tại chỗ. Imiquimod lần đầu tiên được FDA chấp nhận là vào
27 tháng 2 năm 1997, theo tiêu chuẩn số 020.723 bởi 3M.

- Cơ chế tác động của imiquimod , .
+ Cơ chế tác động của imiquimod là chủ yếu liên quan đến các gắn kết và
kích thích các Toll-like Receptor, được đặt trên bề mặt hoặc trong các tế bào
trình diện kháng nguyên, để nhận biết và bảo vệ chống lại tác nhân gây bệnh
xâm nhập. Imiquimod liên kết với TLR-7, 8 (nằm trong thụ thể Endosome) gây
ra quá trình tổng hợp và vận hành một số cytokine viêm nội sinh từ các tế bào
Langerhans ở da, bạch cầu đơn nhân / đại thực bào và tế bào đuôi gai, dẫn đến
tương tác với phần tế bào chất của các thụ thể với cấu trúc MyD88 (protein đáp
ứng tế bào tủy biệt hóa sơ cấp 88 - myeloid differentiation primary response
protein 88). Con đường tín hiệu thông qua TLR có tính tương đồng cao với con
đường của họ IL-1 receptor. Cả TLR và IL-1 receptor đều tương tác với MyD88
trong các domain của chúng. Sự liên kết của MyD88 với IL-1 thụ thể liên quan đến
kinase (Irak), với chuỗi từ 1-4 do đó diễn ra sự phosphoryl hóa, sự hoạt hóa này
kích hoạt thụ thể TNF-kích hoạt 6, dẫn đến sự kích thích của tín hiệu NF-kB gây ra
tổng hợp và vận hành một số cytokine viêm nội sinh. Chúng bao gồm interferon-α

21

(IFN-α), khối u yếu tố hoại tử α (TNF-α) và interleukin (IL) 1, 6, 8, 10 và 12, lần
lượt kích hoạt và duy trì đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào chủ yếu qua trung
gian CD4 + và tế bào lympho T CD8.
+ Đặc biệt, imiquimod kích thích các tế bào giết tự nhiên của hệ thống miễn
dịch bẩm sinh và kích hoạt loại tế bào T helper 1 và gây độc tế bào lympho T
chịu trách nhiệm giết chết các tế bào bị nhiễm virus và khối u, cũng như thiết lập
bộ nhớ miễn dịch. Như vậy, rất quan trọng là việc gây ra một phản ứng viêm khi
sử dụng imiqimod sẽ thúc đẩy quá trình làm sạch thương tổn hạt cơm. Quá trình
này có thể diễn ra sau vài giờ khi tiếp xúc với virus, tuy nhiên, phản ứng của hệ
miễn dịch bẩm sinh thường đến muộn hơn.
- Ngoài ra, imiquimod trong điều trị các bệnh nhân hạt cơm được chứng
minh là có làm giảm tải lượng virus bằng cách đo số lượng HPV DNA, giảm
mARM biểu hiện sự gia tăng của các keratinocyte, và sự gia tăng của mRNA ở
các khối u được kiểm soát.

Hình 1.3: Cơ chế tác động của imiquimod , .
Như vậy imiquimod tác động chống HPV thông qua các con đường sau:


22

+ Kích thích hệ miễn dịch bẩm sinh, tổng hợp và giải phóng ra các cytokine
như: IL-1, IL- 8, IL 12, IFN-α, TNF –α …
+ Kích thích hoạt động của các tế bào diệt tự nhiên NK
+ Gây tiết nitric oxide từ các đại thực bào
+ Cảm ứng các tế bào lympho B

+ Kích hoạt các tế bào Langerhans di chuyển đến các hạch bạch huyết ở kế
cận để kích hoạt hệ thống miễn dịch thích ứng.
+Ngoài kích thích hệ miễn dịch bẩm sinh, nó làm tăng mô interferon-alpha,
interleukin-12, và interferon-gamma, trong đó kích thích Th-1 phản ứng miễn
dịch tế bào.
1.7.3. Tác dụng không mong muốn
- Đau
- Ngứa, rát
- Phồng rộp, chảy dịch
- Loét
- Sẹo
- Rối loạn sắc tố
1.8. Các nghiên cứu sử dụng kem imiquimod 5% điều trị hạt cơm
Chỉ định điều trị của imiquimod trong các bệnh lí da liễu cũng ngày càng
rộng rãi. Năm 2002, nghiên cứu sử dụng kem imiquimod 5% bôi điều trị bệnh
hạt cơm phẳng cho 15 bệnh nhân sau 03 tháng thấy: 6 bệnh nhân khỏi hoàn toàn
(40%), 5 bệnh nhân đáp ứng tốt (33%) . Một nghiên cứu ở Anh sử dụng
imiquimod 5% bôi điều trị bệnh hạt cơm phẳng cho bệnh nhân đã tái phát nhiều
lần sau nhiều lần điều trị bằng mỡ salicylic và áp lạnh cho thấy: 30% số bệnh
nhân cho kết quả tốt, 20% có biểu hiện kích ứng da tại chỗ bôi thuốc .
- Nguyễn Quang Minh, 2014, điều trị sùi mào gà bằng bôi imiquimod 5%,
sau 2 tháng điều trị, có 56,2 bệnh nhân sạch hoàn toàn thương tổn .
- 2003, G Micali và đồng nghiệp điều trị 15 BN hạt cơm quanh móng và
dưới móng bằng bôi Imiquimod 5% 1 lần 1 ngày trong 5 ngày 1 tuần. Sau trung


23

bình 3 tuần điều trị tỉ lệ khỏi của bệnh là 80% .
- Ngoài các bệnh lí liên quan đến virus, imiquimod đã được nghiên cứu sử

dụng điều trị thêm nhiều bệnh lí như: dày sừng ánh nắng, dày sừng da dầu, ung
thư tế bào đáy thể nông, bệnh Bowen... và cho kết quả đáp ứng tương đối tốt.


24

CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
*Đối tượng nghiên cứu
Tất cả bệnh nhân hạt cơm dưới móng và quanh móng đến khám và điều trị
tại bệnh viện Da liễu Trung Ương từ 10/ 2015- 5/ 2016.
*Tiêu chuẩn chẩn đoán: Chủ yếu dựa vào lâm sàng:
+ Tổn thương là những sẩn màu da, bề mặt xù xì thô ráp, có thể lớn dần, lan
rộng và liên kết với nhau thành mảng. Vị trí ở quanh và dưới móng tay, móng
chân. Có thể thấy dấu hiệu điểm đen “black dots”.
+ Cơ năng: BN có thể thấy đau đặc biệt hạt cơm ở cạnh móng.
+ Sinh thiết, PCR HPV trong những trường hợp nghi ngờ
*Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân
- Bệnh nhân được chẩn đoán hạt cơm quanh móng.
- Bệnh nhân ≥ 5 tuổi.
- Đồng ý tham gia nghiên cứu.
*Tiêu chuẩn loại trừ
- Bệnh nhân dưới 5 tuổi.
- Bệnh nhân có tiền sử kích ứng với imiquimod.
- Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu.


25

2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Mục tiêu 1: Nghiên cứu mô tả cắt ngang
Mục tiêu 2: Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng tự so sánh trước sau điều trị.
2.2.2. Cỡ mẫu
- Nghiên cứu các yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng: Cỡ mẫu thuận tiện.
- Đánh giá hiệu quả điều trị của dung dịch bạc nitrate 10 %: Cỡ mẫu tính
theo Nghiên cứu can thiệp so sánh trước sau không có nhóm chứng của tổ chức
Y tế thế giới :

Công thức tính cỡ mẫu
n= Z21-α/2
Trong đó:
p: Tỉ lệ đáp ứng điều trị mong muốn
: Khoảng sai lệch mong muốn
α: Mức ý nghĩa thống kê
Z1-α/2: Giá trị Z thu được từ bảng Z ứng với giá trị α được chọn
Chọn α=0,05, giá trị Z tương ứng là 1,96
Chọn =0,15
Chọn p=0,6
Thay vào công thức trên tính được cỡ mẫu n=30, cộng với 10% số
bệnh nhân có thể bỏ điều trị được cỡ mẫu n=34
2.2.3. Vật liệu nghiên cứu
- Bộ câu hỏi