Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh vảy nến thể thông thường bằng cylosporin a

Lời cam đoan
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi.
Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và cha từng đợc
công bố trong bất kỳ công trình nào khác.
tác giả luận án
trần văn tiến
Lời cảm ơn
Trong quá trình học, tập nghiên cứu và hoàn thiện luận án, tôi đã
nhận đợc sự giúp đỡ tận tình, sự động viên khích lệ của các thày cô, các anh
chị, các bạn bè, các cơ quan và gia đình.
Với lòng thành kính, trớc hết chúng tôi bầy tỏ biết ơn sâu sắc nhất tới
cố GS Lê Kinh Duệ, ngời thầy nghiêm khắc và bao dung, đã tận tình dẫn dắt
tôi những bớc đi ban đầu trong nghiên cứu khoa học.
Tôi xin bầy tỏ lòng kính trọng và biết ơn tới :
PGS -TS Phạm Văn Hiển, viện trởng Viện Da liễu, chủ nhiệm bộ môn
Da liễu- trờng đại học Y Hà Nội, đã cho tôi cơ hội may mắn đợc học tập và
nghiên cứu tại Viện Da liễu, đã trực tiếp hớng dẫn và đóng góp nhiều ý kiến
vô cùng quí báu cho tôi hoàn thiện bản luận án này.
PGS -TS Phan Thị Thu Anh, phó chủ nhiện bộ môn Miễn dịch-
Sinh lý bệnh, trờng đại học Y Hà Nội đã tận tình chỉ bảo và trực tiếp giúp đỡ
tôi giải quyết những khó khăn trong quá trình nghiên cứu, đã đóng góp
những ý kiến quan trọng cho bản luận án của tôi.
Tôi vô cùng cám ơn PGS -TS Lê Đình Roanh, TS Nguyễn Thị Vinh Hà
cùng với khoa Giải phẫu bệnh của bệnh viện K Trung ơng và bộ môn Miễn
dịch- Sinh lý bệnh của trờng đại học Y Hà Nội đã tận tình giúp đỡ và trực
tiếp truyền đạt cho tôi những kinh nghiệm nghiên cứu, tạo điều kiện về cơ sở
vật chất để tôi hoàn thành đợc đề tài.
Tôi xin chân thành cám ơn Ban giám đốc bệnh viên Bạch Mai,
Ban giám đốc Viện Da liễu, xin cám ơn các khoa phòng của Viện Da liễu
Trung ơng đã cho phép và tạo điều kiện cho tôi đợc học tập, nghiên cứu
thành công luận án này.

Tôi xin bầy tỏ lòng biết ơn tới Đảng uỷ, ban Giám hiệu, phòng
Đào tạo sau đại học thuộc trờng đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện cho tôi
trong suốt quá trình học tập tại trờng.
Tôi xin cám ơn tất cả bạn bè, đồng nghiệp đã giúp đỡ và động viên tôi
trong những ngày tháng học tập và nghiên cứu.
Đặc biệt tôi vô cùng cảm ơn gia đình, vợ và các con đã cho tôi chỗ
dựa vững chắc về tinh thần và tạo mọi điều kiện cần thuận lợi để tôi hoàn
thành bản luận án này.

ADR: Adverse Drug Reaction (Tác dụng không mong muốn)
BVDLTW: Bệnh viện Da liễu Trung ương
BC: Bạch cầu
BN: Bệnh nhân
BT: Bình thường
CTM: Công thức máu
CyA: Cyclosporin A
ĐC: Đối chứng
HC: Hồng cầu
HLA: Human leukocyte antigen (Kháng nguyên bạch cầu
người)
IL: Interleukin
MTX: Methotrexat
NC: Nghiên cứu
TC: Tiểu cầu
VN: Vảy nến
VNTT: Vảy nến thể thông thường

những chữ viết tắt
adcc : Antibody dependant cellular cytotoxicity
- Gây độc phụ thuộc kháng thể

APC : Antigen presenting cell
AT : Transient amplifying cell
ATPasa : Adenosine triphosphatase
BCDF : B cell differentiation factor
BCGF : B cell growth factor - Yếu tố sinh trởng LymphoB
BCR : B cell Receptor - Thụ thể tế bào B đối với kháng nguyên
BCTT : Bạch cầu đa nhân trung tính
cAMP : Cyclic adenosine monophosphate
C1,2,3,9 : Các cấu thành khác nhau của bổ thể C
CD3 : Dấu ấn biệt hoá của lymphoT chung (Cluster of diffrentiation)
CD4 : Dấu ấn biệt hoá của lymphoT helper(Th)
CD8 : Dấu ấn biệt hoá của lymphoT suppressor
CD19 : Dấu ấn biệt hoá của lymphoB
CLA : Cutaneous - Lymphocyte associated antigen
CTL : Cytotoxic T lymphocyte
DC - LAMP : Dendritic cell - lysosome associated membran protein
DNA : Desoxyribonucleic acid
DOPA : Dihydroxyphenylalanin
ĐDTT : Đỏ da toàn thân
ĐTB : Đại thực bào
EDTA: Ethylen Diamin Tetracetate - Dung dịch chống đông
ET-1 : Endothelin-1
ELISA : Enzyme linked immunoadsorbent assay
Fc : Crystalizable Fragment
Gamma-IP-10 : Gamma interferon induced protein 10
5
GM-SCF : Granulocyte macrophase- stimulating colony factor
- Yếu tố kích thích quần thể bạch cầu hạt đại thực bào
HE : Hematoxylin eosin
HLA : Human leucocyte antigen

HPV5 : Humain Papilloma virus type 5
ICAM-1 : Intercellular adhesion molecule-1 - Phân tử kết dính tế bào -1
IFN- : Interferon-
Ig ( M,G,A,E,D) : Immunoglobulin( M,G,A,E,D)
IL(1,2,4,5,6,10,12) : Interleukin (1,2,4,5,6,10,12)
K : Killer cell - Tế bào diệt
K1,6.10,16 : Keratin 1,6,10,16
KN- KT : Kháng nguyên -kháng thể
LAK : Lymphokine activated killer cell
LFA-1,3 : Lymphocyte function associated antigen
LIF : Leukemia inhibitory factor
LTB4 : Leucotriene B4
MCP-1 : Monocyte chemoattractant protein-1
MHC : Major histocompatibility complex- Phức hợp hoà hợp mô chủ yếu
mRNA : Messenger ribonucleic acid
NGF : Nerve growth factor
NK : Natural killer - Tế bào diệt tự nhiên
NST : Nhiễm sắc thể
OSM : Oncostatin-M
PAS : Periodique acid shiff
PASI : Psoriasis area severity index
PCR : Polymerase chain reaction
PGE2 : Prostaglandin E2
PUVA:Psoralen ultraviolet A
TCR : T cell receptor - Thụ thể tế bào T đối với kháng nguyên
TGM1,2,3 : Transglutaminase1,2,3
Th1,2 : LymphoT helper1,2
TGF- : Transforming growth factor-alpha
TNF-, : Tumor necrosis factor-,
Ts/Tc : LymphoT suppressor/ cytotoxic Tcell

6
UV : Ultra violet
VCAM-1: Vascular adhesion molecule-1 - Ph©n tö kÕt dÝnh thµnh m¹ch
VEGF : Vascular endothelial growth factor
VNTT : V¶y nÕn toµn th©n

Vảy nến (VN) là một bệnh da mạn tính, thường gặp và hay tái phát.
Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi, mọi chủng tộc và các lục địa. Bệnh chiếm khoảng 2-
3% dân số thế giới và theo Thirumoorthy thì trên thế giới có khoảng 80-100
triệu người bị VN. Ở Việt Nam, ước tính bệnh cũng chiếm khoảng 1,5% dân
7
số. Bệnh tuy ít gây nguy hiểm tính mạng nhưng lại ảnh hưởng nhiều dến thẩm
mỹ và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân [1], [2], [3], [17], [20].
Cơ chế bệnh sinh của bệnh VN vẫn còn nhiều vấn đề chưa rõ. Tuy nhiên,
hầu hết các tác giả đều thống nhất đây là một bệnh có liên quan đến yếu tố di
truyền và cơ chế miễn dịch dưới tác động của một số yếu tố khởi phát (căng
thẳng, nhiễm khuẩn khu trú, sang chấn cơ học…). Người ta đã tìm ra được
một số gen có liên quan đến bệnh gọi là các vị trí nhạy cảm với bệnh VN,
cũng như chứng minh được vai trò của một số HLA trong bệnh VN, đặc biệt
là HLA -Cw6. Các nghiên cứu về miễn dịch cũng đã có những thành công
bước đầu, phát hiện ra sự thay đổi của nhiều tế bào và phân tử tham gia đáp
ứng miễn dịch trong bệnh VN. Nhưng vai trò, cơ chế cụ thể của chúng thì vẫn
còn đang tiếp tục được nghiên cứu [3], [5], [8], [20], [26].
Cho đến nay, bệnh VN chưa có thuốc điều trị đặc hiệu. Các phương pháp
điều trị chỉ nhằm mục tiêu làm giảm, sạch thương tổn và kéo dài thời gian tái
phát. Ngoài các phương pháp điều trị triệu chứng, gần đây, nhờ những tiến bộ
trong nghiên cứu cơ chế bệnh sinh của VN, đặc biệt là những phát hiện về cơ
chế miễn dịch với tầm quan trọng của lympho T và các tế bào, các cytokin
liên quan, người ta đã cho ra đời nhiều loại thuốc mới tác động vào các khâu
khác nhau của cơ chế bệnh sinh của VN như cyclosporin A (CyA), retinoid,

vitamin D3, các chất sinh học. Các thuốc này đều có hiệu quả điều trị tốt
nhưng cũng kèm theo nhiều tác dụng không mong muốn như gây độc gan,
thận, tuỷ xương, ảnh hưởng đến thai nhi… và giá thành còn cao. Vì vậy, lựa
chọn một phương pháp điều trị thích hợp nhất cho mỗi bệnh nhân VN vẫn là
một công việc khó khăn cho các bác sỹ lâm sàng [6], [9],[17], [20].
Ở nước ta, nghiên cứu về bệnh VN đã và đang được nhiều nhà nghiên cứu
quan tâm cả về lâm sàng, cơ chế bệnh sinh và điều trị. Tuy nhiên, chưa có
nghiên cứu nào về điều trị bệnh VN bằng CyA. Vì vậy, với hy vọng đem lại
8
thêm một sự lựa chọn cho các bác sỹ, góp phần cải thiện chất lượng cuộc
sống cho bệnh nhân VN, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài 
 !"#$%&' ()*+),- với
2 mục tiêu:
  
!"#
$ % &'( !"#)
*'+
9
$./
0123,4563
/7/78'$.
,(-
Bệnh VN (psoriasis) là một bệnh da mạn tính thường gặp chiếm
khoảng 2-3% dân số thế giới, tuy nhiên cũng có sự khác nhau tuỳ theo địa
phương và chủng tộc. Tỷ lệ mắc trung bình ở châu Á là khoảng 0,4%, ở Bắc
Âu là 2%, ở Mỹ là 2,2-2,6%, trong đó người da trắng có tỷ lệ mắc gấp đôi
người da đen, và người ta đã không phát hiện ra trường hợp VN nào khi khám
tầm soát 26.000 người da đỏ ở Nam Mỹ [20]. Ở Việt Nam, tỷ lệ bệnh VN
chiếm khoảng 1,5% dân số và chiếm khoảng 6,4% tổng số bệnh nhân da liễu
điều trị nội trú [2], [3], [9].

Tỷ lệ nam nữ mắc bệnh là như nhau [3], [20].
$./01*
Bệnh VN có thể khởi phát bất kỳ tuổi nào nhưng thường gặp từ 15-30
tuổi, ít khi gặp trước 10 tuổi. Dựa vào tuổi khới phát bệnh người ta chia thành
2 typ: VN typ I (khới phát sớm trước 40 tuổi) thường có liên quan đến HLA-
Cw6 và VN typ II (khới phát muộn sau 40 tuổi) không thấy có liên quan với
HLA [17], [20] .
/797: ;<'.'!*
Mặc dù được nghiên cứu từ lâu nhưng cho đến nay căn nguyên và cơ
chế bệnh sinh của bệnh VN vẫn còn nhiều điều chưa sáng tỏ. Tuy nhiên, qua
nhiều nghiên cứu, đa số các tác giả cho rằng đây là bệnh da mạn tính, có liên
quan chặt chẽ giữa yếu tố di truyền và cơ chế miễn dịch, và được khởi động
10
bởi một số yếu tố như stress, nhiễm khuẩn, chấn thương cơ học, vật lý, thời
tiết, vai trò của thuốc, thức ăn… [1], [5], [26].
Trước đây, bệnh được coi là một bệnh nguyên phát của tế bào sừng.
Nhưng với phát hiện rằng CyA, một chất ức chế miễn dịch đặc hiệu lên tế bào
lympho T, có hiệu quả cao trong điều trị bệnh, ngày nay phần lớn các nhà
nghiên cứu đều tập trung vào hệ thống miễn dịch khi nghiên cứu về cơ chế
bệnh sinh của bệnh.
$,'&' 
1.2.1.1. Gen
Gen trong bệnh VN đã được biết đến gần 100 năm nay. Sau nhiều năm,
dựa vào các nghiên cứu rộng rãi trên quần thể, nghiên cứu gia phả, nhiều tác
giả ủng hộ cho giả thuyết VN là bệnh liên quan đến nhiều gen. Gần đây,
nhiều nghiên cứu tập trung vào việc tìm gen đặc hiệu cho bệnh, nhưng chỉ có
một số vị trí gọi là vị trí nhạy cảm với bệnh VN PSORS (psoriasis
susceptibility) được khẳng định gồm PSORS1 (nằm ở vị trí 6p21.3), PSORS2
(17q24-q25), PSORS3 (4q), PSORS4 (1q21.3), PSORS5 (3q21), PSORS6
(19p), PSORS7 (1p), PSORS8 (16q12-q13), PSORS9 (4q28-q31). Trong đó,

PSORS1 nằm ở cánh ngắn của NST số 6, thuộc nhóm gen mã hoá HLA,
PSORS2 được cho là có liên quan đến điều hoà miễn dịch, còn PSORS4 nằm
trong phức hợp biệt hoá thượng bì chứa ít nhất 58 gen liên quan đến quá trình
biệt hoá thượng bì [17], [20].
Người ta ước tính rằng nguy cơ bị bệnh VN ở con cái là 41% nếu cả bố và
mẹ đều bị bệnh, 14% nếu chỉ bố hoặc mẹ bị bệnh, 6% nếu có một người
anh/chị/em ruột bị bệnh và 2% nếu không có bố, mẹ, anh, chị, em ruột bị bệnh.
Tỷ lệ mắc bệnh VN ở các cặp sinh đôi cùng trứng khác nhau từ 35-73%
tuỳ thuộc từng nghiên cứu nhưng đều <100%. Điều này chứng tỏ vai trò của
yếu tố môi trường trong khới phát bệnh. Hiệu quả của phương pháp điều trị
11
VN bằng tia UV cũng gợi ý rằng tia UV có thể là một yếu tố chính trong môi
trường tương tác với gen gây ra bệnh VN [20].
1.2.1.2. Kháng nguyên bạch cầu người (HLA)
Như chúng ta đã biết, PSORS1 nằm trên đoạn gen mã hoá HLA là một
yếu tố ảnh hưởng mạnh mẽ trong bệnh VN. HLA có nhiều alen liên quan với
bệnh VN như HLA-Cw6, HLA-B13, HLA-B37, HLA-B46, HLA-B57, HLA-
Cw1, HLA-DR7, HLA-DQ9. Trong đó HLA-Cw6 được chứng minh là yếu tố
nguy cơ cao nhất đối với bệnh VN ở người Cap-ca. Người có HLA-Cw6 mắc
bệnh VN tăng gấp 9-15 lần người bình thường. Nhưng HLA-Cw6 có sự liên
quan khác nhau ở các thể VN týp 1 và týp 2: ở nhóm khới phát sớm thì 85%
có HLA-Cw6, nhưng ở nhóm khởi phát muộn thì tỷ lệ này chỉ có 15% [17],
[20], [26], [30].
$$2-3(' 45
1.2.2.1. Các tế bào tham gia đáp ứng miễn dịch trong bệnh VN
Gần đây, nhiều nghiên cứu về miễn dịch trong bệnh VN đã cho thấy có
rất nhiều tế bào và phân tử miễn dịch tham gia đáp ứng tại thương tổn cũng
như trong máu bệnh nhân. Trong đó, Lympho T dược coi là giữ vai trò chủ
chốt trong quá trình phát sinh và duy trì thương tổn VN [15], [20], [29].
Lympho T

Vai trò gây bệnh VN của lympho T đã được các nhà nghiên cứu tìm
hiểu và khẳng định từ nhiều năm nay. Năm 1984, người ta đã thấy rằng trong
thương tổn VN có sự tăng số lượng và hoạt động của các lympho T, và
thương tổn VN giảm khi giảm số lượng lympho T mà chủ yếu là các lympho
T của thượng bì [20], [29].
Năm 1996, khi người ta gây được bệnh VN bằng cách tiêm tế bào
lympho T hoạt hoá tự thân vào mảnh da lành của bệnh nhân VN được ghép
trên chuột bị suy giảm miễn dịch.
12
Người ta cũng thấy CyA có hiệu quả cao trong điều trị VN là do thuốc
ức chế tế bào T chứ không phải tác dụng trực tiếp lên tế bào thượng bì.
Lympho T có 2 dưới nhóm là TCD4 và TCD8. TCD8 chiếm ưu thế ở
thượng bì trong khi TCD4 thì chủ yếu ở trung bì nông. Tại tổn thương VN,
xuất hiện các tế bào lympho T hoạt hóa TCD4, TCD8 với tỷ lệ
TCD4/TCD8=1,86 (ở da bình thường tỷ lệ này là 0,95).
TCD4 có 2 dưới nhóm là Th1 và Th2. Th1 chủ yếu sản xuất ra các chất
tiền viêm (IL2, IL3, INF-γ, TNF-α và IL12) còn Th2 chủ yếu sản xuất ra
những chất chống viêm (IL4,5,10). Các cytokin trong thương tổn VN chủ yếu
là IFN-γ, TNF-α, IL2, IL12 chứng tỏ TCD4 chủ yếu là Th1. Gần đây, một
dưới nhóm mới của TCD4 (Th17) được hoạt hoá bởi IL-23 và sản xuất ra
IL17 được cho là có thể đóng vai trò quan trọng trong duy trì tình trạng viêm
mạn tính của bệnh VN và một số tình trạng viêm da khác [5], [8].
TCD8 được hoạt hoá bởi sự trình diện các KN nội sinh (sản phẩm thoái
hoá của tế bào hoặc virus). Quá trình này phụ thuộc IL2 do TCD4 tiết ra và có
thể xảy ra tại da hoặc các hạch lân cận. Sau đó, TCD8 có thể di chuyển vào
thượng bì nơi nó gặp lại những KN gây bệnh đó, kích thích giải phóng các
yếu tố trung gian gây viêm của TCD8 và hoạt hoá tế bào sừng, dẫn tới phát
triển thương tổn VN [20].
Tế bào T điều hoà: Có một số loại tế bào T điều hoà nhưng một trong
những nhóm đặc trưng nhất là CD4CD25. Một nghiên cứu gần chỉ ra rằng

trong bệnh VN, chức năng ức chế của CD4CD25 bị suy yếu và không ức chế
được yếu tố tăng sinh tế bào T.
Ngoài lympho T, nhiều tế bào khác cũng đã được chứng minh có vai
trò đáp ứng miễn dịch trong bệnh VN [20] như tế bào có tua, tế bào
Langerhans, tế bào diệt tự nhiên, tế bào T diệt tự nhiên, tế bào Mast và đại
thực bào, bạch cầu đa nhân trung tính. Các tế bào này đều được thấy tăng lên
13
trong thương tổn VN, một số tế bào có thể tạo thành thương tổn VN trên thực
nghiệm, một số khác được thấy làm giảm thương tổn VN nếu bị loại bỏ, hoặc
dùng các thuốc ức chế. Ngoài ra, còn có tế bào sừng sản xuất ra IL1 (kích
thích lympho T sản xuất IL2), tế bào nội mô đóng vai trò quan trọng trong
quá trình thâm nhập của BC và các thành phần huyết thanh vào thương tổn
VN và nguyên bào sợi thì hỗ trợ tăng sinh của tế bào sừng, đồng thời cũng
sản xuất nhiều yếu tố hoá ứng động, hỗ trợ quá trình di chuyển của lympho T.
1.2.2.2. Các phân tử tham gia đáp ứng miễn dịch trong bệnh VN
Các cytokine:
Mạng lưới cytokine trong bệnh VN cực kỳ phức tạp, liên quan đến hoạt
động và tương tác của nhiều cytokine, chemokine, các yếu tố tăng trưởng và
các thụ thể của chúng, cùng các chất trung gian do nhiều loại tế bào sản xuất.
Nhưng VNTT đặc trưng bởi sự tập trung chủ yếu là cytokine do Th1 sản xuất
(IL-2, IFN-γ và TNF-α) [17], [20], [26], [29].
IL2 và IFN-γ là hai cytokin xuất hiện sớm ở khu vực da bị viêm nói
chung và ở thương tổn VN nói riêng. Chúng gây bộc lộ các phân tử kết dính
trên tế bào nội mô và giải phóng các phân tử hoá ứng động, tạo điều kiện cho
các lympho bào trong máu bám dính vào các tế bào nội mô của các mao mạch
và di chuyển vào trung bì, sau đó là thượng bì [8], [29].
IL2 cũng là yếu tố phát triển chính của lympho T. Ngoài vai trò chủ
yếu là kích thích phân chia lympho T thì IL2 cón khuyếch đại sự tăng trưởng
của tế bào T, cảm ứng tế bào T độc, hoạt hoá tế bào đơn nhân và tế bào diệt tự
nhiên. Nghiên cứu cho thấy việc sản xuất IL2 tăng lên ở thương tổn VN và

giảm đi dưới tác dụng điều trị của một số thuốc [20].
IFN-γ tăng lên ở thương tổn VN có tác dụng đến chu kỳ tăng trưởng tế
bào sừng, kích thích hoạt động trình diện KN, làm tăng bộc lộ ICAM-1 trên
các tế bào nội mô và tế bào sừng. IFN-γ cũng kết hợp với TNF-α kích thích tế
14
bào sừng sản xuất IL8, yếu tố duy trì sự tồn tại của thương tổn. Tiêm IFN-γ
vào da không bị thương tổn của bệnh nhân VN thì gây được thương tổn VN
tại vị trí tiêm [17].
TNF-α cũng tăng cao ở thương tổn VN so với da bình thường. Việc giải
phóng TNF-α xảy ra sớm từ các tế bào thượng bì bị tổn thương nói chung và
trong VN nói riêng. TNF-α kích thích hoạt động viêm, làm tăng tổng hợp
nhhiều chất như IL1, 6, 8, TGF-α, GM-SCF… TNF-α còn làm bộc lộ một số
phân tử kết dính như e-selectin, ICAM-1 và VCAM-1. Khi điều trị lâm sàng
có hiệu quả, lượng TNF-α trong huyết thanh cũng như ở thương tổn VN giảm
đi có sự tương quan với chỉ số PASI. Ngoài lympho T bị hoat hoá, nhiều tế
bào khác ở da khi bị kích thích cũng sản xuất ra TNF-α như tế bào sừng, tế
bào có tua, đại thực bào và dưỡng bào[20].
Ngoài TNF-α , tế bào có tua còn đóng góp một số cytokine bao gồm
IL-18, IL-20, IL-23. IL-18, IL-23 kích thích sản xuất IFN-γ và IL-23 còn có
tác dụng duy trì viêm mạn tính do hoạt hoá một dưới nhóm của TDC4 (Th-
17). Gần đây, Th-17 này được thấy là sản xuất ra IL-22, chất gây viêm da và
tăng sinh thượng bì ở chuột.
Các chất trung gian miễn dịch tự nhiên:
Bên cạnh các cytokine và chemokine, một số chất trung gian trong
miễn dịch tự nhiên cũng bất thường trong bệnh VN, trong đó chủ yếu là các
peptid kháng khuẩn HBD-2 (human β defensin-2) và cathelicidin LL-37. Cả 2
đều tăng trong bệnh VN nhưng không tăng trong viêm da cơ địa. Sự khác
nhau này giải thích vì sao xấp xỉ 30% bệnh nhân viêm da cơ địa có nhiễm vi
khuẩn hoặc virut, trong khi chỉ có 7% ở bệnh VN mặc dù cả 2 bệnh đều có
tổn thương hàng rào bảo vệ da [17], [20].

Protein S100 là một họ gồm rất nhiều protein trọng lượng phân tử thấp,
tăng nhiều trong thương tổn VN, tham gia hoá ứng động và kháng khuẩn.
15
Cuối cùng là phức hợp bổ thể C5a, có ái lực với BCĐNTT và có thể
góp phần vào sự tích luỹ BCĐNTT ở lớp sừng của VN.
Yếu tố tăng trưởng:
Nhiều yếu tố tăng trưởng tăng mạnh trong bệnh VN trong đó có các
yếu tố tăng trưởng thượng bì (EGF). Các yếu tố này kích hoạt các tế bào
sừng, bao gồm yếu tố tăng trưởng biến đổi α, amphiregulin (ARE6), và yếu tố
tăng trưởng giống EGF gắn với heparin. Các nghiên cứu gần đây trên chuột
ghép ngoại lai cho thấy có sự giảm tăng sinh thượng bì khi sử dụng kháng thể
trung hoà ARE6.
Ngoài các hoạt chất sinh học nói trên, còn có một số phân tử khác cũng
tăng cao trong thương tổn VN như: eicosanoid, integrin, protease và các yếu
tố ức chế… nhưng vai trò của chúng trong bệnh VN vẫn chưa được biết rõ.
1.2.2.3. Những thay đổi miễn dịch tại da VN
Trên một cơ địa có sẵn những gen nhạy cảm với bệnh VN, khi có các
yếu tố phát động như stress, chấn thương, nhiễm khuẩn sẽ tạo ra các vi kháng
nguyên, tự kháng nguyên bị tế bào Langerhans ở thượng bì bắt giữ, xử lý và
trình diện với tế bào T ở trung bì hoặc hạch lân cận. Các lympho T sau khi
tiếp xúc với kháng nguyên được hoạt hoá , bộc lộ các thụ thể hướng da, giúp
chúng dễ dàng quay lại thượng bì nơi còn tồn đọng những kháng nguyên ban
đầu và sản xuất ra hàng loạt các cytokin IL2, IL-8, IL12, IFN-γ, TNF-α …gây
nên đáp ứng miễn dịch hữu hiệu, gây tăng sinh và biệt hoá bất thường tế bào
sừng, hình thành thương tổn VN [17], [26].
Bên cạnh đó, các yếu tố phát động cũng sẽ kích thích các tế bào sừng ở
thượng bì tiết ra những cytokin IL1, TNF-α làm bộc lộ các phân tử kết dính
trên tế bào nội mạc giúp cho quá trình di chuyển của các tế bào miễn dịch từ
máu vào da, trong đó lympho T đóng vai trò chính [20].
16

1.2.2.4. Những thay đổi miễn dịch trong huyết thanh bệnh nhân VN
Trong huyết thanh bệnh nhân VN thông thường có tăng nồng độ IgA,
IgE (gặp ỏ khoảng 20-30% bệnh nhân), và IgG (khoảng 50%), trong khi IgM
và bổ thể C3 lại giảm. Người ta cũng nhận thấy các lympho TCD4 và TCD8
và tế bào NK đều tăng cao [5], [8], [30].
$67089
VN được coi là bệnh do sự tương tác giữa yếu tố gen, miễn dịch và môi
trường. Nhiều yếu tố khởi động bệnh đã được các nhà nghiên cứu đã đề cập
như căng thẳng thần kinh (stress), nhiễm khuẩn, chấn thương, khí hậu thời
tiết, thuốc, thức ăn… [5], [17], [26]
Các yếu tố stress đã được khẳng định có liên quan đến sự phát bệnh và
vượng bệnh, bao gồm các stress tâm lực (lao động quá nặng nhọc, điều kiện
sống quá vất vả), stress tâm trí (quá căng thẳng trong học tập, công tác), stress
xúc cảm (người thân qua đời, tai nạn bất ngờ). Tỷ lệ gặp stress ở các bệnh
nhân VN từ 35-70% theo từng tác giả [5], [6], [9].
Các ổ nhiễm khuẩn khu trú, nhất là các nhiễm khuẩn đường hô hấp trên
(viêm mũi họng, viêm amidal, viêm xoang, viêm răng lợi…), đặc biệt do liên
cầu tan huyết β nhóm A gây ra có thể làm khởi phát VN thể giọt hoặc làm
nặng bệnh VN đã có sẵn. Phòng ngừa và điều trị sớm bằng kháng sinh thích
hợp các ổ nhiễm khuẩn khu trú có thể ngăn cản bệnh xuất hiện [5], [26].
Tổn thương VN có thể xuất hiện tại những nơi có chấn thương thượng
bì (hiện tượng Koebner): vết mổ, vết bỏng, vết xước da do cào gãi chà sát…
Các kích thích này làm khởi động phản ứng viêm của da và kích thích tế bào
miễn dịch tiết ra các cytokin tiền viêm, cùng với các phân tử kết dính (ICAM-
1). Hiện tượng Koebner chỉ xuất hiện khi tổn thương thượng bì đủ độ sâu và
bệnh đang tiến triển [6], [9], [17].
17
Tiến triển của bệnh VN có liên quan rõ tới mùa, thời tiết khí hậu. Phần
lớn bệnh nặng về mùa đông, nhẹ về mùa hè (thể mùa đông); nhưng cũng có
những trường hợp ngược lại nặng về mùa hè, nhẹ về mùa đông (thể mùa hè).

Ở Việt Nam, theo Nguyễn Xuân Hiền và CS (1980) có 85% bệnh phát nặng
lên vào mùa xuân, đầu mùa hạ (mùa ẩm) [5], [6].
Một số thuốc có thể khởi phát hoặc làm trầm trọng hơn bệnh VN: các
thuốc chẹn β, lithium, thuốc chống sốt rét, thuốc chống viêm không steroid
Ngừng đột ngột thuốc corticoid toàn thân cũng làm bệnh xuất hiện hoặc
chuyển sang thể nặng, do đó khuyến cáo không dùng corticoid toàn thân cho
tất cả các thể của bệnh VN [5], [26].
Vai trò của thức ăn: Nhiều công trình nghiên cứu cho thấy chế độ ăn,
uống ảnh hưởng đến tiến triển của bệnh VN. Gần đây đã chứng minh có sự
liên quan giữa bệnh VN và mức độ tiêu thụ rượu, hút thuốc lá. Chế độ ăn
nhiều dầu cá, nhiều hoa quả làm tăng khả năng bảo vệ. Nhiều tác giả khuyên
bệnh nhân VN nên ăn giảm đường, mỡ, muối [5], [6], [9], [20].
/7=7>'"?(@?*<
6.' :
Thương tổn da điển hình của bệnh là dát đỏ, ranh giới rõ, hơi gồ cao lên
mặt da, trên phủ nhiều lớp vảy da trắng khô, dễ bong, khi cạo vảy theo
phương pháp Brocq lần lượt thấy các dấu hiệu vết nến, màng bong và hạt
sương máu. Số lượng thương tổn VN rất thay đổi, khi khởi phát thường đơn
độc, nhưng sau đó thường lan toả. Kích thước to nhỏ khác nhau từ vài milimet
đến những đám, mảng lớn [3], [17].
Thương tổn VN thường gặp ở những vùng da bị tỳ đè (khuỷu tay, đầu
gối, xung quanh rìa tóc, mặt duỗi các chi…) hoặc có thể rải rác khắp cơ thể và
thường có tính chất đối xứng.
Hiện tượng Kobner là một dấu hiệu thường gặp.
18
Thương tổn móng gặp ở khoảng 30-40%. Các thương tổn móng thường
gặp là móng vàng, rỗ móng, dày, mủn.
Thương tổn khớp chỉ gặp ở khoảng 2% bệnh nhân VN thể nhẹ, nhưng
lại chiếm 15-20% các thể VN nặng. Các biểu hiện thường gặp là viêm khớp
mạn tính, biến dạng khớp, cứng khớp. X-quang có thể thấy các hiện tượng

mất vôi đầu xương, huỷ hoại sụn, xương, dính khớp [3], [8], [20].
Bệnh nhân VN thường ngứa ít hoặc nhiều, tùy từng người, từng thể và
giai đoạn bệnh. Thường gặp ngứa nhiều nhất ở các thể đang tiến triển [2].
6$.
Có nhiều cách phân thể lâm sàng bệnh tuỳ theo vị trí thương tổn, kích
thước thương tổn và theo đặc điểm thương tổn. Tuy nhiên, hiện nay bệnh được
chia làm 2 thể chính là thể thông thường và thể đặc biệt, cụ thể như sau [1],
[3], [17]:
- Thể thông thường:
+ Tuỳ theo kích thước thước thương tổn người ta chia ra các thể: thể giọt
(kích thước thương tổn nhỏ, khoảng 0,5-1cm đường kính), thể đồng tiền (kích
thước thương tổn 1-3cm), thể mảng (kích thước thương tổn từ 5-10cm), thể toàn
thân (thương tổn lan toả khắp toàn thân, còn ít vùng da lành)
+ Tuỳ theo vị trí khu trú thương tổn người ta chia ra các thể: thể đảo ngược
(vị trí thương tổn ở các kẽ, hốc tự nhiên: nách, bẹn, cổ…), niêm mạc (thương
tổn ở quy đầu, môi, mắt), ở đầu chi (thương tổn ở lòng bàn tay, bàn chân, đầu
ngón tay), ở da đầu, ở mặt
- Thể đặc biệt:
+ Thể mủ: có 2 thể là mụn mủ toàn thân (thể Von Zumbusch), mụn mủ
khu trú gồm mụn mủ ở lòng bàn tay (thể Barber) và viêm da đầu chi liên tục
của Hallopeau. Ngoài ra còn có một số thể đặc biệt: mụn mủ toàn thân ở phụ
nữ có thai (impetigo herpatiformis), mụn mủ hình nhẫn ở trẻ em.
19
+ Thể khớp: có thể chỉ có biểu hiện viêm khớp đơn thuần (khoảng 10%)
hoặc phối hợp với biểu hiện da của bệnh (khoảng 10-20%).
+ Đỏ da toàn thân: Thể này thường là biến chứng của bệnh thể thông
thường, có thể do hậu quả của việc sử dụng thuốc không hợp lý, đặc biệt là
corticoid đường toàn thân. Nhưng đôi khi đây là tiến triển tự nhiên từ một thể
thông thường, hoặc cũng có thể là biểu hiện đầu tiên của bệnh.
66.' ;

Bệnh thường tiến triển mạn tính, xen kẽ giữa các đợt bùng phát (thời
gian từ vài tuần đến vài tháng hoặc dai dẳng nhiều tháng, nhiều năm) là giai
đoạn ổn định bệnh. Tần số tái phát rất thay đổi. Sự lui bệnh có thể do tự nhiên
hoặc do điều trị phù hợp.
Cách phân giai đoạn bệnh [1], [2]:
+ Giai đoạn không hoạt động: thời kỳ lui bệnh (tổn thương sạch hoàn
toàn, từng phần hoặc đang thu nhỏ diện tích) hoặc thời kỳ ổn định (các tổn
thương ban đỏ có vảy tồn tại như nó đã có nhiều tháng trước).
+ Giai đoạn hoạt động (giai đoạn tiến triển): có sự mở rộng chu vi tổn
thương hoặc xuất hiện tổn thương mới.
6<=:;
Các biến chứng thường gặp [3]:
- Chàm hoá, bội nhiễm, ung thư da.
- Đỏ da toàn thân
- Thể khớp có thể làm biến dạng khớp, cứng khớp, nhất là cột sống.
6>7?;
7?@(!"#A45 BC6DEC$FD
- Dựa vào lâm sàng: dát đỏ, có vảy trắng, giới hạn rõ, hay gặp ở vùng
tỳ đè. Cạo Brocq dương tính.
20
- Trường hợp lâm sàng không điển hình có thể dựa vào hình ảnh mô
bệnh học. Mô bệnh học bệnh VN chủ yếu có sự thay đổi ở thượng bì và trung
bì, với những biểu hiện đặc trưng sau [3, [8], [20]:
+ Dày sừng (hyperkeratosis) và á sừng (parakeratosis): lớp sừng dày
lên rõ rệt, gồm nhiều lớp tế bào á sừng, giữa các lá sừng có các khe ngang
chứa đầy không khí làm vảy dễ bong. Các nhú bì kéo dài lên phía trên và biến
dạng hình chùy, lớp gai phía trên mỏng chỉ còn 2-3 lớp tế bào. Các mào liên
nhú dài ra đều đặn xuống trung bì, phần dưới phình to như dùi trống.
+ Lớp hạt mất hoàn toàn ở những thương tổn điển hình và muộn.
Thương tổn mới, sớm mất lớp hạt từng ổ.

+ Có các vi áp xe của Munro-Saboraud ở ngay tại lớp sừng hay những
xốp mủ Kogoj-Laprierre nằm tại lớp tế bào gai. Đây là dấu hiệu quan trọng
chẩn đoán mô bệnh học đối với VN, thường gặp ở tổn thương mới, giai đoạn
vượng bệnh.
+ Lớp đáy tăng hoạt động phân bào, tăng số lượng tế bào tham gia hoạt
động phân bào, có đến 3 hàng tế bào sinh sản, bình thường chỉ có một hàng.
+ Giảm sắc tố da lớp đáy, lớp gai là một dấu hiệu rất sớm và kéo dài.
Thay đổi phân bố tế bào Langerhans, tăng ở trung bì nhiều hơn thượng bì.
+ Các mao mạch ở nhú trung bì giãn rộng, ngoằn ngoèo, nội mạc bị
tăng sinh, phù nề, thành mao mạch dày lên. Thâm nhiễm lympho T, mô bào
và BCĐNTT quanh mạch máu là.
7?:9 GH+IJ;
Công thức tính chỉ số PASI(Psoriasis area and severity index: chỉ số
diện tích và độ nặng của bệnh VNTT) [29]
A,BCDE/FGHHIJ,HDE9FGHHIJ,HDE=FGHHIJ,HDEKFGHHIJ,(
21
Trong đó:
Chỉ số vùng của cơ thể: Đầu (0,1), chi trên (0,2), thân mình (0,3), chi
dưới (0,4)
A(Area) là chỉ số diện tích thương tổn ở từng vùng cơ thể: h (head -
vùng đầu), u (upper extremities - chi trên), t (trunk – thân), l (lower
extremities - chi dưới) với quy định tính điểm diện tích cho mỗi vùng:
- 0% 0 điểm
- 1-9% 1 điểm
- 10-29% 2 điểm
- 30-49% 3 điểm
- 50-69% 4 điểm
- 70-89% 5 điểm
- 90-100 % 6 điểm
Chỉ số độ nặng của tổn thương: được tính theo 3 chỉ tiêu E (erythema -

đỏ da), I (infiltration - thâm nhiễm, hay dày da), D (desquamation - bong
vảy). Mỗi chỉ tiêu (E, I, D) được chia thành 5 mức độ:
- Không có gì: 0 điểm
- Nhẹ: 1 điểm
- Vừa: 2 điểm
- Nặng: 3 điểm
- Rất nặng: 4 điểm
Chỉ số PASI có giá trị từ 0 đến 72 điểm.
Cách phân mức độ bệnh VNTT theo chỉ số PASI:
Mức độ nhẹ: PASI< 10
Mức độ trung bình: 10≤ PASI <20
Mức độ nặng: PASI ≥20
22
7?* C6D
- Giang mai thời kỳ II: thương tổn cơ bản là các sẩn màu hồng, thâm
nhiễm, xung quanh có vảy trắng, cạo Brocq âm tính. Xét nghiệm giang mai
âm tính.
- Á vảy nến: thương tổn cơ bản là các sẩn, mảng màu hồng, có vảy trắng,
cạo Brocq có dấu hiệu gắn xi.
- Vảy phấn hồng Gibert: thương tổn cơ bản là mảng đỏ hình tròn hoặc
bầu dục, giưói hạn rõ, có vảy phấn mỏng, có thương tổn mẹ ban đầu, hay gặp
ở thân mình, đùi.
- Vảy phấn đỏ nang lông: thương tổn cơ bản là các sẩn hình chóp màu
hồng, có vảy phấn, khu trú ở nang lông. Hay gặp ở mặt duỗi đốt 2,3 ngón tay,
ngón chân, bụng.
/7K7
Điều trị VNTT tùy theo mức độ bệnh cần kết hợp nhiều loại thuốc, kết
hợp điều trị tại chỗ và điều trị toàn thân.
<.KLCDEC$DEC6DECMD
- Thuốc tiêu sừng, bong vảy: Mỡ salicylic 2-10% có tác dụng tiêu sừng,

bong vảy. Thuốc có nguy cơ nhiễm độc nếu bôi trên 20% diện tích cơ thể .
- Thuốc khử oxy: nhóm này gồm có các thuốc như Goudron (hắc ín),
Anthraline (dioxyanthranol), Crysarobin, Tar, hiện nay ít được sử dụng.
- Thuốc ức chế miễn dịch: Corticoid có tác dụng chống viêm mạnh.
Nhược điểm gây teo da, rạn da, trứng cá, nhiễm khuẩn tại chỗ đặc biệt có
thể gây hiện tượng “phản hồi” (rebound - khi ngừng thuốc, bệnh có thể tái
phát nặng hơn trước) nên việc dùng thuốc cần thận trọng.
23
- Vitamin D và dẫn xuất: chế phẩm Vitamin D3-Calcipotriol
(Daivonex). Tác dụng ức chế tăng sinh biểu bì, điều hòa miễn dịch tại chỗ,
chống viêm. Thuốc có tác dụng làm bệnh đỡ nhanh, tránh được hiện tượng
nhờn thuốc và hiện tượng “phản hồi”.
- Tazarotene: là một retinoid có tác dụng tốt trong điều trị VN nhưng
hay gây kích ứng. Tuy nhiên, nếu kết hợp với corticoid bôi tại chỗ thì hiệu
quả điều trị tăng lên và tính kích ứng tại chỗ giảm đi.
<$N'( C6DECMDEC$FD
- Ánh sáng trị liệu (phototherapy): UVA, UVB
- Quang hóa trị liệu (photochemotherapy): uống psoralen và chiếu UVA
(PUVA)
<6.
1.4.3.1.Thuốc ức chế phân bào: Methotrexate (MTX)
MTX là một thuốc ức chế phân bào, có hiệu quả tốt trong điều trị toàn
thân bệnh VN [13], [18], [20], [28].
,"OPQ3R2.S
Tên khoa học của MTX là 4-amino-N¹º methyl pteroglyglutamic acid.
MTX là chất đối kháng với acid folic. Thuốc ức chế acid folic chuyển thành
acid tetrahydrofolic, ức chế không hoàn toàn enzym thymidylat synthetase,
làm giảm folat và thymidylat cần thiết cho sự tổng hợp RNA và DNA trong
pha S của chu kỳ tế bào. Từ đó, ức chế sinh tổng hợp DNA và gián phân bị
ngừng lại. Trong bệnh VN, MTX có tác dụng chính là làm giảm sự tân tạo các

tế bào thượng bì [17].
Thuốc được hấp thu tốt qua đường uống, khi dùng liều thấp, liều cao có
thể không hấp thu hoàn toàn, đạt nồng độ tối đa trong huyết thanh sau khi
uống 1 - 2 giờ. Phần lớn thuốc đào thải qua nước tiểu trong vòng 24 giờ. Nửa
24
đời sinh học của MTX kéo dài ở người suy thận có thể gây nguy cơ tích lũy
và ngộ độc nếu không điều chỉnh liều thích hợp [13], [18].
7T(ET(EU'V03W2.SC6DEC$FD
Chỉ định: VN thể đỏ da toàn thân, VN thể khớp mức độ trung bình và
nặng, VNTT mức độ trung bình và nặng có diện tích thương tổn trên 20%
diện tích cơ thể, VN thể mủ.
Chống chỉ định: phụ nữ có thai và cho con bú là chống chỉ định tuyệt
đối. Nam, nữ không được sinh con trong thời gian điều trị MTX và sau khi
ngừng thuốc ít nhất 3 tháng. Xơ gan, viêm gan hoạt động hoặc mới điều trị
viêm gan gần đây. Bệnh nhân có rối loạn tạo máu như giảm sản tủy xương,
giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, leucemia hoặc thiếu máu nặng. Đái tháo đường,
bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS, lao, viêm thận bể thận, suy thận nặng.
Thận trọng: Với những người bị suy tủy, suy gan hoặc suy thận. Thuốc
cũng phải dùng thận trọng ở người nghiện rượu hoặc loét đường tiêu hóa, ở
người cao tuổi hoặc trẻ nhỏ. Thuốc bài tiết vào sữa mẹ nên không cho con bú
khi người mẹ dùng MTX.
X&3W3W2.S'&'( 45CMDEC$FDEC$YD
Uống: đầu tiên mỗi tuần uống 3 lần từ 2,5 - 5 mg, cách nhau 12 giờ/lần.
Nếu cần, có thể tăng 2,5 mg mỗi tuần, cho tới tối đa 20 mg mỗi tuần. Hoặc:
đầu tiên uống 10 mg mỗi tuần 1 lần, nếu cần có thể tăng tới 25 mg. Hoặc tiêm
bắp hay tĩnh mạch: đầu tiên 10 mg mỗi tuần một lần, liều có thể tăng nếu cần
tới 25 mg.
Trước khi bắt đầu điều trị duy trì, có thể cho một liều duy nhất 2,5 mg
để làm test đối với phản ứng không mong muốn đặc ứng. Phân tích, đếm số
lượng tất cả huyết cầu sau 1 tuần điều trị, và sau đó mỗi tháng 1 lần.

25