Nghiên cứu chế tạo chất lỏng từ nền hạt nano Fe3O4 ứng dụng trong diệt tế bào ung thư

1

MỞ ĐẦU
Có thể nói khoa học và công nghệ nano thực sự là một bước đột phá
của nghành khoa học vật liệu trong thế kỷ 21, vật liệu nano góp phần
giải quyết được các bài toán nhân loại có tính toàn cầu như y tế, năng
lượng, môi trường... Trong những năm qua, việc ứng dụng các hạt nano
từ cho y sinh học đặc biệt trong chuẩn đoán và điều trị ung thư đang là
vấn đề thu hút được sự quan tâm của nhiều nhà khoa học trên thế giới.
Khi kích thước của vật liệu từ giảm tới cỡ nano mét, vật liệu sẽ xuất hiện
thêm nhiều tính chất mới như hiện tượng hồi phục siêu thuận từ, dị
hướng bề mặt, bề măt riêng lớn... Các tính chất này làm cho chúng trở
nên kì lạ hơn so với vật liệu khối và là ưu thế trong các ứng dụng y sinh.
Với nhiều ưu điểm như: mô men từ cao, tính tương hợp sinh học tốt, có
thể dễ dàng chế tạo bằng phương pháp hóa học với chi phí thấp, vật liệu
nano Fe3O4 được xem là vật liệu tiềm năng nhất cho các ứng dụng y sinh
đặc biệt ứng dụng trong nhiệt từ trị ung thư. Mặc dù có rất nhiều công
trình nghiên cứu trên hạt nano Fe3O4 ứng dụng cho nhiệt từ trị nhưng
cho đến nay để đưa vào ứng dụng thực tế và lâm sàng trên bệnh nhân
vẫn còn là thử thách đối với các nhà khoa học. So với vật liệu khối, hiệu
ứng kích thước, hiệu ứng bề mặt và ảnh hưởng lớp vỏ bọc làm giảm
đáng kể từ tính của vật liệu. Việc khống chế kích thước hạt trong vùng
siêu thuận từ và nâng cao từ tính đồng thời tăng tính tương hợp sinh học
của vật liệu cũng như tăng công suất tỏa nhiệt của các hạt nano từ bọc
vẫn đang là những vấn đề cần nghiên cứu. Do vậy, đề tài của Luận án đã
được chọn là: Nghiên cứu chế tạo chất lỏng từ nền hạt nano Fe3O4
ứng dụng trong diệt tế bào ung thư.
Mục tiêu của luận án bao gồm: (i) Tổng hợp thành công vật liệu
nano Fe3O4 có kích thước khác nhau trong vùng siêu thuận từ bằng
phương pháp đồng kết tủa. (ii) Nghiên cứu các đặc trưng về cấu trúc,
hình thái, tính chất từ và khả năng sinh nhiệt trong từ trường xoay chiều

2
của các mẫu vật liệu nano Fe3O4. (iii) Lựa chọn mẫu hạt nano Fe3O4 có
tính chất phù hợp nhất cho đốt nóng cảm ứng từ và chức năng hóa bề
mặt bằng một số polyme tương thích sinh học tạo chất lỏng từ. (iv)
Nghiên cứu các đặc trưng, tính chất từ và khả năng sinh nhiệt trong từ
trường xoay chiều của các mẫu chất lỏng từ. (v) Nghiên cứu thử nghiệm
tính tương hợp sinh học và thử nghiệm đốt nóng cảm ứng từ trên một số
dòng tế bào lành và dòng tế bào ung thư.
Đối tượng nghiên cứu của Luận án là các hạt nano Fe3O4 trong
vùng kích thước siêu thuận từ, chất lỏng từ nền hạt nano Fe3O4 siêu
thuận từ được bọc bằng các polymer tự nhiên như: starch, dextran,
chitosan và chitosan biến tính.
Nội dung và phương pháp nghiên cứu: Luận án được tiến hành
bằng phương pháp thực nghiệm. Các mẫu được chế tạo và được khảo sát
đo đạc và phân tích các đặc trưng, tính chất thông qua phép đo: XRD,
FESEM, VSM, PPMS, hệ đốt từ sử dụng máy phát từ trường xoay chiều
thương mại RDO-HFI. Thực nghiệm đánh giá độc tính qua thí nghiệm
in-vitro và ex-vivo
Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài: Luận án là một công
trình nghiên cứu cơ bản có định hướng ứng dụng. Các nội dung nghiên
cứu trong luận án nhằm chứng minh khả năng ứng dụng thực tiễn trong
y sinh của vật liệu nano Fe3O4 được thực hiện ở Việt nam. Các kết quả
nghiên cứu của luận án cho thấy đã làm chủ được công nghệ chế tạo hạt
nano Fe3O4 có kích thước mong muốn trong vùng siêu thuận từ. Đồng
thời kết quả nghiên cứu từ tính làm sáng tỏ hơn về giới hạn kích thước
siêu thuận từ và mô hình vỏ lõi cũng như sự suy giảm từ độ trên vật liệu
nano Fe3O4 chế tạo bằng phương pháp đồng kết tủa. Các nghiên cứu trên
các mẫu chất lỏng từ cho thấy rõ hơn vai trò của các cơ chế sinh nhiệt

của hạt nano từ bọc và khả năng ứng dụng của chúng trong liệu pháp
nhiệt trị ung thư.


3
Bố cục của luận án: Luận án gồm 150 trang, bao gồm: phần mở đầu, 4
chương nội dung với 93 hình vẽ, kết luận và cuối cùng là danh sách tài
liệu tham khảo. Các kết quả chính của luận án đã được công bố trong 7
bài báo trên các tạp chí trong nước và quốc tế.
Chương 1
TỔNG QUAN VỀ VẬT LIỆU NANO Fe3O4 VÀ ỨNG DỤNG
TRONG NHIỆT TỪ TRỊ
1.1. Tổng quan về vật liệu Fe3O4
1.1.1. Vật liệu Fe3O4 dạng khối
Fe3O4 (Magnetite) là hợp chất ôxít của nguyên tố sắt có cấu trúc
tinh thể thuộc họ ferrite spinel với mô hình ion: [Fe3+]A[ Fe3+Fe2+]B O42.
Các ion O2- hình thành nên mạng lập phương tâm mặt với hằng số mạng
a = 0,8398 nm. Các ion Fe3+, Fe2+ có bán kính ion nhỏ hơn sẽ phân bố
trong khoảng trống giữa các ion O2-. Ion Fe2+ chiếm 1/4 ở vị trí bát diện
và ion Fe3+ chiếm 1/8 ở vị trí tứ diện và 1/4 ở vị trí bát diện. Cấu trúc
này được mô tả như hình 1.1, trong đó một ô cơ bản bao gồm 8 ô đơn vị
và công thức Fe24O32 phân bố như sau: Fe3+8A[ Fe2+8 Fe3+8 ]BO32 , trong
đó A là vị trí tứ diện, B là vị trí bát diện

Hình 1. 1. Cấu trúc tinh thể của vật liệu Fe3O4.
Nguồn gốc của tính chất từ trong vật liệu Fe3O4 là do tương tác trao
đổi gián tiếp giữa các ion kim loại Fe2+ và Fe3+ trong hai phân mạng A


4

và B thông qua các ion ôxi. Giá trị mô men bão hòa ở 5 K và 300 K
tương ứng là 98 emu/g và 93 emu/g. Cũng như các vật liệu từ khác từ độ
trong vật liệu Fe3O4 phụ thuộc vào nhiệt độ, nhiệt độ chuyển pha ferrite
sang pha thuận từ ở 585oC. Ở vùng nhiệt độ thấp sự phục thuộc của từ
độ vào nhiệt độ tuân theo định luật Bloch:





M s (T )  M s (0) 1  BT 3 2 .
Dị hướng từ là một đặc tính của vật liệu từ, nó liên quan đến các
dạng tương tác từ trong tinh thể và có ý nghĩa quan trọng trong ứng dụng
của vật liệu. Hằng số dị hướng từ tinh thể của vật liệu Fe3O4 ở nhiệt độ
phòng có giá trị 1,35x105erg/cm3.
1.1.2. Vật liệu Fe3O4 dạng hạt kích thước nanomét
Khi kích thước vật liệu Fe3O4 giảm đến vùng nano mét thì cấu trúc
tinh thể của các hạt nano Fe3O4 không thay đổi so với vật liệu khối. Các
nghiên cứu khảo sát đặc trưng bằng nhiễu xạ tia X chứng minh các hạt
nano Fe3O4 có cấu trúc spinel đảo. Tuy nhiên, từ tính của vật liệu ở kích
thước nano mét chịu ảnh hưởng bởi hiệu ứng kích thước và hiệu ứng bề
mặt, do đó chúng trở nên khác biệt so với vật liệu khối.
 Tính chất liên quan đến hiệu ứng kích thước.
Các hiệu ứng kích thước được nghiên cứu nhiều nhất trong các hạt
nano từ là giới hạn đơn đômen và giới hạn siêu thuận từ. Thông thường
trạng thái từ của vật liệu từ được quyết định bởi sự cạnh tranh của các
dạng năng lượng như: năng lượng dị hướng, năng lượng tĩnh từ, năng
lượng Zeman, năng lượng trao đổi. Các dạng năng lượng này cạnh tranh
với nhau theo xu hướng làm cực tiểu năng lượng toàn hệ, do vậy cấu
hình của vật liệu từ thường được chia thành các cấu trúc đômen từ. Khi

kích thước của khối vật liệu giảm tới một giá trị tới hạn nào đó, sự hình
thành vách đômen sẽ trở nên không thuận lợn về mặt năng lượng và vật
liệu sẽ có cấu trúc đơn đômen. Gới hạn đơn đô men phụ thuộc vào hệ số
tương tác trao đổi, K hằng số dị huớng từ tinh thể và MS là từ độ bão


5
hòa. Kích thước Giới hạn đơn đômen của các hạt nano Fe3O4 được tính
theo lý thuyết có giá trị 84 nm.
Khi kích thước hạt giảm, năng lượng dị hướng giảm và tới một kích
thước đặc trưng thì năng lượng dị hướng hay rào năng lượng E(  )=
KeffV có thể tương đương hoặc nhỏ hơn năng lượng nhiệt kbT, lúc này
mômen từ tự phát của hạt có thể thay đổi từ hướng của trục dễ sang
hướng khác ngay cả khi không có từ trường ngoài. Khi kbT > KeffV hệ
hạt có đặc tính giống như chất thuận từ, tuy nhiên mômen từ nguyên tử
trong chất thuận từ bình thường chỉ cỡ vài Magheton-Bo nhưng với một
hạt nano thì mômen từ nguyên tử cỡ vài nghìn Magheton-Bo. Hệ hạt
như vậy gọi là hệ siêu thuận từ. Tốc độ hồi phục siêu thuận từ của hệ hạt
cũng tuân theo định luật Arrhenius:
với  0 ≈ 10-9s.
Trạng thái siêu thuận từ của các hạt nano không tương tác được mô
tả tốt theo hàm Langevin cho hệ thuận từ. Nhiệt độ bắt đầu của trạng
thái siêu thuận từ được gọi là nhiệt độ khoá TB (nhiệt độ Blocking).
Nhiệt độ Blocking được xác định theo phương pháp đơn giản bằng phép
đo từ độ phụ thuộc nhiệt độ ZFC-FC và phép đo độ cảm từ xoay chiều.
Kích thước giới hạn siêu thuận từ của hạt nano Fe3O4 được xác định
theo lý thuyết là 26 nm. Ở trạng thái siêu thuận từ thời gian hồi phục từ
độ diễn ra rất nhanh và hệ hạt nhanh chóng đạt tới trạng thái cân bằng ,
do đó không quan sát được hiện tượng trễ từ hay trên đường từ hóa HC =
0.

 Tính chất liên quan đến hiệu ứng bề mặt
Khi kích thước vật liệu từ giản đến cỡ nano mét thì số nguyên tử
trên bề mặt là tương đối lớn so với tổng số nguyên tử của vật liệu, do đó
hiệu ứng bề mặt đóng vai trò quan trọng và ảnh hưởng nhiều đến tính
chất từ. Hiệu ứng bề mặt làm giảm mô men từ bão hòa và là nguyên
nhân chính tạo ra dị hướng trong các hạt nano Fe3O4. Sự suy giảm mô


6
men từ bão hòa theo kích thước trong các hạt từ kích thước nano có liên
quan tới tỷ lệ đáng kể của diện tích bề mặt so với khối. Các hạt được
xem như các quả cầu với phần lõi có cấu trúc spin định hướng song song
và từ độ bão hòa tương tự như của mẫu khối đơn tinh thể lý tưởng.
Trong khi đó phần vỏ có cấu trúc spin bất trật tự do các sai lệch về cấu
trúc tinh thể và sự khuyết thiếu các ion, do đó có thể coi từ độ phần vỏ
bé hơn nhiều so với phần lõi. Khi kích thước hạt giảm, phần vỏ không từ
đóng góp đáng kể vào toàn bộ thể tích của hạt do đó mô men từ giảm.
Đối với vật liệu từ cỡ nano mét thì hiệu ứng bề mặt là nguyên nhân
chính tạo ra dị hướng do sự đóng góp đáng kể của dị hướng từ bề mặt.
Dị hướng từ bề mặt được tạo ra do tính đối xứng tại bề mặt hạt bị phá vỡ
cùng với sự suy giảm điều phối lân cận gần nhất. Khi giảm kích thước
hạt, năng lượng dị hướng bề mặt sẽ chiếm ưu thế so với năng lượng dị
hướng từ tinh thể và năng lượng tĩnh từ do tỷ số các nguyên tử trên bề
mặt hạt so với bên trong hạt tăng lên. Năng lượng dị hướng hiệu dụng
cho mỗi đơn vị thể tích Keff có thể nhận được khi tính đến đóng góp của
dị hướng khối và bề mặt. Cho một hạt hình cầu, công thức hiện tượng
luận được dùng để tính toán Keff sẽ là:
K eff  K b 

6

d

Ks

Sự mất trật tự của cấu trúc từ tại bề mặt dẫn đến dị hướng từ bề mặt
có độ lớn khác nhau và đối xứng khác nhau tại các vị trí khác nhau
 Tương tác giữa hạt nano từ
Trong hệ hạt nano sắt từ và ferit từ tương tác lưỡng cực đóng vai trò
chủ yếu. Các hạt đơn đômen từ được xem như có một mômen từ khổng
lồ (so với mômen từ của một spin đơn lẻ) và tạo ra quanh nó một từ
trường khá lớn tại các vị trí lân cận. Từ trường địa phương có thể khác
không ngay cả khi không có từ trường ngoài. Do đó khi xét đến trạng
thái của hạt nano từ thì tương tác lưỡng cực giữa các hạt là yếu tố không


7
thể bỏ qua.
1.1.3. Chất lỏng từ
Bọc hạt hay chức năng hóa bề mặt hạt nano từ tính sau khi chế tạo
là một yêu cầu quan trọng, đảm bảo tính chất từ cũng như tính tương
hợp sinh học của hạt nano từ. Khi bề mặt được bọc và chức năng hoá,
các hạt nano Fe3O4 dễ dàng phân tán trong một dung môi phù hợp và trở
thành những hạt keo đồng nhất hay còn gọi là chất lỏng từ. Trong công
nghệ bọc hạt thường sử dụng 3 loại vật liệu sau: Một là các Polymer hữu
cơ như dextran, chitosan, polyethylene glycol, polysorbate,
polyanilinenano. Hai là các chất hoạt động bề mặt hữu cơ như sodium
oleate và dodecylamine. Ba là các cấu trúc và phân tử sinh học như
liposomes, peptide và ligands/receptors. Chất lỏng từ là một khái niệm
chỉ một dung dịch bao gồm các hạt có từ tính lơ lửng trong chất lỏng
mang.

1.2. Ứng dụng của hạt nano Fe3O4 trong nhiệt từ trị
Phần này chúng tôi sẽ trình bày ứng dụng hạt nano Fe3O4 trong nhiệt
từ trị ung thư. Nhiệt từ trị ung thư là phương pháp điều trị ung thư dựa
trên việc đốt nóng các tế bào bằng việc sử dụng hạt nano từ. Trong quá
trình này các hạt nano từ được đưa tới các khối u ung thư. Tại đó, dưới
tác động của từ trường xoay chiều, các hạt nano từ có thể sinh nhiệt lên
tới nhiệt độ đủ để tiêu diệt tế bào ung thư hoặc làm tăng hiệu quả của
quá trình hóa trị
1.2.1. Các cơ chế vật lý của hiệu ứng sinh nhiệt sử dụng hạt từ trong
từ trường xoay chiều
 Tổn hao từ trễ
Với các hạt sắt từ hoặc feri từ đa đômen, nhiệt lượng được sinh ra
chủ yếu do quá trình tổn hao từ trễ. Công suất toả nhiệt trong một chu
trình từ trễ của vật liệu tỉ lệ với diện tích của chu trình từ trễ đó và được
tính theo công thức:
W h y s  0  M H ( H ) d H


8

trong đó μ0 = 4π10-7 Vs (Am)-1 là độ từ thẩm chân không,  là khối
lượng riêng của vật liệu và MH là thành phần từ độ song song với từ
trường.
 Tổn hao hồi phục
Khi các hạt ở trạng thái siêu thuận từ, tổn hao từ trễ không còn tồn
tại nhưng vẫn có thể thu được công suất toả nhiệt lớn nhờ vào các quá
trình tổn hao hồi phục, đó là tổn hao Néel và tổn hao Brown. Công suất
tổn hao trong trường hợp này tỉ lệ với hàm bậc hai của cường độ từ
trường.
Công suất tổn hao hồi phụ Neel được xác định bởi biểu thức:

P( f , H )  0 "( f ) H 2 f
0
0 M s2V
 "( f ) 
;  f  N , 0 
1 2
kT

Trong đó μ0 là độ từ thẩm chân không, f là tần số của từ trường xoay
chiều, τN là thời gian hồi phục Neel, MS là từ độ bão hòa, V thể tích của
hạt từ.
Bên cạnh tổn hao Néel gây bởi quá trình lật đảo các mômen từ,
một kiểu tổn hao khác cũng được sinh ra do quá trình quay các hạt trong
dung dịch lỏng, đó là tổn hao hồi phục Brown. Với các hạt cầu có bán
kính động học rh , thời gian hồi phục Brown được cho bởi:
4 rh3
B 
kT

 Các cơ chế tổn hao khác
Theo lý thuyết ma sát lỏng đưa ra bởi Landau và Lifshitz (1978),
công suất tổn hao riêng tính trong một chu kì quay với tần số f của một
hạt hình cầu (khối lượng m, khối lượng riêng ) trong một chất lỏng (độ
nhớt ) là:


9
Wrot

24 2 f




Các dòng điện Fucô bề mặt được tạo ra theo định luật cảm ứng khi
có tác dụng của từ trường xoay chiều và không chỉ giới hạn xảy ra trong
vật liệu từ. Hiệu ứng này có thể tạo ra công suất toả nhiệt cao trên các
vật liệu dẫn điện tốt và có kích thước lớn. Với các hạt ôxít sắt, tổn hao
do dòng điện bề mặt không gây được hiệu ứng đốt nhiệt đáng kể vì kích
thước các hạt rất nhỏ và độ dẫn điện của chúng thấp. Một điều rất quan
trọng là từ trường xoay chiều cũng có khả năng tạo ra dòng điện bề mặt
và đốt nóng các mô tế bào, mặc dù độ dẫn điện của các mô tế bào là
tương đối thấp (thông thường  ~ 0.6 (m)-1, so với Cu ~ 6107 (m)1
). Brezovich và các cộng sự đã tiến hành thử nghiệm với một số bệnh
nhân tình nguyên về khả năng ảnh hưởng của từ trường xoay chiều trên
cơ thể người và đưa ra một tích số giới hạn an toàn của từ trường:
4,85.108 A/(m.s).
Chương 2 - THỰC NGHIỆM
Các mẫu hạt nano Fe3O4 được chế tạo bằng phương pháp đồng kết
tủa từ muối FeCl2 và FeCl3 trong dung dịch kiềm với các điều kiện thí
nghiệm khác nhau như: thay đổi nhiệt độ phản ứng, nồng độ muối ban
đầu, tốc độ máy khuấy từ.
Mẫu chất lỏng từ được tạo bởi các hạt nano Fe3O4 bọc bằng các
polymer tự nhiên như: starch, dextran, chitosan và chitosan biến tính
phân tán trong môi trường nước.
Ngoài ra để xác định cấu trúc, kích thước tinh thể, phân bố của kích
thước và dạng thù hình của các hệ hạt nano, luận án đã sử dụng phương
pháp nhiễu xạ tia X (XRD) và kỹ thuật hiển vi điện tử quét cho mẫu bột.
Các đặc trưng tính chất từ được xác định từ các phép đo từ nhiệt,
đường cong từ hóa. Các phép đo này được thực hiện chủ yếu trên hệ đo

10
từ kế mẫu rung (VSM) và trên hệ các tính chất vật lý PPMS 6000 của
Phòng thí nghiệm trọng điểm, Viện Khoa học Vật liệu, Viện Khoa học
và Công nghệ Việt Nam, có độ nhậy đạt tới 10-6emu, độ ổn định nhiệt là
0.1K. Các phép đo đốt nóng cảm ứng từ được thực hiện trong từ trường
xoay chiều có tần số 219 và 236 kHz và cường độ 40-100 Oe. Các
nghiên cứu thử y sinh được thực hiện dựa trên phương pháp đánh giá
độc tính SRB.
Chương 3
TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT TỪ CỦA CÁC HẠT NANO Fe3O4
CÓ KÍCH THƯỚC KHÁC NHAU
3.1. Khảo sát một số yếu tố công nghệ ảnh hưởng tới sự hình thành
pha, kích thước hạt và mômen từ bão hòa của vật liệu nano Fe3O4
3.1.1. Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng đồng kết tủa
Hình 3.1 trình bày giản đồ nhiễu xạ tia X của các mẫu chế tạo bằng
phương pháp đồng kết tủa ở các nhiệt độ phản ứng khác nhau: nhiệt độ
phòng 27oC (ký hiệu T1 ), 40oC (ký hiệu T2), 60oC (ký hiệu T3), 80oC
(ký hiệu T4) và 100oC (ký hiệu T5).
.

Hình 3. 1. Giản đồ nhiễu xạ tia X của các mẫu vật liệu Fe3O4 chế tạo
ở các nhiệt độ phản ứng khác nhau.
Hình 3.1 trình bày giản đồ nhiễu xạ tia X của các mẫu chế tạo bằng


11
phương pháp đồng kết tủa ở các nhiệt độ phản ứng khác nhau: nhiệt độ
phòng 27oC (ký hiệu T1 ), 40oC (ký hiệu T2), 60oC (ký hiệu T3), 80oC
(ký hiệu T4) và 100oC (ký hiệu T5). Kết quả khảo sát giản đồ nhiễu xạ

cho thấy mẫu là đơn pha, các đỉnh đặc trưng cho cấu trúc ferrit spinel
của hợp chất oxít sắt. Kích thước tinh thể của các mẫu được xác định
bằng công thức Scherrer cho thấy khi tăng nhiệt độ phản ứng từ nhiệt độ
phòng đến 100oC, kích thước tinh thể của mẫu tăng từ 8,7 nm đến 12,6
nm. Kết quả phân tích kích thước hạt thực từ ảnh FESEM cho thấy các
hạt có dạng hình cầu với phân bố hạt hẹp. Kích thước hạt thực tăng từ từ
10 nm đến 16 nm khi tăng nhiệt độ phản ứng. Kết quả khảo sát đường từ
hóa ban đầu cho thấy giá trị từ độ bão hòa ở nhiệt độ phòng của các mẫu
đạt giá trị từ 26 emu/g đến 67 emu/g tương ứng với nhiệt độ phản ứng
tăng từ nhiệt độ phòng đến 100oC. Theo lý giải của một sô tác giả, khi
nhiệt độ phản ứng tăng dẫn đến sự lớn lên về kích thước hạt, và dẫn đến
tăng từ tính của hạt nano Fe3O4.
40oC

80oC

100oC

Hình 3. 2. Ảnh hiển vi điện tử phát xạ trường FESEM của các
mẫu được chế tạo ở các nhiệt độ khác nhau.
3.1.2. Khảo sát ảnh hưởng của tốc độ khuấy từ và nồng độ dung
dịch muối ban đầu
Các mẫu hạt nano Fe3O4 được chế tạo ở các nồng độ dung dịch
muối ban đầu và tốc độ khuấy từ khác nhau, tương ứng với nồng độ các
muối đầu vào FeCl2, FeCl3 thay đổi từ 0.02 M, 0.01 M đến 2 M, 1 M và
tốc độ khuấy từ thay đổi từ 350 vòng/phút đến 1300 vòng /phút. Kết quả


12
khảo sát giản đồ nhiễu xạ tia X và ảnh FESEM cho thấy các mẫu tạo ra

là đơn pha, kích thước tinh thể và kích thước hạt thực phụ thuộc vào
nồng độ và tốc độ khuấy từ, kích thước tăng khi tăng nồng độ dung dịch
muối và giảm tốc độ khuấy từ. Giá trị kích thước hạt thay đổi từ 8 nm
đến 20 nm tương ứng với giá trị từ độ bão hòa từ 26 emu/g đến 75
emu/g.
3.2. Tính chất từ của các hạt nano Fe3O4.
Trong phần này, chúng tôi sẽ trình bày chi tiết các kết quả nghiên
cứu tính chất từ của các mẫu hạt nano Fe3O4 có kích thước hạt tương
ứng 8,3 nm, 10 nm, 11,7 nm, 13,9 nm, 15,7 nm và 19,7 nm từ hai hệ
mẫu được ở trên. Nội dung chính bao gồm khảo sát mối liên hệ giữa
kích thước và đặc tính siêu thuận từ, mối liên hệ giữa kích thước và từ
độ trong các hạt nano Fe3O4 cũng như mô hình vỏ lõi trong các hạt nano
Fe3O4. Ngoài ra, chúng tôi khảo sát khả năng sinh nhiệt trong từ trường
xoay chiều của các hạt nanoFe3O4 có kích thước khác nhau nhằm lựa
chọn mẫu hạt nano Fe3O4 tối ưu nhất về tính chất để ứng dụng trong các
nghiên cứu nhiệt từ trị ung thư.
Tên mới d XRD(nm) dFESEM(nm) MS(emu/g)

HC(Oe)

D8

7,3

8,3

26

3

D10

8,7

10

36

5

D12

9,6

11,7

43

3

D14

10,7

13,9

57

5

D16

12,6

15,7

67

2

D20

14,1

19,7

75

16

3.2.1. Đặc tính siêu thuận từ
Đặc tính siêu thuận từ của các mẫu hạt nano Fe3O4 được khảo sát
thông qua phép đo từ độ phụ thuộc từ trường ngoài - M(H) và phép đo
từ độ phụ thuộc nhiệt độ ZFC-FC. Hình 3.3 và 3.4 trình bày đường đo


13
M(H) và đường đo ZFC-FC của mẫu hạt nano Fe3O4 có kích thước khác
nhau. Kết quả nghiên cứu cho thấy trong nghiên cứu của chúng tôi các
mẫu hạt nano Fe3O4 có kích thước dưới 20nm thể hiện đặc tính siêu

thuận từ ở nhiệt độ phòng. Các nghiên cứu trên đường đo ZFC của các
mẫu có kích thước 16 nm và 14 nm ở các từ trường khác nhau cho kết
quả phù hợp với nhận định trên
1

60

0.5

40

M(emu /g)

80

6
FC

0

5

-1
-30 -20 -10

0

0 10
H(Oe)

D20
D8
20 30

-20

M(emu/g)

M(emu/g)

-0.5

20

D20
D16
D14
D12
D10
D8

-40
-60

T

T

B

FC
4 ZFC
ZFC
FC
3
ZFC

T

irr

T

B

irr

T

S1
S2
S3

T

B

irr

-80

4

-1.2 10 -8000 -4000

0

4000

8000 1.2 10

2

4

H(T)

50

100 150 200 250 300 350 400
T(K)

Hình 3.3. Đường M(H) ở 300 K Hình 3.4. Đường đo ZFC-FC của
của các mẫu có kích thước khác các mẫu kích thước 14nm, 16nm
nhau.
và 20nm.
Ngoài ra, để nghiên cứu tương tác giữa các hạt trong mẫu chúng
tôi thực hiện làm khớp các giá trị TB của mẫu ở các từ trường khác nhau
cho mô hình hạt tương tác nhỏ (coi như không tương tác), kết quả cho
thấy các giá trị thực nghiệm phù hợp với mô hình các hạt tương tác nhỏ
220

7

y = m1*(1 -m2*M0) ^ 2
Val ue

200

6

B

T (K)

M(emu/g)

6.5

5.5
5

22 6.91

3.81 93

m2

0.00 054 12 1

3.71 54e -05

Ch isq

46 .3 45

NA

R

0.99 168

NA

180

160
50 Oe
10 0 Oe
20 0 Oe
25 0 Oe
35 0 Oe
50 0 Oe

4.5
4
50

Error

m1

100

150

200 250
T(K)

300

140
0

350 400

Hình 3.5. Các đường đo ZFC
của các mẫu ở các từ trường
khác nhau của mẫu có kích
thước 16nm (D16).

50

100 150 200 250
H(Oe)

300 350

Hình 3.6. Đường phụ thuộc
nhiệt độ khóa vào từ trường
ngoài mẫu D16.

14
Các giá trị hằng số dị hướng hiệu dụng được xác định cho hai mẫu
kích thước 16 nm và 14 nm có giá trị 3.4×105 erg/cm3 và 5,1×105
erg/cm3. Giá trị này lớn hơn giá trị hằng số dị hướng tinh thể của mẫu
khối từ 2 đến 4 lần. Kết quả này cho thấy ảnh hưởng không nhỏ của hiệu
ứng bề mặt và sự tồn tại cấu trúc vỏ lõi trong các hạt nano từ.
3.2.2. Từ độ của hạt nano Fe3O4 và cấu hình vỏ lõi

S

M (emu/g)

Từ độ bão hòa của các
80
mẫu hạt nano Fe3O4 được
70
60
xác định dựa trên đường đo
50
từ hóa ban đầu trong từ
40
trường -1,1 T đến 1,1 T. Kết
30
quả cho thấy rằng mô men
20
6
8
10 12 14 16 18 20 22

từ bão hòa giảm nhanh theo
d (nm)
kích thước hạt, giá trị
Hình 3.7. Mối liên hệ giữa từ độ bão
mômen từ giảm từ 67 emu/g hòa và kích thước hạt.
tới 26 emu/g khi kích thước
thay đổi từ 16nm xuống 8nm và giá trị mô men từ bão hòa của các mẫu
đều nhỏ hơn mẫu khối. Sự phụ thuộc gần như tuyến tính của mô men từ
bão hòa theo kích thước hạt được mô tả trên đồ thị hình 3.7. Theo tác giả
Gangopadhyay, sự giảm mô men từ bão hòa theo kích thước và mẫu
khối trong các hạt từ kích thước nano có liên quan tới tỷ lệ đáng kể của
diện tích bề mặt so với khối. Các hạt được xem như các quả cầu với
phần lõi có cấu trúc spin định hướng song song và từ độ bão hòa tương
tự như của mẫu khối đơn tinh thể lý tưởng. Trong khi đó phần vỏ có cấu
trúc spin bất trật tự do các sai lệch về cấu trúc tinh thể và sự khuyết thiếu
các ion, do đó có thể coi từ độ phần vỏ bé hơn nhiều so với phần lõi. Khi
kích thước hạt giảm, phần vỏ không từ đóng góp đáng kể vào toàn bộ
thể tích của hạt do đó mô men từ giảm.


15
Ở trạng thái siêu thuận từ, đường M(H) của vật liệu nano từ có thể
được mô tả theo hàm Langevin, tuy nhiên khi xét đến mô hình vỏ lõi thì
đường thực nghiệm hoàn toàn phù hợp với mô hình này theo công thức:

T( O C )

Dựa vào mô hình vỏ lõi, chúng tôi xác định được kích thước lõi của
các hạt nano Fe3O4 ở các kích thước khác nhau. Từ đồ thị phụ thuộc
kích thước vỏ - lõi có thể thấy tính ferrit từ trong hạt nano Fe3O4 sẽ

không còn khi hạt có kích thước dưới 3nm.
3.3. Khả năng sinh nhiệt trong từ
trường xoay chiều
70
D16
D14
Khả năng sinh nhiệt trong từ trường
D12
60
D8
xoay chiều của các mẫu hạt có kích
50
thước khác nhau được khảo sát thông
qua đường đốt từ nhiệt trong từ trường
40
xoay chiều có cường độ 80Oe và tần
30
số 219 kHz (hình 3.8). Kết quả cho
0 200 400 600 800 1000 1200 1400
t (s)
thấy tốc độ tăng nhiệt và công suất đốt
tăng theo kích thước, giá trị công suất Hình 3.8. Đường đốt nóng
đốt cao nhất đạt 42 W/g ở mẫu hạt cảm ứng từ của các mẫu hạt
nano Fe3O4 có kích thước
nano Fe3O4 có kích thước 16nm.
khác nhau.
Nghiên cứu của Doaga và cộng sự cho thấy trong vật liệu Fe3O4 có kích
thước bé hơn 20nm thì đóng góp của tổn hao Brown lên công suất là
không đáng kể. Do đó có thể cho rằng SLP chủ yếu là do hồi phục Neel.
Nhận định này được kiểm chứng sâu hơn theo lập luận sau: công suất do

đóng góp của Neel đạt cực đại khi tích B = 1. Với tần số và cường độ
của từ trường đã sử dụng (f = 219 kHz, H = 80 Oe), và giá trị của Keff
của vật liệu nano Fe3O4 trong khoảng 23 kJ/m3 đến 41 kJ/m3 , xác định
được kích thước mà tại đó tổn hao Neel đạt cực đại là từ 11 đến 16 nm.
Giá trị SAR do tổn hao Neel tính toán cho mẫu D16 thu được là 48 W/g.


16
Theo kết quả tính toán có thể thấy công suất đốt sẽ do cơ chế hồi phục
Neel đóng góp là chủ yếu.
Chương 4
CHẤT LỎNG TỪ NỀN HẠT NANO Fe3O4 VÀ ỨNG DỤNG
TRONG DIỆT TẾ BÀO UNG THƯ
4.1. Nghiên cứu thử nghiệm chế tạo chất lỏng từ nền hạt nano Fe3O4
bọc tinh bột (SF) và ứng dụng diệt tế bào ung thư.
4.1.1. Các đặc trưng và tính chất từ.
Kết quả phân tích giản đồ nhiễu xạ tia X cho thấy lớp vỏ bọc
starch không ảnh hưởng tới cấu trúc tinh thể của vật liệu nano Fe3O4.
Hình dạng và kích thước của các mẫu hạt bọc được nghiên cứu trên ảnh
FESEM. So sánh ảnh của các mẫu bọc và chưa bọc có thể nhận thấy sự
khác biệt rõ nét, các hạt sau khi bọc có dạng hình cầu kích thước vào
khoảng 17 nm đến 25 nm và các hạt phân tán đồng đều trong ma trận
polyme dạng chuỗi.
(a)

(b)

Hình 4.1. Ảnh FESEM của các hạt nano chưa bọc (a) và các hạt nano
đã được bọc starch (b).
Tính chất từ của mẫu chất lỏng từ được khảo sát thông qua đường

cong từ hóa M(H). Kết quả nghiên cứu cho thấy mẫu chất lỏng từ thể
hiện đặc tính siêu thuận từ ở nhiệt độ phòng với đường thực nghiệm
M(H) hoàn toàn khớp với hàm Lagervin. Giá trị từ độ sau khi bọc giảm
hơn so với mẫu chưa bọc khoảng 6% và giá trị này không thay đổi sau
hai tháng. Có thể thấy rằng phẩm chất của các hạt từ bọc starch là không


17

M(emu/ml)

1
thay đổi trong một khoảng thời gian khá
fit theo hàm lagevin
dài, rất thích hợp cho các nghiên cứu
0.5
trong từ nhiệt trị ung thư. Do đó, chúng
0
tôi đã tiến hành thực hiện các thí nghiệm
xác định giá trị của SLP của mẫu. Kết
-0.5
quả đốt nóng cảm ứng từ của mẫu chất
-1
lỏng từ có nồng độ 15 mg/ml có công
-20 -15 -10 -5 0 5 10 15 20
H(kOe)
suất đốt đạt 86 W/g, gía trị này lớn hơn
Hình 4.2. Đường cong từ trễ
nhiều so với mẫu hạt chưa bọc. Điều này của 10 µl chất lỏng từ hạt
giải bởi sự đóng góp của cơ chế tổn hao nano Fe3O4 bọc starch.

Brown. Với mục tiêu chế tạo chất lỏng từ
có nồng độ hạt từ thấp mà vẫn đạt công suất toả nhiệt (SAR) cao trong
khoảng nhiệt độ đốt từ 40oC đến 45oC, chúng tôi đã tiến hành thực hiện
các thí nghiệm đốt từ với các nồng độ chất lỏng từ khác nhau nhằm khảo
sát mối tương quan giữa công suất toả nhiệt, nhiệt độ bão hoà và nồng
độ hạt từ trong chất lỏng để tìm kiếm nồng độ chất lỏng từ tối ưu nhằm
định hướng ứng dụng trong y sinh. Kết quả cho thấy giá trị Sar cao nhật
đạt được 126 W/g ở mẫu chất lỏng từ có nồng độ 3 mg/ml. Giá trị này
phù hợp cho ứng dụng đốt từ nhiệt.

4.1.2. Ứng dụng chất lỏng từ nền hạt nano Fe3O4 bọc starch diệt tế
bào ung thư bằng phương pháp đốt nóng cảm ứng từ.
Các kết quả nghiên cứu thử nghiệm độc tính của chất lỏng từ trên
các dòng tế bào ung thư Hela và Sacorma cho thấy hạt từ bọc starch có
khả năng bám dính tốt trên bề mặt các tế bào ung thư. Ở nồng độ thấp
chất lỏng từ bọc stach không gây độc tính với tế bào ung thư sau 72 h ủ.
Chi tiết kết quả được đưa ra trong hình 4.1 bản 5.1. Các kết quả từ thí
nghiệm đốt nóng cảm ứng từ cho thấy các tế bào ung thư đã bị tiêu diệt
bởi nhiệt độ do hạt nano Fe3O4 tạo ra trong từ trường xoay chiều. Ở thí
nghiệm này với một lượng hạt từ rất nhỏ chỉ 0.03ng/tế bào đã thu được


18
hiệu ứng nhiệt trị đủ để tiêu diệt tế bào ung thư.

Hình 4.3. Ảnh Hiển vi quang học của tế bào ung thư trước (a) và sau
khi ủ với hạt từ (b,c,d)
Bảng 4. 1. Sự phát triển của các tế bào ung thư sau 72 giơ ủ với các
nồng độ chất lỏng từ khác nhau.
Nồng độ các hạt nano Fe3O4(ng/Tế bào)

Dòng tế
bào
0.1
0.5
1.0
5.0
10.0
Sarcoma 95.5 ± 2
94.5 ±5
96.3 ± 6
92.0 ± 3
89.5 ± 5
180
Chưa xác
H358 84.5 ± 5
82.5 ± 7
85.0 ± 4
78.2 ± 4
định
4.2. Chất lỏng từ nền hạt nano Fe3O4 bọc chitosan, chitosan biến
tính và khả năng ứng dụng trong y sinh.
4.2.1. Các đặc trưng và tính chất từ của chất lỏng từ bọc chitosan và
chitosan biến tính.
Tương tự như mẫu bọc starch, cấu trúc tinh thể của vật liệu nano
Fe3O4 không bị ảnh hưởng bởi lớp vỏ bọc chitosan và chitosan biến tính.
Hình 4.3 ảnh FESEM của các mẫu hạt bọc chitosan và khi tosan biến
tính. Kết quả cho thấy các mẫu sau khi bọc có dạng hình cầu và kích
thước tương đối đồng đều. Kích thước sau khi bọc tăng lên đáng kể, giá

19
trị nhận được cho mẫu bọc chitosan
A
C
phân bố từ 30nm ÷ 50nm và từ
45nm ÷ 60nm với mẫu bọc chitosan
biến tính. Điều này có thể là do trong
B
D
quá trình bọc hạt, các chuỗi polymer
bao phủ không chỉ một hạt mà có thể
là bao phủ từ 2 đến 3 hạt. Khi quan
sát ảnh FESEM của hai mẫu ở thang
đo 1 µm ( hình 4.13 B, D), thấy rằng Hình 4.4. Ảnh FESEM của mẫu
các hạt bọc phân tán tốt trong nước, nano Fe3O4 bọc chitosan (A,B)
và chitosan biến tính (C,D).
đặc biệt đối với mẫu bọc chitosan
biến tính.
Để thấy rõ hơn tương tác giữa lớp vỏ bọc polymer và hạt nano từ,
chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu phổ hồng ngoại của các mẫu polymer,
hạt bọc và mẫu hạt chưa bọc. Kết quả phân tích phổ hồng ngoại của các
mẫu cho thấy có sự tương tác giữa hạt nano từ và lớp vỏ bọc bởi sự dịch
chuyển các đỉnh hấp thụ của trên mẫu hạt bọc so với mẫu chưa bọc và
mẫu polyme ( Hình 4.4). Với mẫu bọc chitosan có thể thấy nhóm chức
NH2-, OH- và chitosan có thể liên
kết với Fe3O4 thông qua tương
tác Culomb với O2--Fe+. Với
mẫu bọc chitosan biến tính có
thể thấy các ác phân tử OCMCs
đã hình thành liên kết với bề mặt

hạt nano từ thông qua liên kết
hyđro của O trên hạt từ và nhóm Hình 4.5. Phổ hồng ngoại biến
NH2. Các kết quả nghiên cứu đổi Fourier của các mẫu
Fe3O4, Chitosan biến tính
tính chất từ của mẫu bọc (OCMCS), Fe O bọc Chitosan
3 4
chitosan và chitosan biến tính biến tính (Fe3O4-OCMCS).


20
được khảo sát thông qua đường cong từ hóa M(H). Mẫu chất lỏng từ bọc
chitosan và chitosan biến tính thể hiện đặc tính siêu thuận từ và giá trị từ
độ sau bọc giảm khoảng 20 đến 25% so với mẫu chưa bọc. Kết quả này
phù hợp với kết quả thu được từ đường phân tích nhiệt khối lượng.
Hình 4.5 và 4.6 trình bày kết quả đo từ ở các nồng độ khác nhau
của mẫu chất lỏng từ bọc chitosan và chitosan biến tính. Kết quả cho
thấy rằng nhiệt độ bão hoà phụ thuộc mạnh vào nồng độ, giá trị cao nhất
đạt được ở mẫu hạt nano Fe3O4 bọc chitosan là 97oC và chitosan biến
tính là 68oC ở nồng độ 1mg/ml. Khi so sánh khả năng sinh nhiệt của
mẫu chất lỏng từ bọc chitosan và chitosan biến tính với chất lỏng từ bọc
starch, thấy rằng các mẫu bọc chitosan và chitosan biến tính ưu việt hơn
bởi ở nồng độ thấp hơn cỡ 10 lần nhiệt độ đốt bão hòa vẫn đạt được
45oC. Như vậy, chúng tôi đã chế tạo thành công chất lỏng từ bọc
chitosan và chitosan biến tính có công suất đốt cao phù hợp cho các ứng
dụng nhiệt trị tế bào với nồng độ thấp. Ngoài ra, khi so sánh kết quả đốt
từ mà chúng tôi thu được với kết quả cho mẫu tốt nhất hiện nay thì thấy
rằng giá trị SAR nhận được là tương đối cao và giá trị này hoàn toàn có
thể ứng dụng để điều trị khối u.
80

100

60

o

T ( C)

80

T (oC)

1
0.7
0.5
0.3
0.2

70

60

50
40

40
1
0.7
0,5

0.3
0,2
0,1

20

30
0

0

200 400 600 800 1000120014001600

300

600

900
t (s)

1200 1500

t (s)

Hình 4.6. Đường đốt từ của chất Hình 4.7. Đường đốt từ của chất
lỏng từ hạt nano Fe3O4 bọc chitosan lỏng từ hạt nano Fe3O4 bọc
ở các nồng độ khác nhau.
chitosan biến tính ở các nồng độ
khác nhau.

21
4.2.2. Khả năng ứng dụng trong y sinh
Việc tiêm trực tiếp các hạt từ vào trong khối u ung thư gặp khó khăn
không chỉ với mẫu chất lỏng từ bọc starch, ngay cả với chất lỏng từ bọc
chitosan bởi chitosan tan trong dung môi axit yếu (axít acetic 2%). Do
vậy chúng tôi đưa ra ý tưởng sử dụng các đại thực bào là đối tượng trung
gian để vận chuyển các hạt từ vào trong khối u. Khả năng ứng dụng mẫu
chất lỏng từ trong y sinh được nghiên cứu dựa trên các thí nghiệm invitro. Kết quả nghiên cứu tương tác giữa chất lỏng từ bọc chitosan và đại
thực bào cho thấy có thể sử dụng đại thực bào làm trung gian vận
chuyển các hạt nano từ vào trong khối u ung thư. Chất lỏng từ bọc
chitosan biến tính hoàn toàn không gây độc với các tế bào lành. Do đó,
có thể nhận định lớp vỏ bọc chitosan và chitosan biến tính là vật liệu bọc
phù hợp để ứng dụng trong y sinh
KẾT LUẬN
Trên cơ sở các kết quả nghiên cứu, chúng tôi có thể đưa ra một số
kết luận chính như sau:
1.

Đã chế tạo thành công vật liệu từ nano Fe3O4 dạng hạt bằng phương
đồng kết tủa với kích thước hạt thay đổi trong khoảng từ 7 nm đến
20 nm tương ứng với mômen từ có giá trị từ 28-75 emu/g. Các phép
đo từ cho thấy từ tính của các hạt nano Fe3O4 phụ thuộc mạnh vào

2.

kích thước. Các mẫu có kích thước dưới 20 nm thể hiện đặc tính
siêu thuận từ ở nhiệt độ phòng và tương tác giữa các hạt nano siêu
thuận từ là nhỏ. Mô hình cấu trúc vỏ lõi của các hạt được sử dụng
để lý giải sự suy giảm từ độ trong các mẫu hạt nano so với mẫu khối

và sự suy giảm từ độ theo kích thước hạt.
Đã khảo sát khả năng sinh nhiệt trong từ trường xoay chiều của các
hạt nano Fe3O4 có kích thước khác nhau. Công suất tỏa nhiệt riêng


22

3.

4.

5.

phụ thuộc vào kích thước hạt và mô men từ bão hòa, giá trị công
suất cao nhất thu được gần đúng là 42 W/g cho mẫu D16. Kết quả
này còn cho thấy các hạt nano Fe3O4 có kích thước trung bình
khoảng 16 nm là phù hợp cho ứng dụng trong y sinh.
Đã chế tạo thành công chất lỏng từ nền hạt nano Fe3O4 bọc bằng
tinh bột, chitosan và chitosan biến tính. Tùy vào từng loại vật liệu
bọc, kích thước và độ phân tán trong môi trường nước là khác nhau.
Các mẫu chất lỏng thể hiện đặc tính siêu thuận từ ở nhiệt độ phòng
với giá trị HC bằng không và trạng thái từ phù hợp với hàm
Langevin. Từ độ của các mẫu sau bọc nhỏ hơn so với mẫu chưa
bọc. Độ suy giảm từ độ so với mẫu chưa bọc phụ thuộc vào từng
loại vật liệu bọc. Với mẫu bọc tinh bột từ độ giảm 6%, mẫu bọc
chitosan và chitosan biến tính khoảng 20-25%.
Hiệu ứng đốt nóng cảm ứng từ trong từ trường xoay chiều có tần số
184-263 kHz và cường độ từ 80 -150 Oe của các mẫu ở các nồng độ
khác nhau của các mẫu chất lỏng từ đã được nghiên cứu. Ở nồng độ
hạt từ thấp (0,1 mg/ml – 3 mg/ml) nhiệt độ đốt bão hòa các mẫu đạt

được giá trị 45oC. Công suất tỏa nhiệt thu được ở các mẫu là tương
đối cao, 320 W/g cho mẫu bọc chitosan ở nồng độ 0,1 mg/ml, 188
W/g cho mẫu bọc chitosan biến tính ở nồng độ 0,2 mg/ml, 129 W/g
cho mẫu bọc tinh bột ở nồng độ 3 mg/ml. Các kết quả này phù hợp
cho ứng dụng đốt từ nhiệt trong y sinh.
Khả năng ứng dụng mẫu chất lỏng từ trong y sinh được nghiên cứu
dựa trên các thí nghiệm ex-vivo và in-vitro. Kết quả cho thấy các
mẫu chất lỏng từ có tính tương hợp sinh học tốt với các dòng tế bào
lành và dòng tế bào ung thư. Đồng thời có thể sử dụng đại thực bào
làm trung gian vận chuyển các hạt nano từ vào trong khối u. Các tế
bào ung thư đã bị tiêu diệt bởi nhiệt độ do hạt từ tạo ra trong từ


23
trường xoay chiều có tần số 184 kHz và cường độ 150 Oe ở nồng độ
thấp 3mg/ml.
CÁC CÔNG TRÌNH SỬ DỤNG TRONG LUẬN ÁN
1. Phạm Hoài Linh, Hà Phương Thư, Mai Thu Trang, Nguyễn Xuân
Nghĩa, Đỗ Hùng Mạnh, Trần Đăng Thành, Nguyễn Xuân Phúc và Lê
Văn Hồng, Tuyển tập các báo cáo Hội nghị Vật lý Chất rắn toàn quốc
lần thứ VI, Đà nẵng 8-10/11/2009, Nhà xuất bản khoa học tự nhiên và
công nghệ, p 891
2. Pham Hoai Linh, Nguyen Chi Thuan, Nguyen Anh Tuan, Pham Van
Thach, Tran Cong Yen, Nguyen Thi Quy, Hoang Thi My Nhung, Phi
Thi Xuyen, Nguyen Xuan Phuc and Le Van Hong, Journal of Physics:
ConferenceSeries 187 (2009) 012008 .
3. Pham Hoai Linh, Pham Van Thach, Nguyen Anh Tuan, Nguyen Chi
Thuan, Do Hung Manh, Nguyen Xuan Phuc and Le Van Hong, Journal
of Physics: Conference Series 187 (2009) 012069
4. Dai Lam Tran, Van Hong Le, Hoai Linh Pham, Thi My Nhung

Hoang, Thi Quy Nguyen, Thien Tai Luong, Phuong Thu Ha and Xuan
Phuc Nguyen, Adv. Nat. Sci.: Nanosci. Nanotechnol. 1 (2010) 045013.
5. Pham Hoai Linh, Do Hung Manh, Tran Dai Lam, Le Van Hong,
Nguyen Xuan Phuc, Nguyen Anh Tuan, Nguyen Thanh Ngọc, Vu Anh
Tuan, International Journal of Nanotechnology, 2011, vol 8, pp 399413.
6. Phạm Hoài Linh, Hà Phương Thư, Trần Đăng Thành, Đỗ Hùng
Mạnh, Nguyễn Xuân Phúc và Lê Văn Hồng, Hội nghị vật lý chất rắn và
khoa học vật liệu toàn quốc lần thứ 7 (SPMS-2011), Thành phố Hồ
Chí Minh 7-9/11/ 2011, p 266


24
7. Xuan Phuc Nguyen, Dai Lam Tran, Phuong Thu Ha,Hong Nam Pham,
Thu Trang Mai, Hoai Linh Pham, Van Hong Le,Hung Manh Do, Thi
Bich Hoa Phan, Thi Ha Giang Pham,Dac Tu Nguyen, Thi My Nhung
Hoang, Khanh Lam and Thi Quy Nguyen, Adv. Nat. Sci.: Nanosci.
Nanotechnol. 3 (2012) 033001.
8. P. H. Linh, P. T. Phong, D.H. Manh, L. V. Hong, N. X. Phuc,
Magnetic poperties of Fe3O4 nano particles synthesized by coprecipitation method, J. Superconductivity and Novel Magnetism (2014)
27 : 2111–2115