Tổng hợp và xác định cấu trúc một số phức kẽm (II) với dẫn xuất thế n(4) aminylthiosemicarbazone chứa hợp phần quinoline

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP. HỒ CHÍ MINH
KHOA HÓA HỌC


KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
SƯ PHẠM HÓA HỌC

TÊN ĐỀ TÀI:

TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC
MỘT SỐ PHỨC KẼM (II)
VỚI DẪN XUẤT THẾ
N(4)-AMINYLTHIOSEMICARBAZONE
CHỨA HỢP PHẦN QUINOLINE

Giảng viên hướng dẫn: TS. Dương Bá Vũ
Sinh viên thực hiện: Nguyễn Hoàng Lâm
MSSV: K38. 201.056


ĐÁNH GIÁ CỦA HỘI ĐỒNG
……………………………………………………………………………………………….
……………………………………………………………………………………………….
……………………………………………………………………………………………….
……………………………………………………………………………………………….
……………………………………………………………………………………………….
……………………………………………………………………………………………….
……………………………………………………………………………………………….
……………………………………………………………………………………………….
……………………………………………………………………………………………….

……………………………………………………………………………………………….
……………………………………………………………………………………………….
……………………………………………………………………………………………….
Giảng viên hướng dẫn

Xác nhận của chủ tịch hội đồng


[KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP]

GVHD: TS Dương Bá Vũ

MỞ ĐẦU
Ung thư, hiện nay, là một mối quan tâm to lớn của cả thế giới; khi số người mắc
bệnh ngày càng gia tăng mà vẫn chưa có một liệu pháp nào chữa trị thật sự hữu hiệu.
Điều này đặt ra thách thức to lớn đối với các nhà khoa học rằng phải có những
nghiên cứu góp phần tích cực vào việc tìm ra liệu pháp hữu hiệu để chữa trị ung thư
- đã và đang cướp đi hạnh phúc của hàng triệu người.
Một trong những thành tựu mà các nhà khoa học đã có được đó là việc tìm thấy
được hợp chất thiosemicarbazone với hoạt tính sinh học đa dạng như kháng khuẩn,
kháng viêm, đặc biệt là tính kháng khối u với những tế bào ung thư. Không những
vậy, hoạt tính này được cải thiện khi các dẫn xuất thiosemicarbazone tham gia tạo
phức với các ion kim loại nguyên tố chuyển tiếp như đồng, kẽm, platin, v…v…
Nắm bắt được thông tin ấy, chúng tôi tiến hành những nghiên cứu về các dẫn xuất
của thiosemicarbazone và khả năng tạo phức của chúng với các ion kim loại. Trong
đề tài này chúng tôi thực hiện các nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất của hợp chất
thiosemicarbazone chứa hợp phần quinoline và phức chất của chúng với kim loại
kẽm. Trong quá trình tiến hành, chúng tôi áp dụng những phương pháp phổ để xác
định và biện luận các cấu trúc của phối tử và phức chất được tổng hợp. Qua đó đây
là cơ hội cho chúng tôi củng cố lại những lí thuyết đã được học từ các thầy cô trong

khoa Hóa học, trường Đại học Sư phạm Tp HCM.

SVTH: Nguyễn Hoàng Lâm


[KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP]

GVHD: TS Dương Bá Vũ

MỤC LỤC
MỤC LỤC ........................................................................................................................... 1
DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH.......................................................................................... 5
DANH MỤC BẢNG ........................................................................................................... 9
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ............................................................................................. 10
1.1 Từ quinoline đến thiosemicarbazone chứa hợp phần quinoline ................................. 10
1.1.1 Giới thiệu về quinoline ............................................................................................. 10
1.1.2 Hoạt tính và ứng dụng .............................................................................................. 11
1.1.3 Một số phương pháp tổng hợp hợp chất quinoline................................................... 13
1.1.3.1 Một số phương pháp tổng hợp hợp chất quinoline................................................ 13
1.1.3.2 Giới thiệu về 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde .................................................. 15
a) Phương pháp tổng hợp 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde .......................................... 15
b) Phản ứng chuyển hóa 2-chloro-quinoline-3-carbaldehyde ........................................... 16
b1) Phản ứng thế ................................................................................................................ 16
b2) Phản ứng cộng vào nhóm aldehyde ............................................................................ 16
b3) Phản ứng oxi hóa nhóm aldehyde ............................................................................... 17
b4) Phản ứng ngưng tụ ...................................................................................................... 17
1.2 Phức chất của thiosemicarbazone ................................................................................ 18
1.2.1 Sự phát triển của hợp chất thiosemicarbazone ......................................................... 18
1.2.2 Hoạt tính sinh học của thiosemicarbazone và phức ion kim loại với
thiosemicarbazone ............................................................................................................. 19

1.2.2.1 Hoạt tính kháng u .................................................................................................. 19
a) Men khử (Reducase ribonucleotide) ............................................................................. 20
b) Cơ chế khác ................................................................................................................... 21
SVTH: Nguyễn Hoàng Lâm

Trang 1


[KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP]

GVHD: TS Dương Bá Vũ

1.2.2.2 Hoạt tính kháng động vật đơn bào ........................................................................ 21
1.2.3 Các nghiên cứu về phức chất của kẽm với các dẫn xuất của thiosemicarbazone .... 23
1.3 Nhiệm vụ nghiên cứu của đề tài .................................................................................. 27
CHƯƠNG II: NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................................. 28
2.1 Nội dung nghiên cứu ................................................................................................... 28
2.2 Phương pháp nghiên cứu ............................................................................................. 28
2.3 Hóa chất và dụng cụ .................................................................................................... 28
2.3.1 Hóa chất .................................................................................................................... 28
2.3.2 Dụng cụ..................................................................................................................... 28
CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM VÀ THẢO LUẬN ......................................................... 29
3.1 Thực nghiệm ................................................................................................................ 29
3.1.1 Tổng hợp 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde và dẫn xuất 2-quinolone-3carbaldehyde ..................................................................................................................... 30
3.1.1.1 Tổng hợp 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde ....................................................... 30
3.1.1.2 Tổng hợp dẫn xuất: 2-quinolone-3-carbaldehyde ................................................ 31
3.1.2 Tổng hợp các dẫn xuất N(4)-aminylthiosemicarbazide ........................................... 32
3.1.2.1 Tổng hợp N(4)-(4-methylpiperidinyl)thiosemicarbazide ...................................... 32
3.1.2.2 Tổng hợp N(4)-morpholinylthiosemicarbazide ..................................................... 33
3.1.3. Tổng hợp một số phối tử của 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde, 2-quinolone-3carbaldehyde với các dẫn xuất thiosemicarbazide. ........................................................... 34

3.1.3.1 Tổng hợp phối tử 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde-N(4)-(4methylpiperidinyl)thiosemicarbazone (L1) ....................................................................... 34
3.1.3.2 Tổng hợp phối tử 2-quinolone-3-carbaldehyde-N(4)-(4methylpiperidinyl)thiosemicarbazone (L2) ....................................................................... 35
3.1.3.3 Tổng hợp phối tử 2-quinolone-3-carbaldehyde-N(4)morpholinylthiosemicarbazone (L3) ................................................................................. 35
SVTH: Nguyễn Hoàng Lâm

Trang 2


[KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP]

GVHD: TS Dương Bá Vũ

3.1.4 Tổng hợp một số phức kẽm của 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde và 2-quinolone3-carbaldehyde với các dẫn xuất N(4)-aminylthiosemicarbazide. .................................... 36
3.1.4.1 Tổng hợp phức kẽm với 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde-N(4)-4-methyl
piperidinyl thiosemicarbazone [Zn(L1) 2 ](NO 3 ) 2 ) ............................................................ 36
3.1.4.2 Tổng hợp phức kẽm với 2-quinolone-3-carbaldehyde [N(4)-4-methyl piperidinyl
thiosemicarbazone] (Zn(L2) 2 ) ........................................................................................... 36
3.1.4.3 Tổng hợp phức kẽm với 2-quinolone-3-carbaldehyde-N(4)-morpholinyl
thiosemicarbazone (Zn(L3) 2 ) ............................................................................................ 37
3.2 Thảo luận kết quả nghiên cứu ..................................................................................... 38
3.2.1 Phân tích kết quả tổng hợp các phối tử L1, L2 và L3 .............................................. 38
3.2.1.1 Phân tích kết quả khối phổ MS các phối tử L1, L2, và L3.................................... 38
3.2.1.2 Phân tích kết tủa phổ IR các phối tử L1, L2, và L3 .............................................. 39
3.2.1.3 Phân tích kết tủa phổ UV-Vis các phối tử L1, L2, và L3 ...................................... 43
3.2.1.4 Phân tích kết quả phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR các phối tử L1, L2, và L3
........................................................................................................................................... 44
a. Phân tích kết quả phổ 1H-NMR phối tử L1 ................................................................... 44
b. Phân tích kết quả phổ 1H-NMR phối tử L2 ................................................................... 46
c. Phân tích kết quả phổ 1H-NMR phối tử L3 ................................................................... 48
3.2.1.5 Phân tích kết quả phổ 13C-NMR, HSQC, HMBC, và COSY các phối tử L1, L2, và

L3 ....................................................................................................................................... 49
3.2.2 Phân tích kết quả tổng hợp các phức chất [Zn(L1) 2 ](NO 3 ) 2 , Zn(L2) 2 và Zn(L3) 2 . 59
3.2.2.1 Phân tích kết quả tổng hợp phức chất [Zn(L1) 2 ](NO 3 ) 2 ....................................... 60
a. Phân tích kết quả phổ MS phức [Zn(L1) 2 ](NO 3 ) 2 ........................................................ 60
b. Phân tích kết quả phổ IR phức [Zn(L1) 2 ](NO 3 ) 2 .......................................................... 61
c. Phân tích kết quả phổ UV-Vis phức [Zn(L1) 2 ](NO 3 ) 2 ................................................. 62
d. Phân tích kết quả phổ 1H-NMR phức [Zn(L1) 2 ](NO 3 ) 2 .............................................. 62
SVTH: Nguyễn Hoàng Lâm

Trang 3


[KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP]

GVHD: TS Dương Bá Vũ

e. Phân tích kết quả phổ 13C-NMR, HSQC, HMBC, và COSY phức [Zn(L1) 2 ](NO 3 ) 2 .. 63
3.2.2.2 Phân tích kết quả tổng hợp phức chất Zn(L2) 2 * ................................................... 64
a. Phân tích kết quả phổ IR phức Zn(L2) 2 ........................................................................ 64
b. Phân tích kết quả phổ UV-Vis phức Zn(L2) 2 ................................................................ 64
c. Phân tích kết quả phổ 1H-NMR phức Zn(L2) 2 .............................................................. 65
d. Phân tích kết quả phổ 13C-NMR, HSQC, HMBC, và COSY phức Zn(L2) 2 ................ 66
3.2.2.3 Phân tích kết quả tổng hợp phức chất Zn(L3) 2 ..................................................... 67
a. Phân tích kết quả phổ IR phức Zn(L3) 2 ........................................................................ 67
b. Phân tích kết quả phổ UV-Vis phức Zn(L3) 2 ................................................................ 67
c. Phân tích kết quả phổ 1H-NMR phức Zn(L3) 2 ............................................................. 68
d. Phân tích kết quả phổ 13C-NMR, HSQC, HMBC, và COSY phức Zn(L3) 2 ................ 68
CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ....................................................................... 69
TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................................. 73
PHỤ LỤC .......................................................................................................................... 80

SVTH: Nguyễn Hoàng Lâm

Trang 4


[KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP]

GVHD: TS Dương Bá Vũ

DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH
Hình 1: Hợp chất quinoline
Hình 2: Các dẫn xuất của quinoline được cô lập từ các sản phẩm của tự nhiên
Hình 3: Một vài hợp chất hứa hẹn với hệ vòng quinoline
Hình 4: Một vài dẫn xuất quinoline quan trọng
Hình 5: Tổng hợp quinoline Combes
Hình 6: Phương pháp tổng hợp quinoline của Safari và các cộng sự
Hình 7: Phương pháp tổng hợp quinoline của Anvar và các đồng nghiệp
Hình 8: Phương pháp tổng hợp quinoline của Reddy và các cộng sự
Hình 9: Qui trình tổng hợp 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde
Hình 10: Qui trình chuyển hóa thành thione, seleno, và base Schiff
Hình 11: Qui trình chuyển hóa thành quinolone
Hình 12: Phản ứng cộng với với 2-mercaptobenzimidazole
Hình 13: Phản ứng cộng với 1,2,4-triazole-5-thiol
Hình 14: Phản ứng oxi hóa nhóm aldehyde
Hình 15: Phản ứng ngưng tụ
Hình 16: Hợp chất thiosemicarbazone (a) và methisazone (b)
Hình 17: Các dẫn xuất nhóm thiosemicarbazone có khả năng tridenate
Hình 18: Gốc tự do tyrosyl
Hình 19: Cấu tạo của sự kết hợp của thiosemicarbazone và ferroquine

Hình 20: Phối tử thiosemicarbazone 2-benzotlpyridine
Hình 21: Phức của Zn(II) với thiosemicarbazone 2-benzoylpyridine
Hình 22: Thiosemicarbazone pyridine-2-carbaldehyde (a) và thiosemicarbazone (1E)-1pyridine-2-ylethan-1-one (b)
SVTH: Nguyễn Hoàng Lâm

Trang 5


[KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP]

GVHD: TS Dương Bá Vũ

Hình 23a: Phức của kẽm với thioserimicarbazone pyridine-2-carbaldehyde và
thiosemicarbazone (1E)-1-pyridine-2-ylethan-1-one. (a,b:=1:1; c,d=1:2)
Hình 23b: Phức kẽm với di-2-pyridylketone 4-cyclohexyl-4-methyl-3-thiosemicarbazone
(a và b)
Hình 23c: Kết quả sự tương tác với ti thể của di-2-pyridylketone 4-cyclohexyl-4-methyl3-thiosemicarbazone
Hình 24: Sơ đồ tổng hợp phối tử L1, L2, L3
Hình 25: Phản ứng tổng hợp 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde
Hình 26: Phản ứng điều chế dẫn xuất: 2-quinolone-3-carbaldehyde
Hình 27: Phản ứng điều chế carboxy N(4)-(4-methylpiperidinyl)dithiocarbamate
Hình 28: Phản ứng chuyển hóa N(4)-(4-methylpiperidinyl)dithiocarbamate thành N(4)-(4methylpiperidinyl)thiosemicarbazide
Hình 29: Phản ứng điều chế N(4)-morpholinyldithiocarbamate
Hình 30: Phản ứng chuyển hóa N(4)-morpholinyldithiocarbamate thành
N(4)-morpholinyldithiocarbazide
Hình 31: Phản ứng tổng hợp phối tử 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde N(4)-4methylpiperidinyl thiosemicarbazone
Hình 32: Phản ứng tổng hợp phối tử 2-quinolone-3-carbaldehyde-N(4)-4methylpiperidinyl thiosemicarbazone
Hình 33: Phản ứng tổng hợp phối tử 2-quinolone-3-carbaldehyde-N(4)morpholinylthiosemicarbazone
Hình 34: Kết quả phân tích khối phổ MS của L1
Hình 35: Phổ IR của hợp chất 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde

Hình 36: Phổ IR của hợp chất 2-quinolone-3-carbaldehyde
Hình 37: Phổ IR của hợp chất N(4)-4-methylpiperidinylthiosemicarbazide
Hình 38: Phổ IR của hợp chất N(4)-morpholinyl thiosemicarbazide

SVTH: Nguyễn Hoàng Lâm

Trang 6


[KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP]

GVHD: TS Dương Bá Vũ

Hình 39: Phổ IR của phối tử L1
Hình 40: Tín hiệu UV-Vis của L1, L2 và L3
Hình 41: Sự cộng hưởng xảy ra trong nhóm amide
Hình 42: Cấu trúc dự kiến của phối tử L1
Hình 43: Kết quả đo phổ 1H-NMR được phân vùng của L1
Hình 44: Kết quả đo phổ 1H-NMR vùng 2 của L1
Hình 45: Cấu trúc dự kiến của phối tử L2
Hình 46: Kết quả đo phổ 1H-NMR được phân vùng của L2
Hình 47: Kết quả đo phổ 1H-NMR vùng 2 của L2
Hình 48: Cấu trúc dự kiến của phối tử L3
Hình 49: Kết quả đo phổ 1H-NMR được phân vùng
Hình 50: Kết quả đo phổ vùng 2 của L3
Hình 51: Kết quả đo phổ 13C-NMR của L1
Hình 52: Cấu trúc của L1 ứng với tín hiệu ở vùng carbon bão hòa
Hình 53: Kết quả đo phổ HSQC ở vùng 1 carbon bão hòa của L1
Hình 54: Kết quả đo phổ HMBC ở vùng carbon bão hòa của L1
Hình 55: Tương tác giữa cặp electron tự do của nitrogen và σ*C-H

Hình 56: Kết quả đo phổ COSY vùng carbon bão hòa của L1
Hình 57: Cấu trúc của L1 ứng với tín hiệu ở vùng carbon không bão hòa
Hình 58: Kết quả phổ HSQC vùng carbon không bão hòa của L1
Hình 59: Kết quả phổ HMBC vùng carbon không bão hòa của L1
Hình 60: Các hợp phần cấu thành L2
Hình 61: Các hợp phần cấu thành L3
Hình 62: Sự thay đổi vị trí của C 2 và C 11 ở L2 và L3
SVTH: Nguyễn Hoàng Lâm

Trang 7


[KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP]

GVHD: TS Dương Bá Vũ

Hình 63: Kết quả đo phổ MS của phức chất [Zn(L1) 2 ]NO 3 ) 2
Hình 64: Kết quả đo phổ IR của [Zn(L1) 2 ]NO 3 ) 2
Hình 65: Tín hiệu UV-Vis của [Zn(L1) 2 ](NO 3 ) 2 và L1
Hình 66: Kết quả đo HSQC của phức chất [Zn(L1) 2 ](NO 3 ) 2 (A) và L1(B) - vùng carbon
không bão hòa.
Hình 67: Kết quả tín hiệu UV-Vis của Zn(L2) 2 và L2
Hình 68: Sự khác biệt giữa tín hiệu H-NMR của Zn(L2) 2 (A) và L2 (B)
Hình 69: Kết quả tín hiệu UV-Vis của Zn(L3) 2 và L3
Hình 70: Sự khác biệt giữa tín hiệu 1H-NMR của Zn(L3) 2 (A) và L3 (B)
Hình 71: Kết quả phổ COSY của Zn(L3) 2 (A) và L3(B)

SVTH: Nguyễn Hoàng Lâm

Trang 8

[KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP]

GVHD: TS Dương Bá Vũ

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1: Một số đặc điểm của các hợp chất để tổng hợp phối tử
Bảng 2: Một số đặc điểm của các phối tử L1, L2 và L3
Bảng 3: Kết quả phân tích phổ MS của các phối tử L1, L2 và L3
Bảng 4: Tín hiệu các dao động đặc trưng trên phổ IR
Bảng 5: Các dải hấp thụ UV-Vis của L1, L2, và L3
Bảng 6: Tín hiệu của các nguyên tử carbon trên phổ 13C-NMR của L1
Bảng 7: Tín hiệu qui kết các nguyên tử hydrogen và carbon của L1
Bảng 8: Tín hiệu qui kết các nguyên tử hydrogen và carbon của L2
Bảng 9: Tín hiệu qui kết các nguyên tử hydrogen và carbon của L3
Bảng 10: Đặc điểm của phức chất [Zn(L1) 2 ](NO 3 ) 2 , Zn(L2) 2 , và Zn(L3) 2
Bảng 11: Tín hiệu 𝛌𝛌 max của [Zn(L1) 2 ](NO 3 ) 2 và L1
Bảng 12: Tín hiệu 𝛌𝛌 max của Zn(L2) 2 và L2

Bảng 13: Tín hiệu 𝛌𝛌 max của Zn(L3) 2 và L3

SVTH: Nguyễn Hoàng Lâm

Trang 9


[KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP]

GVHD: TS Dương Bá Vũ

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Từ quinoline đến thiosemicarbazone chứa hợp phần quinoline
1.1.1 Giới thiệu về quinoline
Quinoline là một trong những hợp chất thơm dị vòng base nitrogen quan trọng. Quinoline,
gần đây thu hút được sự chú ý của các nhà khoa học bởi hoạt tính đa dạng và có nhiều
ứng dụng rộng rãi.

N

Hình 1: Hợp chất quinoline
Nguồn chủ yếu chứa quinoline gồm có dầu mỏ, chế hóa than đá, và dầu phiến nham- một
dạng dầu được chiết tách từ một loại đá trầm tích có tên là đá phiến nham.
Các dẫn xuất của quinoline có mặt trong các sản phẩm tự nhiên, đặc biệt là nhóm alkaloid.
Năm 1820, quinine (1) được cô lập từ vỏ cây cinchona (cây canh ki na) – loại cây mà
trước đây người ta dùng vỏ của nó để trị sốt rét. Những dẫn xuất khác của quinoline (2-5)
có những ứng dụng đa dạng được chiết tách từ những loại thực vật khác [1].
H

N

HO

OMe

O

N

N

2

1

OMe

R

3 R=H
4 R=OMe
N

N

5

O

Hình 2: Các dẫn xuất của quinoline được cô lập từ các sản phẩm của tự nhiên

SVTH: Nguyễn Hoàng Lâm

Trang 10


[KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP]

GVHD: TS Dương Bá Vũ

Quinoline được chiết thành công đầu tiên vào năm 1834 từ nhựa than bởi Friedlieb
Ferdinand Runge. Nhựa than là nguồn cung cấp chính cho quinoline thương mại [2]
1.1.2 Hoạt tính và ứng dụng
Các dẫn xuất quinoline nhìn chung, được sử dụng phổ biến trong lĩnh vực y học, hóa sinh
hữu cơ, và công nghiệp hóa học, đặc biệt trong rãi trong lĩnh vực tổng hợp hóa hữu cơ.
Các dẫn xuất quinoline được tìm thấy có những hoạt tính sinh học phong phú như kháng
sốt rét, kháng khuẩn, kháng nấm, kháng hen, hạ huyết áp, kháng viên, và kháng hoạt động
mạnh của tiểu cầu [3].
Ngoài ra, chúng còn có ngăn chặn khuẩn lao và sự suy giảm hệ miễn dịch [4].
Có một vài hợp chất với hệ vòng quinoline có chức năng đầy hứa hẹn, như pamaquine (6),
chloroquine (7), tafenoquine (8), bulaquine (9), và mefloquine (10) là các tác nhân kháng
sốt rét, và amondiaquine (11) là kháng sốt rét và kháng viêm [5-7].
O

Cl
N

N
HN

HN

N

6

N

7
O

O

O
N

N

H
N

CF3

N

NH2

N
H

O

9

8

OH
N

HO
N

H

HN

N
Cl

N

10

CF3

CF3

11

Hình 3: Một vài hợp chất hứa hẹn với hệ vòng quinoline.

SVTH: Nguyễn Hoàng Lâm

Trang 11


[KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP]

GVHD: TS Dương Bá Vũ

Các dẫn xuất 2-arylquinoline (12a) và (12b) chỉ rõ sự chọn lọc khi liên kết với 𝛃𝛃 thụ cảm

estrogen (ER 𝛃𝛃 ), đóng vai trò quan trọng trong việc phát triển, duy trì và chức năng của

hệ sinh sản của động vật có vú, kể cả những tế bào vô tính [8].

4-[2-( diethylamino) ethylamino] quinolin-7-ol (13) chứa nguyên tử nitrogen ở vị trí số 4
cho thấy khả năng kháng kí sinh trùng sốt rét [9]. Các dẫn xuất quinoline nhiều nhóm thế,
như 8-hydroxyquinoline và quinoline-8-thiol được sử dụng để tạo phức với kim loại
chuyển tiếp có khả năng phát xạ ánh sáng.[10]. 2-(4-Bromo-5-ethynylthiophen-2-yl)-6ethynyl-4-phenylquinoline (14) được dùng làm cảm biến và diode phát quang [11]
Một vài dẫn xuất quinoline như quinalidine (15) và acid quinaldic (16) cho thấy hoạt tính
chống ăn mòn cho thép nhẹ (mild steel) trong acid hydrochloric [4].
R

HN

N

HO

N

N

HO
OH

13

12a: R= -CH=CH2
12b: R= NH2
Br

N

S

H
N

15

H

N

COOH

16

14

Hình 4: Một vài dẫn xuất quinoline quan trọng
Nhiều dẫn xuất của quinoline được tìm thấy có ứng dụng trong hóa nông, hay được sử
dụng để nghiên cứu về quá trình cơ kim sinh học [3] và hữu cơ sinh học [12]. Chúng được
sử dụng nhiều trong việc sản xuất phẩm nhuộm, màu thực phẩm, chỉ thị pH và các chất
hữu cơ khác. Thêm vào đó, các dẫn xuất này, còn được dùng với vai trò là phối tử cho
SVTH: Nguyễn Hoàng Lâm

Trang 12

[KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP]

GVHD: TS Dương Bá Vũ

quá trình điều chế phức lân quang OLED [13] và với hợp chất cao phân tử liên hợp –
được sử dụng nhưng cảm biến hóa học của ion fluoride và ion kim loại [14,15].
Được chú ý bởi những ứng dụng quan trọng và đa dạng, các dẫn xuất của quinoline thu
hút sự chú ý của các nhà nghiên cứu tiến hành khám phá và phát triển các phương pháp
tổng hợp chúng.
1.1.3 Một số phương pháp tổng hợp hợp chất quinoline
1.1.3.1 Một số phương pháp tổng hợp hợp chất quinoline
Từ những năm 1800, nhiều phương pháp tổng tợp quinoline và dẫn xuất của nó được thực
hiện, và được đặt theo tên của các nhà phát minh như tổng hợp Skraup, Doebner-von
Miller, Friedlander, Pfitzinger, Conrad-Limpach, và Combes [1].
R
O

O

H2SO4
NH2

R

R

t0

N

R

Hình 5: Tổng hợp quinoline Combes.
Mặc dù, các phương pháp này có hiệu quả cao, nhưng việc thực hiện yêu cầu được tiến
hành với nhiều loại acid, hay những tác nhân không thân thiện với môi trường; bên cạnh
đó, còn tạo và nhiều sản phẩm và thời gian thực hiện phản ứng rất lâu [12]. Hơn nữa,
lượng sản phẩm phụ không mong muốn xuất hiện, gây khó khăn cho việc loại bỏ và cô
lập lấy sản phẩm chính. Vì vậy, việc theo đuổi những phương pháp thân thiện với môi
trường đang được những nhà nghiên cứu hướng đến, được gọi là “phương pháp tổng hợp
xanh”.
Sự tiến đến “phương pháp xanh” nhằm chú trọng vào cách tạo sản phẩm bằng phương
phức đơn giản và tiêu tốn ít nguyên liệu, giảm thiểu chất thải, giảm tải năng lượng, ít độc
hại, chất liệu có thể sử dụng lại được, cắt ngắn giai đoạn phản ứng và sử dụng xúc tác
xanh để cải thiện hiện suất của phản ứng.
Dưới đây, là một số phương pháp tổng hợp thay thế được sử dụng phổ biến hiện nay:
SVTH: Nguyễn Hoàng Lâm

Trang 13


[KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP]

GVHD: TS Dương Bá Vũ

− Phương tiện phản ứng thay thế cho tổng hợp, dùng lỏng siêu tới hạn, lỏng ion,
nước, polyethyleneglycol.
− Nguồn năng lượng thay thế hư vi sóng, sóng siêu âm, và ánh sáng mặt trời/UV.
− Xúc tác làm từ đất sét hoặc những xúc tác xanh khác mà có thể được tái chế và tái
sử dụng.
Dưới đây, là một vài qui trình tổng hợp xanh đã được nghiên cứu:

• Qui trình của Safari và các cộng sự [16].
R2

NH2
O

R

R1
HCl(aq) Al2O3

H

MW, 7 min

N

R2
R

R1

Hình 6: Phương pháp tổng hợp quinoline của Safari và các cộng sự.
• Qui trình của Anvar và các đồng nghiệp [17], kết hợp xúc tác posstasium
dodecatungstocobaltate trihydrate (K 5 CoW 12 O 40 .3H 2 O).
NH2

CHO

K5CoW12O403H2O

R

R

R1

N

R1

Hình 7: Phương pháp tổng hợp quinoline của Anvar và các đồng nghiệp.
• Qui trình của Reddy và các cộng sự sử dụng montmorillonite K-10 ( Mont K-10) –
một dạng acid Lewis [18] trong mội trường không khí.
NH2
CO2Et

RCHO
Mont K-10

CO2Et

MeO

H2O, 90oC

OMe

EtO

OEt

MeO

N

R

OMe

Hình 8: Phương pháp tổng hợp quinoline của Reddy và các cộng sự.
SVTH: Nguyễn Hoàng Lâm

Trang 14


[KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP]

GVHD: TS Dương Bá Vũ

1.1.3.2 Giới thiệu về 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde
Khoảng 20 năm trở lại đây, 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde và các dẫn xuất của nó thu
hút được sự chú ý của cộng đồng nghiên cứu khoa học bởi hoạt tính sinh học và đặc tính
trị liệu của chúng. Do đó, việc khai thác khía cạnh này đang được đẩy mạnh, nhằm tạo ra
được hợp chất có những đặc tính tối ưu nhất về mặt sinh học và y học. Từ đó, có thể cho
ra đời, những sản phẩm thuốc có khả năng chữa trị cao như kháng viêm, kháng khuẩn,
kháng virus,v…v…[3].
a) Phương pháp tổng hợp 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde
2-chloroquinoline-3-carbaldehyde được tổng hợp dựa trên qui trình của Vilsmeier-Haack,
từ acetanilide [19-22] và từ acetoacetanilide [19].
CHO

DMF-POCl3
80-90oC

R

NH2

R

NHCOCH3

R

N

Cl

Hình 9: Qui trình tổng hợp 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde.
Với phạm vi điều kiện phòng thí nghiệm cho phép, chúng tôi lựa chọn phương pháp tổng
hợp quinoline Vilsmeier-Haack, bởi quá trình tiến hành ngắn (2 phản ứng), hiệu suất thu
hồi cao (89% với tỉ lệ số mol như sau Acetanilide: DMF: POCl 3 =1:3:12). Đồng thời, sản
phẩm phụ thu được là H 3 PO 3 , dễ xử lí bằng cách pha loãng, hoặc trung hòa bằng kiềm.
Hơn nữa, sản phẩm chính thu được tinh khiết, nhờ quá trình kết tinh lại trong dung môi
ethylacetate.
b) Phản ứng chuyển hóa 2-chloro-quinoline-3-carbaldehyde
b1) Phản ứng thế
Dưới đây, là một số qui trình chuyển hóa, thay thế chlo bằng nhóm chức khác.
• Qui trình chuyển hóa thành thione, và seleno [23]

SVTH: Nguyễn Hoàng Lâm

Trang 15


[KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP]

GVHD: TS Dương Bá Vũ

CHO

CHO

NaXH
N

NR

H2NR

Cl

X

N
H

R

R

X

N
H

R

X:S,Se; R=CH2Ph;CHMe2,4-MeC6H4

Hình 10: Qui trình chuyển hóa thành thione, seleno, và base Schiff.
• Qui trình chuyển hóa thành quinolone [24]
CHO

CHO

HCl
N

Cl

R

N
H

R

COOH

CH2(COOH)2

Pyr,Pip,EtOH

O

N
H

R

O

PPA

R: 6-OMe,7-OMe,7-Cl,8-Me
R

N

O

O

Hình 11: Qui trình chuyển hóa thành quinolone.
Vận dụng phản ứng thế và khả năng chuyển hoá thành quinolone mà vẫn giữ được nhóm
carbaldehyde, chúng tôi lựa chọn tính chất hóa học này để chuyển hóa hợp chất 2chloroquinoline-3-carbaldehyde bằng cách thay thế nhóm chlo bởi những nhóm thế khác
nhau và chuyển hóa thành quinolone-3-carbaldehyde.[23,24]
b2) Phản ứng cộng vào nhóm aldehyde
• Phản ứng cộng với 2-mercaptobenzimidazole [25]
OH

H
N

CHO

N

HS
N

Cl

N
N

S

N

Hình 12: Phản ứng cộng với với 2-mercaptobenzimidazole.
• Phản ứng cộng với 1,2,4-triazole-5-thiol [26]

SVTH: Nguyễn Hoàng Lâm

Trang 16


[KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP]

GVHD: TS Dương Bá Vũ

OH

CHO

N

HN

N

R2
N

Cl

R

N

HS

N

N

N

S

R1

R1=H,6-,7-,8-Me,6-,7-,8-OMe,7-,8-Cl;R2=H,Me,Et

Hình 13: Phản ứng cộng với 1,2,4-triazole-5-thiol.
b3) Phản ứng oxi hóa nhóm aldehyde
• Phản ứng oxi hóa nhóm aldehyde bằng thuốc thử Tollens [27].
H 2N
R1

R1

CHO

COOH
H 2N

AgNO3/EtOH
N

R2

N

Cl

Cl

H 2N

R2

R2=H,Cl
xylene

NH

N

H 2N

R1=H,Me,OMe

O

R1

R2

N
H
R2

HN
R1

N

N

Cl

Hình 14: Phản ứng oxi hóa nhóm aldehyde.
b4) Phản ứng ngưng tụ
• Phản ứng ngưng tụ tạo thành imine [28]
CHO
N

R2NHCSNHNH2
N

R1

H
N

H
N
R2
S

Cl

N

R1

Cl
O

NH2NH2

Br

S

R3

NC

Ph
N

N

NH2

R2
N

N

R3
S

R1

N

Cl

R1

N

Cl

R1=H,7-Me,8-Me;
R2=H, MeC6H4, cyclohexyl,allyl,Bu,PhCH2,ClC6H4,Ph;
R3=Ph,4-C6H4Me,4-C6H4Br

Hình 15: Phản ứng ngưng tụ.

SVTH: Nguyễn Hoàng Lâm

Trang 17


[KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP]

GVHD: TS Dương Bá Vũ

Như đã trình bày ở mục (a), chúng tôi lựa chọn những phản ứng mà vẫn giữ nguyên được
nhóm chức aldehyde của hợp chất 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde nhằm vận dụng khả
năng tham gia phản ứng ngưng tụ với với thiosemicarbazide tạo thành các dẫn xuất của
thiosemicarbazone, với hi vọng rằng sự kết hợp với nhóm chức có chứa dẫn xuất của 2chloroquinoline-3-carbaldehyde (có hệ thống dị vòng thơm) sẽ góp phần làm tăng hoạt
tính sinh học của đối tượng mà chúng tôi tiến hành nghiên cứu tổng hợp [38].
1.2 Phức chất của thiosemicarbazone
1.2.1 Sự phát triển của hợp chất thiosemicarbazone
Thiosemicarbazone (Hình 16a) là những hợp chất được nghiên cứu trong một khoảng
thời gian khá lâu về những đặc tính sinh học của chúng. Những tìm hiểu đầu tiên diễn ra

vào khoảng những năm đầu thế kỉ 20, nhưng đến những năm 50, mới có những công trình
được công bố về các hợp chất của thiosemicarbazone với vai trò là những chất chữa trị
bệnh lao và bệnh phong [29,30]. Trong những năm 60, đặc tính kháng virus của các hợp
chất này được khám phá, và một lượng lớn các công trình nghiên cứu được tiến hành;
cuối cùng đã tìm ra được qui trình thương mại hóa một hợp chất thuộc nhóm dẫn xuất của
thiosemicarbazone, là methisazone (Hình 16b), Marboran®, được dùng để trị đậu mùa
[31].
S
R1
R

R2

R3

N

N

N

N

S

a

NH2

O

R4

N

N
H

b

Hình 16: Hợp chất thiosemicarbazone (a) và methisazone (b)
Trong khoảng thời gian này, đặc tính kháng u cũng được tìm thấy và công bố [32]. Gần
đây, Triapine® (3-aminopyridine-2-carboxaldehyde thiosemicarbazone) được phát triển

SVTH: Nguyễn Hoàng Lâm

Trang 18


[KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP]

GVHD: TS Dương Bá Vũ

như một loại thuốc kháng ung thư và được thử nghiệm lâm sàng trên một số loại tế bào
ung thư [33,34,35].
Hiện nay, phạm vi của các hợp chất thiosemicarbazone đang nhận được sự chú ý của các
nhóm nghiên cứu trên thế giới, về khả năng kháng u, kháng khuẩn, và kháng virus; đặc
biệt các tính chất đó được thể hiện khi chúng tương tác với các ion kim loại, dựa trên
những nền tảng đã được nghiên cứu trước đó [36,37].
1.2.2 Hoạt tính sinh học của thiosemicarbazone và phức ion kim loại với

thiosemicarbazone
1.2.2.1 Hoạt tính kháng u
Một trong những phạm vi hứa hẹn của hợp chất thiosemicarbazone được phát triển là khả
năng kháng lại ung thư. Hoạt tính kháng u của chúng có tính đặc hiệu, và phụ thuộc rất
nhiều vào chủng loại tế bào khối u. Tính chất này làm những dẫn xuất thiosemicarbazone
được chú ý, bởi sự thể hiện sự chọn lọc trong quá trình tiêu diệt tế bào khối u. Trong cùng
một khoảng thời gian, sẽ gặp nhiều khó khăn cho việc chắc lọc thông tin hữu ích bởi sẽ có
nhiều mục tiêu có thể chứa được những mã thông tin tương tự. Tuy nhiên, sự có mặt của
ion kim loại, sẽ gia tăng một cách có hệ thống các hoạt tính, cũng như khả năng phân bố
để giảm nhẹ các hiệu ứng phụ từ những phân tử hợp chất hữu cơ khác [38].
Gần đây, những hiệu quả được biết đến chủ yếu có liên hệ đến khả năng khác ung thư là,
ức chế men khử ribonucleotide( ribonucleotide reductase) (RR) [39], sản xuất các loại
oxi hoạt động [40], ức chế topoisomerase II[41]; gián đoạn mitochondria [42], và ức chế
protein kháng thuốc (MRD1) [43,44].
a) Men khử (Reducase ribonucleotide)
Bước đột phá đầu tiên trong quá trình tìm hiểu về hiệu ứng kháng u của
thiosemicarbazone được thực hiện vào những năm 60. Hiệu quả kháng ung thư máu của
thiosemicarbazone 2-formylpyridine (Hình 17a) được báo cáo bởi Brockman cùng các
cộng sự [45]. Mười năm sau đó, 1965, Frehch cùng các cộng sự [38] đã xây dựng những
SVTH: Nguyễn Hoàng Lâm

Trang 19


[KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP]

GVHD: TS Dương Bá Vũ

giả thuyết về kiểu phản ứng của thiosemicarbazone dị vòng α(N): những phân tử hoạt
động chứa cấu trúc “tridentate”, giúp cho phép chúng có những vòng càng hiệu quả, và

hoạt tính tốt hơn nếu có gắng kèm hệ thống vòng thơm. Dựa trên cơ sở lí thuyết này,
nhóm nghiên cứu đã tiến hành dự đoán trên thiosemicarbazone carboxaldehyde pyrazine
(Hình 17b) và thiosemicarbazone 1-formyl isoquinoline (Hình 17c).
N
S

S
N
H

N

S

N

N
NH2

a

N
H

N

b

NH2

N
N

c

N
H

NH2

Hình 17: Các dẫn xuất nhóm thiosemicarbazone có khả năng tridenate
Giả thuyết đầu tiên cho các phản ứng của những loại hợp chất này, dựa trên hằng số hình
thành lớn của phức kim loại của chúng, là khả năng thu giữ ion sắt từ môi trường tế bào.
Những yêu cầu về hoạt tính được xác định bởi hệ thống vòng càng NNS, cùng với sự xuất
hiện của phân mảnh vòng thơm được nối với hợp phần hydrazine của thiosermicarbazide.
Satorelli và các cộng sự [46] đã quan sát thấy điều này và đề nghị đầu tiên về sự ức chế
men khử ribonucleotide dưới sự tác động của những phân tử này [39,47].
Men khử ribonucleotide là một enzyme chứa sắt, thúc đẩy sự khử đường ribose thông qua
cơ chế gốc tự do được kích hoạt bởi gốc tự do tyrosyl. Sự ức chế enzyme này đẫn đến sự
khóa pha tổng hợp của chu trình tế bào, và cuối cùng tế bào chết, được gọi là sự chết rụng
tế bào (apoptosis). Các nhà nghiên cứu đã chứng minh gián tiếp loại chất hoạt động đó là
phức sắt (II) của thiosemicarbazone 1-formyliosoquinoline. Thực tế cho rằng, những
khám phá đã chứng minh rằng phức đồng và sắt có hoạt tính mạnh hơn so với phối tử tự
do[48].

SVTH: Nguyễn Hoàng Lâm

Trang 20

[KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP]

GVHD: TS Dương Bá Vũ
O

H 2N

O

Hình 18: Gốc tự do tyrosyl
b) Cơ chế khác
Kovala-Demertzi và nhóm nghiên cứu của mình vừa mới công bố những nghiên cứu về
phức kim loại của 2-formyl và 2-acetylthiosemicarbazone. Bên cạnh đó, những phối tử và
kể cả phức của kim loại kẽm được chứng minh cho hoạt tính chống tăng sinh với dòng tế
bào MCF-7 (dòng tế bào ung thư vú), T24 (dòng tế bào ung thư bóng đái), và L-929 (sợi
nguyên bào chuột) [49].
Từ những thí nghiệm này, kết quả cho thấy phức kẽm trình bày giá trị IC 50 trong khoảng
𝛍𝛍M vượt trội hơn của phức cis-platin.

1.2.2.2 Hoạt tính kháng động vật đơn bào
Tại tổ chức “Drugs for Neglected Disease Initiative”, một lượng lớn công trình được thực

hiện bởi nhiều nghiên cứu để chữa bệnh nhằm giải quyết nhu cầu sử dụng thuốc cho một
bộ phận dân số trên thế giới thuộc vùng khó khăn và ít được quan tâm bởi ngành công
nghiệp dược phẩm. Những loại bệnh về nhiễm trùng đe dọa một cách nghiệm trọng đến
sức khỏe của con người, đặc biệt là ở Mỹ và châu Phi: bệnh kí sinh trùng đơn bào do
trùng roi (trypanosomiasis) và trùng sốt rét (malaria). Đối với bệnh kí trùng đơn bào do
trùng roi, những loại thuốc có sẵn, không thật sự hiệu quả. Thuốc có hiệu quả tốt mà được
sử dụng phổ biến là nifurtimox. Trong những dẫn xuất đầy hứa hẹn được phát triển, các
nhóm nghiên cứu tìm thấy thiosemicarbazone, đặc biệt là dẫn xuất chứa nitro (NO 2 ), và

phức kim loại của chúng. Năm 2006, Otero cùng các cộng sự [50], đã công bố một nghiên
cứu về hoạt tính của phức palladium(II) thiosemicarbazone 5-nitrofuryl-3-acroleine,
nhưng họ không công bố dữ liệu cấu trúc. Hầu hết các phức đề cho thấy hoạt tính ức chế

SVTH: Nguyễn Hoàng Lâm

Trang 21


[KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP]

GVHD: TS Dương Bá Vũ

sự phát triển chống lại Trypanosomiasis cruzi hơn nifurtimox và trong nhiều trường hợp
hoạt tính của phối tử được gia tăng nhờ vào sự tạo phức với palladium.
Perez-Rebolloedo cùng các cộng sự [51] đã báo cáo rằng N(4)-methyl-4-nitro
acetophenone

thiosemicarbazone;

N(4),N(4)-dimethyl-4-nitroacetophenone

thiosemicarbazone, và N(4)-piperidyl-4-nitroacetophenone thiosemicarbazone và phức
đồng (II) của chúng với công thức chung là CuL 2 được kiểm nghiệm trong ống nghiệm về
khả năng ức chế Trypanosomiasis cruzi ở dạng epimastigote. Phối tử N4,N4-dimethyl,
phức chất của nó với đồng (II), và phức với N4-methyl, cũng cho những hoạt tính tương
tự với nifutimox.
Đối với sốt rét, Biot cùng các cộng sự [52] đã báo cáo quy trình tổng hợp và thiết kế, và
hoạt tính kháng sốt rét của sự kì diệu với sự kết hợp thiosemicarbazone và ferroquine
(Hình 19). Các tác giả đã biết về hoạt tính kháng sốt rét của những thiosemicarbazone từ

tài liệu [53,54]; từ trước đây, tuy nhiên với những hiệu ứng phụ khá nghiệm trọng. Sau đó,
những phân tử được tổng hợp trên ferroquine , và những nhóm dẫn xuất khác được khám
phá với đặc tính kháng sốt rét [55].
S
N
HN

Fe2+

N
H

N
H

Y
Cl

N

X
X=Cl,Br; Y=Cl,H

Hình 19: Cấu tạo của sự kết hợp của thiosemicarbazone và ferroquine
1.2.3 Các nghiên cứu về phức chất của kẽm với các dẫn xuất của thiosemicarbazone
Những năm gần đây, một lượng lớn các công trình nghiên cứu về hoạt tính sinh học và
tổng hợp của kẽm (II) với thiosemicarbazone. Perez cùng các cộng sự đã tìm thấy được
hoạt tính giải độc của phức kẽm và cadmium với p-isopropylbenzaldehyde
SVTH: Nguyễn Hoàng Lâm

Trang 22