NGHIÊN cứu xây DỰNG QUY TRÌNH TỔNG hợp MAFENID ACETAT QUA TRUNG GIAN SUCCINIMID ở QUY mô 100g mẻ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

BÙI VĂN QUÂN

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH
TỔNG HỢP MAFENID ACETAT
QUA TRUNG GIAN SUCCINIMID
Ở QUY MÔ 100G/MẺ

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC

HÀ NỘI – 2016


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

BÙI VĂN QUÂN

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH
TỔNG HỢP MAFENID ACETAT
QUA TRUNG GIAN SUCCINIMID
Ở QUY MÔ 100G/MẺ
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM & BÀO CHẾ
MÃ SỐ: 60720402
Ngƣời hƣớng dẫn khoa học : 1. PGS.TS. Nguyễn Đình Luyện
2.Th.S Nguyễn Văn Giang

HÀ NỘI – 2016


LỜI CẢM ƠN
Sau một thời gian làm việc khẩn trương và được sự giúp đỡ tận tình củ
th

gi o gi đ nh

ng ạn è t i đã hoàn thành luận văn tốt nghiệp

‘’Nghiên cứu quy trình tổng hợp mafenid acetat qua trung gian
succinimid ở quy mô 100g/mẻ’’.
Với tất cả sự kính trọng trước tiên tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc
đến Th y giáo PGS.TS. Nguyễn Đình Luyện, ThS. Nguyễn Văn Giang đã
hướng dẫn, chỉ bảo tận tình và tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi thực hiện luận
văn.
Bên cạnh đó t i ũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới TS. Nguyễn
Văn Hải, CN. Phan Tiến Thành đã hướng dẫn giúp đỡ và tạo mọi điều kiện
tốt nhất cho tôi trong suốt thời gian thực hiện luận văn.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời biết ơn sâu sắ đến gi đ nh bạn bè đã là
nguồn động lực không thể thiếu, luôn bên cạnh giúp đỡ tôi trong suốt quá
trình thực hiện luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội ngà 30 th ng 3 năm 2016

Học viên

Bùi Văn Quân


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC BẢNG

.

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ

.

ĐẶT VẤN ĐỀ ....................................................................................................... 1
CHƢƠNG 1 : TỔNG QUAN............................................................................... 2
1.1.

Tổng quan về mafenid acetat..................................................................... 2

1.1.1.

Định lượng........................................................................................... 4

1.1.2.

Tác dụng dược lý. ................................................................................ 5

1.1.3.

Biệt dược chứa mafenid ...................................................................... 7

1.2.

Tổng quan các phương pháp tổng hợp mafenid. ....................................... 7

1.2.1.

Tổng hợp mafenid qua trung gian phthalimid..................................... 7

1.2.2.

Tổng hợp mafenid từ N-benzylacetamid ............................................. 8

1.2.3.

Tổng hợp mafenid từ phenylacetamid ................................................ 9

1.2.4.

Tổng hợp mafenid từ p-toluensulfonamid ........................................ 10

1.2.5.

Tổng hợp mafenid từ p-cyanobenzensulfonamid ............................. 10

1.2.6.

Nghiên cứu tổng hợp mafenid tại bộ môn Công nghiệp dượ đại học

Dược Hà Nội. ....................................................................................................... 13
1.2.7.
1.3.

Tạo muối mafenid acetat từ mafenid base ........................................ 14
Định hướng nghiên cứu ...........................................................................15

CHƢƠNG 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG
PHÁP NGHIÊN CỨU ........................................................................................16
2.1.

Nguyên liệu, thiết bị nghiên cứu ..............................................................16

2.1.1.

Nguyên liệu ....................................................................................... 16

2.1.2.

Các thiết bị nghiên cứu...................................................................... 17


2.2.

Nội dung nghiên cứu................................................................................18

2.3.

Phương pháp nghiên cứu ........................................................................18

2.3.1.

Tiến hành các phản ứng hóa họ để tổng hợp mafenid acetat. ......... 18

2.3.2.

C

2.3.3.

Phương ph p x

2.3.4.

Định lượng......................................................................................... 20

CHƢƠNG 3.
3.1.

phương ph p tinh hế các sản phẩm tạo thành .......................... 19
định ấu trú ......................................................... 19

THỰC NGHIỆM KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ..................21

Nghiên cứu hoàn thiện quy trình tổng hợp mafenid acetat qua trung

gian succinimid ....................................................................................................21
3.1.1.

Tổng hợp succinimid (I) .................................................................... 21

3.1.2.

Tổng hợp N-benzyl succinimid (II) .................................................. 22

3.1.3. Tổng hợp 4-[(2,5-dioxopyrolidin-1-yl)methyl] benzensulfonamid (III) ... 23
3.1.4.

Tổng hợp acid-4-oxo-4-[(4-sulfamoylbenzyl)amino]butanoic (IV) . 25

3.1.5.

Tổng hợp p-[(benzylidenamino)methyl]benzensulfonamid (V) ....... 26

3.1.6.

Tổng hợp Mafenid acetat từ chất (V). ............................................... 28

3.2.

Nghiên cứu tổng hợp mafenid acetat ở quy mô 50g/mẻ. .........................30

3.2.1.

Tổng hợp succinimid (I) .................................................................... 30

3.2.2.

Tổng hợp N-benzyl succinimid (II) .................................................. 31

3.2.3. Tổng hợp 4-((2,5-dioxopyrolidin-1-yl)methylbenzensulfonamid (III)...... 32
3.2.4.

Tổng hợp p-[(benzylidenamino)methyl]benzensulfonamid (V) ....... 32

3.2.5.

Tổng hợp mafenid acetat. .................................................................. 33

3.2.6.

Tinh chế mafenid acetat ở quy mô 50g/mẻ ....................................... 34

3.3.

Triển khai tổng hợp mafenid acetat quy mô 100g/mẻ .............................35

3.3.1.

Tổng hợp succinimid (I) .................................................................... 35

3.3.2.

Tổng hợp N-benzyl succinimid (II) .................................................. 36

3.3.3. Tổng hợp 4-((2,5-dioxopyrolidin-1-yl)methylbenzensulfonamid (III)...... 36


3.3.4.

Tổng hợp p-[(benzylidenamino)methyl]benzensulfonamid (V) ....... 37

3.3.5.

Tổng hợp mafenid acetat (VI) ........................................................... 37

3.4.

Tinh chế mafenid acetat ở quy mô 100g/mẻ ............................................40

3.5.

Khẳng định cấu trúc sản phẩm................................................................41

3.5.1.

Phổ hồng ngoại (IR) .......................................................................... 41

3.5.2.

Phổ khối MS ...................................................................................... 43

3.5.3.

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) ................................................. 43

3.5.4.

Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ carbon (13C-NMR)................ 45

3.6.

Định lượng mafenid acetat. .....................................................................46

3.7.

Bàn luận ...................................................................................................47

3.7.1.

Bàn luận về các phản ứng hóa học. ................................................... 47

3.7.2.

Bàn luận về kết quả phân tích phổ. ................................................... 51

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ………………………………………………57
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
13

C-NMR

Carbon nuclear magnetic resonance Phổ cộng hưởng từ hạt
nhân carbon 13

1

H-NMR

Proton nuclear magnetic resonance Phổ cộng hưởng từ hạt
nhân proton

CTCT

Công thức cấu tạo

DMSO

Dimethylsulfoxyd

EtOH

Ethanol

g

Gram

h

Giờ

IPA

Isopropanol

IR

Infrared spectroscopy Phổ hồng ngoại

KLPT

Khối lượng phân tử

MeOH

Methanol

MeONa

Natri methylat

ml

Mililít

mmol

Milimol

MS

Mass spectroscopy Phổ khối lượng

Rf

Retention factor Hệ số lưu giữ

SKLM

Thin layer chromatography Sắc kí lớp mỏng

t0nc

Nhiệt độ nóng chảy

μg

Microgam

δ

Độ dịch chuyển hóa học


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1: Các dung dịch chuẩn trong định tính mafenid ...................................... 3
Bảng 2.1: Nguyên liệu nghiên cứu.......................................................................16
Bảng 2.2: Các thiết bị và dụng cụ nghiên cứu .....................................................17
Bảng 3.1:Kết quả khảo sát tỷ lệ mol acid clorosulfonic:N-benzylsuccinimid ....25
Bảng 3.2: Kết quả khảo sát nồng độ NaOH thủy phân chất III ...........................27
Bảng 3.3: Kết quả khảo sát nồng độ NaOH thủy phân chất IV ...........................28
Bảng 3.4: Kết quả khảo sát tỷ lệ mol chất V : acid acetic ...................................29
Bảng 3.5: Kết quả tổng hợp mafenid acetat quy mô 50g/mẻ...............................34
Bảng 3.6: Kết quả tinh chế mafenid acetat quy mô 50g/mẻ ...............................35
Bảng 3.7: Kết quả tổng hợp mafenid acetat quy mô 100g/mẻ.............................39

Bảng 3.8: Kết quả tinh chế mafenid acetat quy mô 100g/mẻ ..............................41
Bảng 3.9: Kết quả phân tích phổ hồng ngoại .......................................................41
Bảng 3.10: Kết quả phân tích phổ khối................................................................43
Bảng 3.11: Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ proton ....................................43
Bảng 3.12: Kết quả phân tích phổ 13C-NMR .......................................................45


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1: Tổng hợp mafenid qua trung gian phthalimid ...................................... 7
Sơ đồ1.2: Tổng hợp phthalimid từ anhydrid phthalic ............................................ 8
Sơ đồ 1.3: Tổng hợp mafenid từ N-benzylacetamid .............................................. 8
Sơ đồ 1.4: Tổng hợp mafenid từ phenylacetamid .................................................. 9
Sơ đồ 1.5: Tổng hợp mafenid từ p-toluensulfonamid ..........................................10
Sơ đồ 1.6: Tổng hợp mafenid từ p-cyanobenzensulfonamid .............................11
Sơ đồ 1.7: Tổng hợp mafenid từ p-sulfoamidbenzoic .........................................11
Sơ đồ 1.8: Tổng hợp mafenid từ p-iodobenzensulfoclorid ..................................12
Sơ đồ 1.9: Phản ứng điện phân hợp chất Nitril ....................................................12
Sơ đồ 1.10: Tổng hợp mafenid qua trun gian succinimid ....................................12
Sơ đồ 1.11: Tổng hợp mafenid acetat từ l ol enz li …………………

14

Sơ đồ 1.12: Tạo muối mafenid acetat từ mafenid base .......................................14
Sơ đồ 3.1: Quy trình tổng hợp mafenid acetat quy mô 50g/mẻ …………

30

Sơ đồ 3.2: Quy trình tổng hợp mafenid acetat ở quy mô 100g/mẻ ……… 40

ĐẶT VẤN ĐỀ
Mafenid acetat 4-(aminomethyl)benzensulfonamid acetat, biệt dược:
Sulfamylon là một thuốc kháng khuẩn phổ rộng nhóm sulfonamid, nó có tác
dụng trên cả vi khuẩn Gram (+) và Gram (-) như: Clostradia, Acinetobacter
baumannii…đặc biệt có tác dụng trên trực khuẩn mủ xanh Pseudomonas
aeruginosa [20, 22]. Mafenid acetat có khả năng thấm sâu vào tổ chức hoại tử
và viêm nhiễm, do vậy rất phù hợp ho điều trị nhiễm khuẩn tại chỗ. Hiện
n

m fenid

et t được sử dụng để phòng và chống

trường hợp nhiễm

trùng do trực khuẩn mủ xanh và các loài vi khuẩn đ kh ng thuốc tại trung
tâm bỏng và chấn thương.
Tuy nhiên, nguyên liệu mafenid để sản xuất thuố điều trị bỏng đều có
nguồn gốc nhập khẩu và ũng hư

ó

nghiên ứu tổng hợp mafenid trong

nước. Để góp ph n tạo nguồn nguyên liệu hó dược bộ môn Công nghiệp
dược – Đại học Dược Hà Nội đ ng triển kh i đề tài “Nghiên ứu quy trình
tổng hợp m fenid

et t”. Để có thể tiến tới đư vào sản xuất chúng tôi thực

hiện đề tài: “Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp mafenid acetat qua
trung gian succinimid ở quy mô 100 g/mẻ” với mụ tiêu như s u.
1. Xây dựng được quy trình tổng hợp mafenid acetat qua trung gian
succinimid ở quy mô 100g/mẻ.
2. Tinh chế được mafenid acetat đạt tiêu chuẩn về hàm lượng theo USP
38.

1


CHƢƠNG 1 : TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về mafenid acetat.
 Cấu trúc hóa học
 Công thức hóa học: C7H10N2O2S.C2H4O2

 Tên khoa học: 4- (aminomethyl) - benzensulfonamid monoacetat
 α-amino- p-toluenesulfonamid monoacetat
 Tên khác:
- monoacetat α-amino – p- toluensulfonamid monoacetat.
- p-homosulfanilamid acetat.
- p-aminosulonyl-benzylamin acetat…
 Khối lƣợng phân tử: 246,29 đvC.
 Thành phần nguyên tố: C 43,89%, H 5,73%, N 11,37%, O 25,98%, S
13,02% [18].
 Tính chất vật lý, hóa học
- Cảm quan: tinh thể màu trắng.
- Độ tan: tan tốt trong nước, methanol.
- Nhiệt độ nóng chảy: 164 -166oC.
- Tính acid: yếu, pH từ 6 4 đến 6,8 trong dung dịch 1/10.

- Phổ IR: phổ hồng ngoại của m fenid

et t được đo ằng kỹ thuật viên

nén KBr (0,5%)
- Phổ UV: phổ hấp thụ tử ngoại củ m fenid

et t đượ đo ở nồng độ

1mg/ml trong nướ và trong meth nol. Đỉnh hấp thụ nằm trong khoảng 220267 mm [18,25].
Định tính:
+ Đo phổ hấp thụ hồng ngoại và so sánh với mẫu chuẩn.

2


+ Đo nhiệt độ nóng chảy.
+ Chạy sắc ký lớp mỏng (SKLM): giá trị Rf của mẫu thử tương
ứng với giá trị Rf của mẫu chuẩn [25]
Cách tiến hành
Dung dịch chuẩn: Hòa tan mafenid acetat trong meth nol để ó được
dung

dịch

chuẩn

A

có

nồng

độ

500

µg/ml,

hòa

tan

4-

formylbenzenesulfonamid trong methanol, trộn đều để ó được dung dịch
chuẩn D có một nồng độ 500µg/ml. Pha loãng một ph n của các dung dịch
này với meth nol để ó được dung dịch chuẩn có các nồng độ s u đâ :
Bảng 1.1.: Các dung dịch chuẩn trong định tính mafenid
Dung dịch
chuẩn

Nồng độ

Pha loãng

(µg/ml)

Tỷ lệ ph n trăm
(%, so sánh với các mẫu

thử)

A

Không pha loãng

500

1,0

B

5 trong 10

250

0,5

C

1 trong 5

100

0,2

D

Không pha loãng

500

1,0

E

5 trong 10

250

0,5

F

1 trong 5

100

0,2

3


Dung dịch thử: cân chính xác một lượng mafenid acetat hòa tan trong
meth nol để ó được một dung dịch chứa 50 mg mỗi ml.
Dung dị h định tính: pha loãng một ph n của dung dịch thử với
meth nol để ó được một dung dịch chứa 500 µg mỗi ml.
Dung dịch ninhydrin: Hòa tan 300 mg ninhydrin trong 100 ml alcol
butylic, thêm 3 ml

id

eti

ăng trộn đều.

Tiến hành: Đư 5 µl dung dịch thử, 5µl dung dị h định tính, và 5µl
mỗi dung dịch chuẩn lên một bản mỏng sắ ký đã được phủ một lớp hỗn hợp
silicagel sắc ký dày 0,25mm. Đặt các bản mỏng trong buồng sắc ký, khai triển
sắc ký trong hệ dung môi ethyl acetat : methanol : isopropylamin = 77 : 20 : 3
cho đến khi dung môi chạy khoảng ba ph n tư hiều dài của tấm. Lấy tấm từ
buồng khai triển đ nh dấu mức dung môi. Kiểm tra các tấm dưới ánh sáng tia
cự tím ước sóng ngắn so s nh ường độ của bất kỳ điểm phụ qu n s t được
trên sắ ký đồ của dung dịch thử tại giá trị Rf tương ứng với những điểm
chính trong sắ ký đồ của dung dịch chuẩn D, E, và F. Phun các tấm với các
dung dịch ninhydrin, làm nóng tấm ở mức 105oC trong 5 phút, và kiểm tra các
tấm. So s nh ường độ của bất kỳ điểm phụ quan sát trong sắ ký đồ của dung
dịch thử với những những điểm chính trong sắ ký đồ của dung dịch chuẩn A,
B, và C.
Kh ng ó điểm phụ nào, quan sát bởi cả hai cách, từ các sắ ký đồ của
dung dịch thử lớn hơn hoặ đậm màu hơn vết hính thu được từ dung dịch
chuẩn B (0,5%) và dung dịch chuẩn E (0,5%), và tổng

ường độ tất cả các

điểm phụ thu được từ các dung dịch thử không quá 1,0%.
1.1.1.

Định lƣợng

Bằng phương ph p đo qu ng ở ước sóng 267 nm và so sánh với mẫu
chuẩn hàm lượng mafenid acetat phải đạt từ 98-102% tính theo sản phẩm
khan [25].

4


Mẫu thử: Cân chính xác 200 mg mafenid acetat cho vào một bình định
mức thể tích 100 ml, hòa tan, pha loãng bằng nướ đến vạch, lắ đều. Lấy 10
ml dung dị h nà vào

nh định mức 100 ml có chứa 1ml dung dịch HCl 1N,

pha loãng bằng nướ đến vạch, lắ đều
Mẫu chuẩn: Hòa tan một lượng chính xác của mafenid acetat chuẩn
trong dung dịch HCl 0,01N và pha loãng với

ng dung m i để ó được dung

dịch chuẩn có nồng độ khoảng 200 µg/ ml
Mẫu trắng: acid HCl 0,01N.
X

định độ hấp thụ của hai dung dịch trong các curvet 1cm tại ước

sóng 267nm, với một máy quang phổ phù hợp.
Tính toán ph n trăm m fenid

et t trong mẫu được cho bởi công thức:

KQĐL (%) = (Au / As). (Cs / Cu).100
Trong đó: Au và As là độ hấp thụ của dung dịch mafenid acetat và dung
dịch chuẩn tương ứng. Cu và Cs là nồng độ của dung dịch mafenid acetat và
dung dịch chuẩn tương ứng [25].
1.1.2.

Tác dụng dƣợc lý.
 Tác dụng kháng khuẩn:

Mafenid có phổ kháng khuẩn rộng trên nhiều vi khuẩn Gram(-) và
Gram(+), kể cả Pseudomonas aeruginosa , clostridia nhưng kh ng ó hoạt
tính chống nấm và virus [5, 19].
 Cơ hế:
Mafenid có tác dụng chủ yếu là kìm khuẩn do ức chế cạnh trạnh enzym
dihydropteroat synthetase, một enzym tham gia tổng hợp folat ở vi khuẩn vì
vậy nó ức chế sự nhân lên của vi khuẩn. Tuy nhiên không giống với các
sulfonamid khác mafenid không bị đối kháng bởi acid p-aminobenzoic trong
huyết thanh hay ở các mô mủ tiết ra [9].

5


 Dượ động học
Khi sử dụng tại chỗ, mafenid acetat khuếch tán vào máu. 4h sau khi bôi
dung dịch 5% khoảng 80% liều được phân bố đến các mô bị bỏng. Nồng độ
của thuốc tại các mô bị bỏng đạt đỉnh s u 2 đến 4 giờ. Sau khi hấp thu,
mafenid nhanh chóng được chuyển hóa thành p-carboxybenzensulfonamid,
một chất chuyển hóa không hoạt động và được đào thải qua thận [18].
 Chỉ định
M fenid

et t được sử dụng để chống nhiễm khuẩn tại chỗ hoặc hỗ trợ

chống nhiễm khuẩn trên các vết bỏng được cắt bỏ [18].
 Chống chỉ định
Các bệnh nhân mẫn cảm với mafenid acetat [18]
 Thận trọng
Mafenid acetat và chất chuyển hóa của nó, p-carboxybenzen
sulfonamid, ức chế enzym anhydrase carbonic do đó làm giảm khả năng đệm
của ống thận đối với việ du tr pH

nh thường củ

ơ thể có thể dẫn đến

nhiễm toan chuyển hóa. Ở bênh nhân suy thận, nồng độ cao của mafenid
acetat và chất chuyển hóa của nó có thể tăng hiện tượng ức chế anhydrase
carbonic. Vì vậy, c n giám sát chặt chẽ sự cân bằng acid- se đặc biệt ở
những bệnh nhân bỏng cấp độ hai hoặc bỏng một ph n và có rối loạn chức
năng phổi hoặc thận. Một số bệnh nhân bỏng đượ điều trị bằng mafenid
acetat ũng đã được báo cáo biểu hiện nhiễm kiềm hô hấp (pH máu kiềm
nhẹ). Mafenid acetat nên được sử dụng thận trọng ở bệnh nhân bỏng bị suy
thận cấp [18].

6


 Tác dụng phụ và độc tính


Đ u hoặc cảm giác nóng rát, phát ban và ngứa (thường khu trú

tại vùng bao phủ bởi dụng cụ ăng vết thương)
mề đ

n đỏ, phù mặt sưng nổi

mụn nước.


1.1.3.

Thở nhanh, toan chuyển hóa, tăng clorid huyết thanh [18, 21]
Biệt dƣợc chứa mafenid

Mafenide Topical Cream (Sina Darou), Mafenide acetat- USP for 5%
topical solution ( PAR), Sulfamylon cream (UDL Laboratoties.Inc), Mafanil
(Bayer) [18]
1.2. Tổng quan các phƣơng pháp tổng hợp mafenid.
1.2.1.

Tổng hợp mafenid qua trung gian phthalimid

Phương ph p tổng hợp mafenid qua trung gian phthalimid đượ đề cập
đến trong nghiên cứu củ R.M nske năm 1932 [16] và nghiên cứu của Masao
Kusami [28].
Sơ đồ tổng hợp:

Sơ đồ 1.1: Tổng hợp mafenid qua trung gian phthalimid

7


Tiến hành N-alkyl hóa phthalimid (1) với tác nhân benzylclorid thu
được N-benzylphthalimid (2). Clorosulfon hóa (2) bằng acid clorosulfonic,
tiếp đó mid hó sản phẩm bằng dung dịch ammoniac đặc thu được pphthalimidomethylbenzensulfonamid (3). Thủy phân hợp chất trên trong
n tri r on t ão hò s u đó trong

id h dro lori thu được mafenid.

Năm 2015 Hoàng Xuân Nghĩ đã nghiên cứu tổng hợp mafenid acetat
qua trung gian phthalimid với nguyên liệu

n đ u là anhydrid phthalic. Giai

đoạn đ u tạo phth limid được thực hiện theo sơ đồ sau [4].

Sơ đồ 1.2: Tổng hợp phthalimid từ anhydrid phthalic
Nhận xét:
Đâ mới chỉ là những nghiên cứu

n đ u chư khảo s t đượ

điều

kiện tối ưu ho mỗi gi i đoạn phản ứng. Vì vậy c n được tiếp tục nghiên cứu.
1.2.2.

Tổng hợp mafenid từ N-benzylacetamid

Phương ph p tổng hợp mafenid từ N-benzylacetamid được Frank H.
Bergeim và cộng sự công bố vào năm 1942 [11].
Sơ đồ tổng hợp:

Sơ đồ 1.3.: Tổng hợp mafenid từ N-benzylacetamid
Tiến hành clorosulfon hóa N-benzylacetamid bằng acid clorosulfonic,
s u đó mid hó sản phẩm thu được bằng dung dịch amoniac 10% thu được

8


N-acetylaminomethylbenzensulfonamid (7). Thủy phân hợp chất (7) trong
dung dịch natri hydroxid thu được mafenid.
1.2.3.

Tổng hợp mafenid từ phenylacetamid

Phương ph p tổng hợp m fenid đi từ phen l et mid được Nikulina T.
N và các cộng sự nghiên cứu và công bố [22].
Sơ đồ tổng hợp:

Sơ đồ 1.4: Tổng hợp mafenid từ phenylacetamid
Tiến hành thoái phân Hoffman phenylacetamid bằng natri hypoclorid
trong methanol tạo ra methylbenzylcarbamat (9). Clorosulfon hóa và amid
hóa (9) thu được p-carbomethoxyaminomethylbenzensulfonamid. Thủy phân
hợp chất trên trong acid hydrocloric và natri hydroxid tạo ra mafenid base. Do
N-benzyliden-4-aminomethylbenzensulfonamid ít t n trong nước nên tác giả
sử dụng enz ldeh d để tinh chế mafenid. Cho mafenid base phản ứng với

9

benz ldeh d thu được (12), đem thủy phân (12) bằng

id

eti t thu được

mafenid acetat.
1.2.4.

Tổng hợp mafenid từ p-toluensulfonamid

Phương ph p tổng hợp M fenid đi từ p-toluensulfon mid được
Tsutomu Momose (Nhật) nghiên cứu năm 1947 [29].
Sơ đồ tổng hợp:

Sơ đồ 1.5: Tổng hợp mafenid từ p-toluensulfonamid
Tiến hành oxy hóa p-toluensulfonamid bằng crom (VI) oxyd thu được
(14). S u đó sản phẩm được cho phản ứng với h drox l min thu được psulfonamidobenzaldehydoxim (15). Hợp chất trên được khử điện hóa thu
được mafenid.
Nhận xét: Do không có quá trình thế vào nhân thơm nên kh ng xuất
hiện các sản phẩm phụ , tuy nhiên hiệu suất các phản ứng vẫn còn thấp đặc
biệt gi i đoạn oxy hóa p-toluensulfonamid sử dụng crom (VI) oxid đắt tiền và
ó độc tính cao.
1.2.5.

Tổng hợp mafenid từ p-cyanobenzensulfonamid

Năm 1940 Ellis Miller và ộng sự tiến hành tổng hợp mafenid bằng

cách khử hóa trực tiếp p-cyanobenzensulfonamid [20].

10


Sơ đồ 1.6.: Tổng hợp mafenid từ p-cyanobenzensulfonamid
Tiến hành khử hóa p-cyanobenzensulfonamid bằng khí H2 trong dung
dịch cồn acid HCl, xúc tác Pd/C. Sản phẩm thu được ở dạng muối hydroclorid
tinh khiết, trung hòa bằng dung dị h mmoni

đậm đặc về pH 9 t thu được

mafenid base.
Về sau đã ó nhiều tác giả nghiên cứu tổng hợp m fenid đi qu

hất

trung gian p-cyanobenzensulfonamid.
1.2.5.1. Phương pháp khử hóa bằng H2
Năm 1969 K kuji I hifuku và ộng sự tiến hành tổng hợp mafenid qua
trung gian p-cyanobenzensulfonamid với nguyên liệu

n đ u là acid p-

sulfonamidbenzoic theo quy trình sau [30]

Sơ đồ 1.7: Tổng hợp mafenid từ p-sulfoamid benzoic
Acid p-sulfamoylbenzenoic phản ứng với PCl5/POCl3 thu được 4cyanobenzensulfonyl clorid (19). Tiến hành amid hóa (19) bằng dung dịch
mmoni

đặ thu được p-cyanobenzensulfonamid s u đó tiến hành khử hóa

(16) t thu được mafenid.
Năm 2008 Young Ger Suh tiến hành tổng hợp mafenid với nguyên liệu
n đ u là p-iodobenzensulfo clorid.

11


Sơ đồ 1.8: Tổng hợp mafenid từ p-iodobenzensulfo clorid
Mô tả quy trình: Tiến hành amid hóa p-iodobenzensulfoclorid bằng
dung dị h mmoni

đậm đặ

s u đó sử dụng kẽm dicyanid với xúc tác là

phức của p ll di để thế nhóm iodo bằng cyano. Tiến hành khử hóa bằng
hydro với xúc tác là palladi trong

id h dro lorid đặ thu được mafenid base

[27]
1.2.5.2. Phương pháp khử điện hóa.
Năm 2006 Sh ik L teef và ộng sự nghiên tổng hợp mafenid và một số
sulfonamid khác bằng phương ph p khử điện hóa nhóm cyano của hợp chất
p-cyanosulfonamid [24].
Quy trình:

Sơ đồ 1.9: Phản ứng điện phân hợp chất nitril

Qu

tr nh điện phân được tiến hành ở điều kiện khan trong

MeOH/MeON để tránh thủy phân nitril, với điện cực catod là Ni, anod là Pt.
Mật độ dòng điện kh ng đổi là 10mA/cm2.
Phương ph p nà

ho hiệu suât

o tu nhiên điều kiện nghiên cứu

phức tạp khi phải thực hiện phản ứng trong
xúc tác Ni Raney mới sinh.

12

nh điện phân kh ng v h ngăn


1.2.6.

Nghiên cứu tổng hợp mafenid tại bộ môn Công nghiệp dƣợc

đại học Dƣợc Hà Nội.
- Năm 2015 Ngu ễn Chính Khoa tiến hành nghiên cứu tổng hợp
Mafenid acetat qua trung gian succinimid [2].
Quytrình:

Sơ đồ 1.10: Tổng hợp mafenid qua trung gian succinimid

Mô tả quy trình: Phản ứng giữa acid succinic và ure ở điều kiện 180 –
190oC thu được succinimid (I). Cho succinimid phản ứng với benzylclorid
xúc tác KI, K2CO3 thu được N-benzylsuccinimid (II). S u đó tiến hành
clorosulfon hóa và amid hóa ( 24) thu được (25). Tiến hành thủy phân hai l n
với tác nhân l n lượt là Na2CO3 bão hòa và HCl 20% t thu được mafenid
base.
Nhận xét: Quy trình tổng hợp mafenid qua trung gian succinimid là một
quy trình mới với nguyên liệu đ u vào là acid succinic, một chất rẻ tiền và dễ
kiếm. Nhóm thế 4-((2,5-dioxopyrolidin-1-yl)methyl cồng kềnh vì vậy khi tiến
hành clorosulfon hóa sẽ ưu tiên thu đượ đồng phân para do hiệu ứng không
gian.
- Năm 2015 Ngu ễn Thị Thu Hường tiến hành nghiên cứu tổng hợp
mafenid aceat bằng phản ứng Ritter [3].
13


Sơ đồ 1.11:Tổng hợp mafenid acetat từ alcol benzylic.
Mô tả quy trình: N-benzyl acetamid (6) được tổng hợp từ alcol benzylic
bằng phản ứng ritter. Tiến hành clorosulfon hóa và amid hóa (6) t thu được
N-(p-sulfamoylbenzyl)acetamid (7). Thủy phân (7) bằng HCl đặ s u đó điều
chỉnh về pH = 9-10 bằng NH3 thu được sản phẩm. S u đó ho mafenid phản
ứng với

id

eti t thu được mafenid acetat.

Nhận xét: Nghiên cứu đã tiến hành tổng hợp thành công mafenid acetat
đi từ alcol benzylic với hiệu suất 15 5%. Đâ là một nguồn nguyên liệu rẻ tiền
sẵn có, các tác nhân và dung môi thân thiện m i trường vì vậy c n tiếp tục

nghiên cứu hoàn thiện quy trình tổng hợp và nâng quy mô.
1.2.7.

Tạo muối mafenid acetat từ mafenid base

Sơ đồ 1.12: Tạo muối mafenid acetat từ mafenid base
Hòa tan mafenid base trong ethanol 95% theo tỉ lệ 1:4 về khối lượng,
thêm từ từ 0,34 ph n khối lượng

id

eti

ăng trong 30 phút ở điều kiện

hồi lưu. Để kết tinh lạnh, lọc và rửa bằng isopropanol lạnh, làm khô ở 65 oC
dưới áp suất giảm thu đượ m fenid

et t dưới dạng tinh thể trắng, hiệu suất

đạt 87% [21].
14


1.3. Định hƣớng nghiên cứu
Qua việc tìm hiểu

phương ph p tổng hợp chúng tôi nhận thấy

phương ph p tổng hợp qu trung gi n su inimid được Nguyễn Chính Khoa

ướ đ u nghiên cứu từ nguyên liệu acid succinic là một chất dễ kiếm và rẻ
tiền. Trung gi n su inimid định hướng tốt cho phản ứng clorosulfon hóa hạn
chế các sản phẩm phụ. Đâ là một hướng nghiên cứu mới và có nhiều triển
vọng, vì vậy chúng tôi quyết định nghiên cứu và hoàn thiện quy trình tổng
hợp mafenid acetat qua trung gian succinimid và nâng cấp tổng hợp ở quy mô
100g/mẻ.

15