phản ứng mannich với sự có mặt của l prolinamide

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
KHOA HÓA HỌC
===

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
PHẢN ỨNG MANNICH VỚI SỰ CÓ MẶT CỦA
L-PROLINAMIDE

GVHD: TS. Lê Tín Thanh
Sinh viên: Phạm Dương Thanh Sang
MSSV: K38.106.107

Thành phố Hồ Chí Minh, năm 2016


LỜI CẢM ƠN
Trong những năm tháng được học tập và rèn luyện dưới sự chỉ bảo của những thầy
cô trong khoa Hóa học, trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh, bản thân em
đã nhận được rất nhiều kiến thức và các kĩ năng cần thiết để tự tìm tòi và phát triển bản
thân.
Em xin cảm ơn Tiến sĩ Lê Tín Thanh, cô đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ và tạo
điều kiện cho em trong suốt quá trình thực hiện cho đến lúc hoàn thành khóa luận tốt
nghiệp. Khóa luận này là một bước tiến có ý nghĩa trong quá trình học tập và nghiên cứu
của em mà cô là người đã chỉ dẫn cho em những bước đi đầu tiên.
Em xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, tập thể quý thầy cô và các bạn sinh viên khoa
Hóa học đã hỗ trợ cho em trong những năm tháng học tập trên giảng đường đại học và
thời gian làm khóa luận tốt nghiệp.
Tuy nhiên, do kinh nghiệm chưa thật sự dày dặn cùng thời gian có hạn và hạn chế
về mặt vật chất nên khóa luận này không thể tránh khỏi một vài sai sót mong nhận được
sự thông cảm và góp ý từ phía quý thầy cô và mọi người.

Em xin chân thành cám ơn !
Tp Hồ Chí Minh, ngày 16 tháng 5 năm 2016.


MỤC LỤC

LỜI MỞ ĐẦU ................................................................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ..........................................................................................................................2

1.1. Proline ................................................................................................................................... 2
1.1.1. Giới thiệu......................................................................................................................................2
1.1.2. Khả năng xúc tác của L-proline trong tổng hợp hữu cơ ...............................................................2

1.2. Prolinamide ........................................................................................................................... 5
1.2.1. Khái niệm ....................................................................................................................................5
1.2.2. Khả năng xúc tác của prolinamide trong tổng hợp hữu cơ...........................................................5

1.3. Phản ứng Mannich ................................................................................................................ 7
1.3.1. Khái niệm phản ứng Mannich............................................................................................ 7
I.3.2. Phản ứng Mannich với các xúc tác dị thể .....................................................................................8
1.3.3. Phản ứng Mannich với xúc tác hữu cơ .........................................................................................9
CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM .................................................................................................................. 12

2.1. Dụng cụ, hóa chất, thiết bị .................................................................................................. 12
2.1.1.Dụng cụ ...................................................................................................................................... 12
2.1.2. Hóa chất .................................................................................................................................... 12
2.1.3. Thiết bị ...................................................................................................................................... 13

2.2. Quy trình thực nghiệm ........................................................................................................ 13
2.2.1. Điều chế L-prolinamide ............................................................................................................. 13

2.2.2. Ứng dụng L-prolinamide trong phản ứng Mannich .................................................................. 14
CHƯƠNG III: KẾT QUẢ – THẢO LUẬN ................................................................................................ 16

3.1. Tổng hợp L-prolinamide ..................................................................................................... 16
3.1.1. Tổng hợp N-Boc-L-prolinamide ................................................................................................ 16
III.1.2. Tổng hợp Tổng hợp pyrrolidine-2-carboxylic acid phenylamide trifluoroacetate (50a),
pyrrolidine-2-carboxylic acid (4’-chlorophenyl)-amide trifluoroacetate (50b) và pyrrolidine-2carboxylic acid (4’-methylphenyl)-amide trifluoroacetate (50c) ........................................................ 19

3.2. Ứng dụng L-prolinamide trong phản ứng Mannich ............................................................ 21
CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN – KIẾN NGHỊ .................................................................................................. 25

4.1 Kết luận ................................................................................................................................ 25
4.2 Kiến nghị.............................................................................................................................. 25
Tài liệu tham khảo ....................................................................................................................................... 26


PHỤ LỤC .................................................................................................................................................... 30

DANH MỤC CÁC HÌNH
HÌNH
Hình 1. Phổ H-NMR của (S)-tert-butyl 2-(phenylcarbamoyl)pyrrolidine-1carboxylate 49a.
Hình 2. Phổ 1H-NMR của pyrrolidine-2-carboxylic acid phenylamide
trifluoroacetate 50a.
1

TRANG
17
20

DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU

BẢNG

TRANG
Bảng 1. Dụng cụ
12
Bảng 2. Hóa chất
12
Bảng 3. Dung môi giải ly
14
Bảng 4. Hiệu suất tổng hợp các dẫn xuất N-Boc-L-prolinamide.
16
1
Bảng 5: Số liệu phổ H-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các hợp chất 49a-c 18
Bảng 6: Số liệu phổ IR (KBr,cm-1) của các hợp chất 49b-c
19
1
Bảng 7: Số liệu phổ H-NMR (CDCl 3 , δ, ppm và J, Hz) của các hợp
21
chất 50a-c
Bảng 8: Kết quả tổng hợp 1,3-diphenyl-3-(phenylamino)propan-1-one 21
51 sử dụng xúc tác 50a-c
Bảng 9: Số liệu phổ 1H-NMR (dung môi CDCl 3 ) (δ, ppm và J, Hz) của 22
51


LỜI MỞ ĐẦU
Xúc tác hữu cơ với ưu điểm ít độc hại hơn so với các xúc tác kim loại nặng, điều
kiện phản ứng êm dịu và cho độ chọn lọc lập thể cao được xem như là một trong những
hướng nghiên cứu triển vọng trong tổng hợp hữu cơ và có khả năng lớn được áp dụng vào
thực tiễn nhất là đối với các ngành sản xuất dược phẩm, hóa mỹ phẩm phục vụ cho con

người.
Trong những năm gần đây L-proline và các dẫn xuất amide của nó được sử dụng
khá phổ biến như là một xúc tác hữu cơ cho các phản ứng tổng hợp tạo được sản phẩm
với hiệu suất và độ tinh khiết đối quang cao được chứng minh thông qua hàng loạt các
công trình nghiên cứu trên phản ứng aldol hóa và một vài phản ứng khác. Trong các phản
ứng tổng hợp hữu cơ tạo liên kết C-C và C-N thì Mannich là một trong những phản ứng
được sử dụng khá phổ biến. Khả năng xúc tác của L-proline trên phản ứng này đã nhận
được sự quan tâm của khá nhiều các nhà nghiên cứu hóa học. Tuy nhiên các công trình
công bố về việc ứng dụng các prolinamide để xúc tác cho phản ứng Mannich chưa thật sự
rộng lớn.
Nhằm mục đích khảo sát thêm về khả năng xúc tác của prolinamide lên phản ứng
Mannich, dưới sự hướng dẫn của Tiến sĩ Lê Tín Thanh, chúng tôi chọn đề tài “Phản ứng
Mannich với sự có mặt của L-prolinamide”.

Page 1


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Proline
1.1.1. Giới thiệu
H
OH
N
H
O

L-Proline
Tên IUPAC: (2S)-pyrolidine-2-carboxylic acid
Viết tắt là Pro hoặc P
Công thức phân tử: C 5 H 9 NO 2

Khối lượng phân tử: 115.13 g/mol
Điểm nóng chảy: 205°-228°C
pK a : 2,00 (carboxyl); 10,60 (amino)
pI : 6,30
L-proline là một trong 22 α-amino acid phân lập được từ protein. Đóng vai trò
quan trọng trong tổng hợp collagen trong cơ thể thông qua phản ứng oxy hóa. Với cấu
trúc chứa một nhóm amino và một nhóm carboxyl thì L-proline được xếp vào nhóm
amino acid trung tính[1].
1.1.2. Khả năng xúc tác của L-proline trong tổng hợp hữu cơ
L-proline được sử dụng lần đầu tiên như một chất xúc tác trong tổng hợp phi đối
xứng vào năm 1974 trong phản ứng aldol bởi Hajos. Tác giả đã sử dụng L-proline (3%
mol) trong tổng hợp ketone 2 từ triketone 1 trong dung môi Dimetylformamide (DMF).[2]
Hiệu suất của phản ứng đạt 99% và 93% ee.

Page 2


O

O

O

L-proline, DMF
O

OH

O

2

1

(99%; 93%ee)

Sau Hajos thì hàng loạt các công trình khác nghiên cứu khả năng xúc tác của
proline lên phản ứng aldol với các điều kiện phản ứng và chất nền khác nhau. Năm 2006,
Zhe An cùng cộng sự đã tổng hợp được xúc tác L-proline gắn trên chất mang rắn là
LDHs, một loại đất sét khoáng, phản ứng được khảo sát với chất nền là benzaldehyde 3 và
acetone 4[3].
OH

O

O

L-proline-LHDs

O

+
3

4

5
(90%; 94%ee)

Năm 2013, nhóm của Rong Tan đã tổng hợp thành công xúc tác L-proline được

gắn trên graphene oxide (GO)[4]. Sản phẩm của quá trình aldol hóa thu được với hiệu suất
96% và 79% ee.
O

O
NO2

+

6

O

GO/L-proline

OH

30oC
7

4

(96%; 79%ee)

Phản ứng aldol hóa xúc tác bởi L-proline tại nhiệt độ phòng (rt) cũng được sử dụng
để chuyển hóa các hợp chất chứa nhóm carbonyl 8 và 9 thành hợp chất 10[5].
O

O
+

H

COOC2H5

C2H5OOC

3h, rt
8

9

O

L-proline, DCM
H

OH
COOC2H5
COOC2H5
10
(90%; 90%ee)

Page 3


L-proline cũng được sử dụng làm xúc tác trong phản ứng đóng vòng nội phân tử
chuyển hóa heptandial 11 thành hợp chất 12 với hiệu suất 95% và độ chọn lọc lập thể cao
(99%)[6].
O

OH

O
L-proline, DCM

OHC

H

H

8-16h, rt
11

12
(95%; 99%ee)

Trong phản ứng tạo vòng imidazole “one-pot” thì L-proline cũng đã cho thấy hoạt
tính xúc tác tốt trong dung môi methanol (MeOH)[7].
H

O
O

O
+

+
O

ONH4

N
H

60oC, 9h
15

14

3

13

N

L-proline, MeOH

(90%)

Đối với phản ứng tạo dẫn xuất tạo dẫn xuất α-aminoxy của ketone, L-proline cũng
thể hiện khả năng xúc tác tốt với chất nền là các ketone vòng[8]. Phản ứng cho kết quả cao
cả về hiệu suất lẫn độ chọn lọc lập thể.
O

O
+

O

ONHPh

L-proline
PhN=O

PhHNO

ONHPh

+
DMF, 0oC

16

17

18

19

(> 99%, > 99%ee)

Ngoài ra, L-Proline cũng cho kết quả tốt khi xúc tác cho phản ứng Michael để tổng
hợp γ-nitroketones 21 trong dimetylsulfoxide (DMSO) [9].

Page 4


O

O
+

16

Ph

L-proline, DMSO

Ph

NO2

NO2

16h

20

21
(94%, 23%ee)

1.2. Prolinamide
1.2.1. Khái niệm
Prolinamide là dẫn xuất amide của proline mà trong phân tử có chứa liên kết
amide.

R2

HN
N
O

R3

1.2.2. Khả năng xúc tác của prolinamide trong tổng hợp hữu cơ
Với khả năng xúc tác đa dạng và cho hiệu suất cao của L-proline thì việc khảo sát
khả năng xúc tác của các dẫn xuất của proline cũng là một hướng đi mới trong tổng hợp
hữu cơ.
Năm 2004, lần đầu tiên Berkessel[10] đã báo cáo dẫn xuất sulfonamide của proline
như một chất xúc tác cho phản ứng aldol. Sau đó hàng loạt các nghiên cứu cho thấy khả
năng xúc tác của các prolinamide lên phản ứng aldol hóa dưới nhiều dẫn xuất prolinamide
đa dạng hơn và cho hiệu suất cũng như độ chọn lọc lập thể khác nhau. Tiêu biểu trong đó
một vài công trình những năm gần đây như năm 2014, Huang[11] và cộng sự đã khảo sát
sự ảnh hưởng của dung môi đến phản ứng aldol được xúc tác bởi các prolinamide. Cũng
trong năm đó, Kumar[12] đã tổng hợp được phatalimido-prolinamide 24 dùng để xúc tác
cho phản ứng aldol giữa p-nitrobenzaldehyde và cyclohexanone trong điều kiện không
dung môi và chất thêm là nước.

Page 5


O

O
H

O

15%mol 24

OH

+
16

NO2

22

5%mol H2O, rt
23
(95%, 95%ee)

NO2

O O
N
H

HN N
O
24

Năm 2015, cũng với 2 chất nền là p-nitrobenzaldehyde và cyclohexanone,
Eyckens[13] đã điều chế thành công prolinamide 25, 26, 27 có chứa phần tử mang điện tích
được ứng dụng xúc tác thành công cho phản ứng aldol trong điều kiện không dung môi
hay với dung môi là nước.
O

O

O

O

O

N
N

N
H

NTf2

N

O

4

N

OH

11

25

PF6

N
H

OH

26

OTBDPS
NH

N
H
27

N
N

CF3COO-/PF6-

Ngoài ra trong phản ứng aldol hóa với xúc tác prolinamide còn được tiến hành
bằng cách gắn các prolinamide lên các chất mang như polystyrene cho các phản ứng
không dung môi[14] hay tiến hành polymer hóa các prolinamide thành một chuỗi polymer
bằng enzyme Horseradish peroxidase (HRP) cho phản ứng trong dung môi là nước[15].

Page 6

OH

OH

O

NH

Dioxane, pH = 7
O

28

O
NH

NH

OH

NH

n

NH

NH

O

HRP, H2O2

H
N

O

NH
29

Bên cạnh đó một số chất xúc tác prolinamide chứa vòng thơm, cũng là chất xúc tác
hiệu quả cho phản ứng Michael với hàng loạt các phản ứng được tiến hành trên chất nền
là acetaldehyde và trans-β-nitrostyrene ở những nhiệt độ khác nhau. Nhiệt độ được tối ưu
hóa là -20°C và chất thêm là acid benzoic (PhCOOH)[16].
O
Ph

NO2

+

H

o

Toluene, -20 C

NO2

H

20

8

Ph

O

31, PhCOOH

30
O
N
H

HN

Ph
Ph
Ph

31

1.3. Phản ứng Mannich
1.3.1. Khái niệm phản ứng Mannich
Phản ứng Mannich là phản ứng tạo các hợp chất β-aminoalkyl cacbonyl thông qua
con đường cho enol phản ứng với imine, imine này được hình thành bằng cách cho một
aldehyde tác dụng với môt amine bậc một hay bậc hai[1].

R1

H
N

R1

O
R2

+

R3

H

+

R5

R4

xúc tác

O

R2

R4

N

R5
R3

O

Phản ứng Mannich diễn ra được giải thích theo nhiều cơ chế tùy thuộc vào chất
tham gia và điều kiện phản ứng được tiến hành. Cơ chế sau là cơ chế của phản ứng
Mannich trong môi trường acid hay môi trường trung tính:
Page 7


H+

O
R3

H

R3

R5

R4

H

R3

N

-H+

OH

OH
R1

NH

N

R3

R2

H

R2

R3

R1

H+

OH
N

OH2

R2

N

R3

R1

R2
R1

R2
R1

H+

H H
R4

-H+

R5

R4

OH

O

R5

R3

OH

N

R2

R2

R1

R1

R3

OH
R5

N
R4
-H+
R1

R2

R4

N

R5
R3

O

Phản ứng Mannich được ứng dụng rộng rãi vào việc hình thành liên kết C-C và CN trong các phản ứng sinh tổng hợp cho các loại hóa mỹ phẩm và dược phẩm, đặc biệt là
việc tổng hợp lại các cấu trúc alkaloid có sẵn trong thiên nhiên.
I.3.2. Phản ứng Mannich với các xúc tác dị thể
Các xúc tác trên phản ứng Mannich được nghiên cứu khá đa dạng. Mỗi loại xúc tác
đều có ưu điểm riêng.
Ứng dụng khá tiêu biểu cho nhóm xúc tác dị thể là công trình của nhóm tác giả
người Iran, với xúc tác là ZSM-SO 3 H có vai trò là một tâm acid xúc tác cho phản ứng
Mannich diễn ra dưới điều kiện không dung môi[17].
O

NH2

O
ZSM-5-SO3H

+

+

NH

O

rt
32

3

16

33
(97%, 100% anti)

Page 8


Năm 2013, Vadivel đã tiến hành phản ứng Mannich của các aniline với aldehyde
để tổng hợp các hợp chất 𝛽𝛽-amino carbonyl có sự có mặt của MCM-41 như là một xúc tác

acid rắn.

Phương pháp này có nhiều ưu điểm và dễ tiến hành với thời gian phản ứng

[18]

ngắn và hiệu suất sản phẩm cao. Một phản ứng tiêu biểu mà tác giả thực hiện giữa
benzaldehyde, acetophenone và aniline trong dung môi là ethanol (EtOH) cho hiệu suất
95%.

O

NH2

O
H

O

HN

MCM-41
+

+

3

32

EtOH, ∆, 6h
35

34

95%

1.3.3. Phản ứng Mannich với xúc tác hữu cơ
Năm 2005, Ibrahem và các cộng sự đã tiến hành khảo sát khả năng xúc tác của
hàng loạt các amino acid và một amine vòng lên phản ứng Mannich với ba chất nền là panisidine, p-nitrobenzaldehyde và cyclohexanone[19]. Tuy nhiên trong nghiên cứu này, các
amino acid không phải là xúc mang lại hiệu quả xúc tác cao nhất nhưng cũng đã thể hiện
được hoạt tính xúc tác tương đối ổn định. Từ các kết quả trên cho thấy rằng 36 là một xúc
tác hữu cơ tốt.

OCH3
O

NH2

O

HN

30% 36, DMSO

+

+

O

rt, 12h
OCH3
37

NO2

NO2
22

38
(89%, 94%ee)

16

N

H2N

N
HN

N

36

Page 9


Năm 2013, Gou cũng đã tiến hành phản ứng Mannich “one-pot” với chất xúc tác là
quinidine thiourea hai chức[20]. Tuy kết quả cho hiệu suất và độ chọn lọc lập thể khá cao
nhưng quy trình khá phức tạp và sử dụng các dung môi không được thân thiện với môi
trường.

NH2

O

O

O S O
+

+

O

10% 41, toluene

O
S
HN
O

48h
39

3

40
42
(96%, 96%ee)

O
N
N

CF3

S
N
H

N

H

CF3

41

L-proline cũng là một xúc tác khá phổ biến cho phản ứng Mannich với hiệu suất
cao và độ chọn lọc lập thể lớn. Năm 2000, lần đầu tiên Benjamin List sử dụng L-proline
làm xúc tác cho phản ứng Mannich “one-pot” [21].
OCH3

O

NH2

O

H

O

HN

DMSO

NO2
22

L-proline 35%

+

+

NO2

OCH3
4

37

43
(50%, 94%ee)

Page 10


Tiếp sau đó, Yujiro Hayashi và các cộng sự đã khảo sát phản Mannich của các
aldehyde khác nhau cũng với xúc tác L-proline trong N-methyl-2-pyrrolidone (NMP) [22].
O
O

H

OCH3

NH2
L-proline 10%

+

H

HN

+
NMP, -20oC

OH

OCH3
3

8

37

44
(90%, 98%ee)

Từ đó cho thấy khả năng xúc tác rất tốt của L-proline trên phản ứng Mannich. Do
đó, vào năm 2010, Veverková[23] đã tiến hành khảo sát khả năng xúc tác của Narylsulfonyl-L-proline amide lên phản ứng Mannich và kết quả thu về khá khả quan khi
tiến hành trong dung môi tetrahydrofuran (THF).
OCH3
OCH3

O

NH

H
16

47

N

+

O

COOC2H5

THF, 24h, rt

COOC2H5

H

45

48
(99%, 98%ee)

O
N
H

O
NH S

O
47

C4H9

Page 11


CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
2.1. Dụng cụ, hóa chất, thiết bị
2.1.1.Dụng cụ

STT

Bảng 1. Dụng cụ

Tên dụng cụ

STT

Pipet 2ml, kim tiêm thủy tinh (1ml, 5ml,

Hệ thống Schlenk-line

1

7

Máy nung khuấy từ có bộ phận điều
nhiệt, mấy khuấy từ.

2

8

Cốc

3

9

Bình cầu (100ml, 50m, 25ml)

4

10

Ống sinh hàn

5

11

Tủ sấy

6

2.1.2. Hóa chất

STT

1
2
3

Tên dụng cụ

12

10ml)

Phễu lọc xốp

Máy lọc hút chân không

Máy cô quay chân không

Cột sắc kí

Cân phân tích ( 4 số )

Bảng 2. Hóa chất

Tên hóa chất

Tên công ty sản xuất

N-Boc-L-proline

Acros Organics

N-(3-Dimethylaminopropyl)-N′ethylcarbodiimide hydrochloride
( EDC.HCl)
Aniline

Sigma-Aldrich

Acros Organics

Page 12


4

Toludine

Acros Organics

5

4-Chloroaniline

Acros Organics

6

Benzaldehyde

Acros Organics

7

Acetophenone

Acros Organics

8

Acid trifluoroacetic (TFA)

9

Dichloromethane (DCM)

10

Tetrahydrofuran THF

Acros Organics
Acros Organics
Acros Organics

2.1.3. Thiết bị
Máy đo nhiệt độ nóng chảy GALLEN KAMP 220V-50W
Máy đo phổ IR SHIMADZU FTIR 8400S
Máy đo phổ 1H-NMR BRUKER ADVANCED 500MHz
2.2. Quy trình thực nghiệm
2.2.1. Điều chế L-prolinamide
2.2.1.1. Tổng hợp N-Boc-L-prolinamide
NH2

O
N
OH
O

O
N

1,6mmol EDC.HCl

+

O

rt, 12h

O

X
1,5 mmol

1,5 mmol

+

HN
O

H2O

X

49

Aniline hay các dẫn xuất của aniline (1,5 mmol) được hòa tan trong
dichloromethane (10 ml) và triethylamine (1,5 mmol) được thêm vào sau đó. [24] Sau khi
khuấy hỗn hợp 5 phút, cho tiếp N-Boc-L-proline (1,5 mmol) và EDC.HCl (1,6 mmol) vào.
Hỗn hợp phản ứng được khuấy dưới khí quyển nitơ trong 12 giờ. Hỗn hợp sau phản ứng
được rửa với nước cất (10ml) rồi chiết bằng ethyl acetate, pha hữu cơ được làm khan
bằng Na 2 SO 4 . Tiến hành cô quay dưới áp suất thấp để loại dung môi, sản phẩm N-Boc-LPage 13


prolinamide sạch được tách ra bằng phương pháp sắc kí cột với dung môi là hexane (hex):
ethyl acetate (EA).
Bảng 3. Dung môi giải ly
49a-c
(49a) X = H

Hệ dung môi giải ly
3Hex:2EA:1giọt AcOH

(49b) X = Cl

4Hex:1EA:2giọt AcOH

(49c) X= CH 3

4Hex:1EA:2giọt AcOH

2.2.1.2. Tổng hợp pyrrolidine-2-carboxylic acid phenylamide trifluoroacetate

(50a), pyrrolidine-2-carboxylic acid (4’-chlorophenyl)-amide trifluoroacetate (50b)
và pyrrolidine-2-carboxylic acid (4’-methylphenyl)-amide trifluoroacetate (50c)
O

O

N

TFA:DCM (1:1)

HN
O

O

X

2h, rt

N
H H

HN

CF3COO

X

50a (X = H)
50b (X = Cl)

50c (X = CH3)

49a-c
0,35 mmol

0,35mmol N-Boc-L-prolinamide được hòa tan trong TFA:DCM (1:1) khuấy dưới
khí quyển nitơ trong 2 giờ.[24] Sau đó hỗn hợp phản ứng được cô quay dưới áp suất thấp
để loại dung môi và sử dụng xúc tác L-prolinamide 50a-c dưới dạng muối.
2.2.2. Ứng dụng L-prolinamide trong phản ứng Mannich
O

O

NH2
H

0,35 mmol 50a-c
+

O

HN

+
THF, 64-66oC, 4,5h

1,0 mmol

1,1 mmol

3,0 mmol
51

Hòa tan benzaldehyde (1,0 mmol), aniline (1,1 mmol), acetophenone (3,0 mmol)
và L-prolinamide (0,35 mmol) trong 1ml THF (đối với 50a không sử dụng dung môi).[23,
Page 14


24, 25, 26]

Phản ứng được tiến hành dưới điều kiện khí quyển nitơ ở nhiệt độ 64-66°C trong

4,5 giờ. Hỗn hợp sau phản ứng được rửa bằng dung dịch NH 4 Cl (10ml) và chiết bằng
ethyl acetate (20 ml x 3). Pha hữu cơ được làm khan bằng Na 2 SO 4 , cô quay dưới áp suất
thấp để loại bỏ dung môi. Sản phẩm 51 được kết tinh lại trong hexane và ethyl acetate.
Sản phẩm thu được có dạng rắn màu trắng, nhiệt độ nóng chảy là 165,9-168,7°C.

Page 15


CHƯƠNG III: KẾT QUẢ – THẢO LUẬN
3.1. Tổng hợp L-prolinamide
3.1.1. Tổng hợp N-Boc-L-prolinamide
NH2

O
N
OH
O

O
N

1,6mmol EDC.HCl

+

O

rt, 12h

+

HN
O

O

X

X
1,5 mmol

1,5 mmol

H2O

49a (X = H)
49b (X = Cl)
49c (X = CH3)

Phản ứng ghép cặp peptide giữa Boc-L-proline và các dẫn xuất aniline sử dụng
EDC.HCl như tác nhân ghép cặp. Các dẫn xuất N-Boc-L-prolinamide 49a-c tổng hợp
được có hiệu suất từ 26-41,5% (bảng 4). Các kết quả về trạng thái, màu sắc và nhiệt độ
nóng chảy của các Boc-prolinamide được trình bày trong bảng 4.
Bảng 4. Hiệu suất tổng hợp các dẫn xuất N-Boc-L-prolinamide.
STT

Sản phẩm

Trạng thái,

Nhiệt độ

Khối lượng

Hiệu suất

màu sắc

nóng chảy

sản phẩm

(%)

(°C)

(mg)

1

49a

Chất rắn, màu trắng xám

194,5-201,4

180,7

41,5

2

49b

Chất rắn, màu trắng

180,9-186,7

126,7

26,0

3

49c

Chất rắn, màu hồng nhạt

178,1-182,6

170,3

37,3

Page 16


O
a

N
HN
O

O

b
c

a
b
49a

Hình 1. Phổ 1H-NMR của (S)-tert-butyl 2-(phenylcarbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate
49a.
Dựa vào phổ 1H-NMR của hợp chất 49a (hình 1), tín hiệu tại δ = 9,54 ppm có
cường độ tích phân bằng 1 dạng singlet được quy kết cho proton linh động của NH. Các
tín hiệu từ 7,03 ppm đến 7,61 ppm được quy kết cho các proton của nhân thơm. Trong đó,

tín hiệu doublet tại δ = 7,60 ppm (J = 8 Hz) có cường độ tích phân bằng 2 được quy kết
cho proton của CH a , tín hiệu tại δ = 7,31 ppm (J = 8 Hz) có cường độ tích phân bằng 2
dạng triplet được quy kết cho proton của CH b , tín hiệu tại δ = 7,05 ppm (J = 8 Hz) có
cường độ tích phân bằng 1 dạng triplet được quy kết cho proton của CH c .
Các cụm tín hiệu tại δ = 4,18-4,28 ppm (1H, multiplet), δ = 3,33-3,45 ppm (2H,
multiplet), δ = 2,18-2,22 ppm (1H, multiplet) và δ = 1,78-1,93 ppm (3H, multiplet) được
quy kết cho proton của CH và CH 2 vòng pyrrolidine.
Page 17


Các tín hiệu singlet tại δ = 1,41 ppm và tại δ = 1,28 ppm có cường độ tích phân
lần lượt bằng 3 và 6 được quy kết cho proton CH 3 của nhóm tert-butyl.
Việc quy kết các tín hiệu của các hợp chất 49b-c cũng tương tự hợp chất 49a. Kết
quả quy kết của các hợp chất 49a-c được trình bày như trong bảng 5.
Bảng 5: Số liệu phổ 1H-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các hợp chất 49a-c
O
N
HN
O

O

X

49a (X = H)
49b (X = Cl)
49c (X = CH3)

Proton

NH

Hợp chất
49a

49b

49c

(DMSO-d 6 )

(CDCl 3 )

(CDCl 3 )

9,54 (1H, s)

9,60 (1H, s)

9,34 (1H, s)

CH và CH 2 vòng 4,18-4,28 (1H, m)

4,45 (1H, s)

4,20-4,55 (1H, m)

pyrrolidine

3,33-3,45 (2H, m)

3,20-3,60 (2H, m)

3,20-3,62 (2H, m )

2,18-2,22 (1H, m)

2,53 (1H, br)

2,54 (1H, br)

1,78-1,93 (3H, m)

1,8-2,05 (3H, m)

1,95 (3H, m)

H Ar

7,60 (2H, d, J = 10, 7,46 (2H, d, J = 10)

7,39 (2H, d, J = 7,5)

CH a )

7,25 (2H, s)

7,11 (2H, d, J = 7,5)

1,45 (9H, s)

1,47 (9H, s)

7,31 (2H, t, J = 5, J =
10, CH b )
7,05 (1H, t, J = 5; J =
10, CH c )
CH 3

của nhóm 1,41 (3H, s)

tert-butyl
H nhóm thế

1,28 (6H, s)
-

-

2,3 (3H, s)

Page 18


Trên phổ IR của các hợp chất, ta thấy xuất hiện các mũi của liên kết C=O amide tại
1674 cm-1 (49a), 1674 cm-1 (49b) và 1672 cm-1 (49c) chứng tỏ các nhóm acid carboxylic
trong proline đã ghép cặp với nhóm amino của các dẫn xuất aniline. Kết quả IR của các
hợp chất 49a-c cũng được trình bày trong bảng 6.
Bảng 6: Số liệu phổ IR (KBr,cm-1) của các hợp chất 49a-c
Hợp chất

ν

49a

49b

49c

N-H

3450, 3317

3287

3286,3323

C-H

2970

2877, 2978

2974, 2877

C=O

1674

1674

1672

III.1.2. Tổng hợp Tổng hợp pyrrolidine-2-carboxylic acid phenylamide
trifluoroacetate (50a), pyrrolidine-2-carboxylic acid (4’-chlorophenyl)-amide
trifluoroacetate (50b) và pyrrolidine-2-carboxylic acid (4’-methylphenyl)-amide
trifluoroacetate (50c)
O

O

N

TFA:DCM (1:1)

HN
O

O

49a-c
0,35 mmol

X

2h, rt

N
H H

HN

CF3COO

X

50a (X = H)
50b (X = Cl)
50c (X = CH3)

Các N-Boc-L-prolinamide được gỡ nhóm bảo vệ Boc bằng acid trifluoroacetic
trong DCM (tỉ lệ thể tích 1:1) dưới điều kiện khí trơ tại nhiệt độ phòng. Sản phẩm sau khi
gỡ bảo vệ thu được dưới dạng muối triflate. Hỗn hợp sản phẩm sau phản ứng không qua
quá trình tinh chế sản phẩm mà được sử dụng trực tiếp làm xúc tác cho phản ứng
Mannich.
Kết quả chấm sắc ký bảng mỏng chỉ thấy xuất hiện một vết duy nhất của muối
triflate.

iều này chứng tỏ độ chuyển hoá của các quá trình gỡ bỏ nhóm Boc là 100%.
Ɖ

Các sản phẩm 50a-c được định danh thông qua phổ 1H-NMR của hỗn hợp sau phản ứng.
Page 19


Hình 2. Phổ 1H-NMR của pyrrolidine-2-carboxylic acid phenylamide trifluoroacetate 50a.
Do sản phẩm không được tinh chế nên chúng tôi tiến hành xác định các sản phẩm
50a-c dựa vào phổ 1H-NMR của hỗn hợp sau phản ứng. Kết quả trên phổ 1H-NMR không
còn các tín hiệu của nhóm tert-butyl.
Tín hiệu singlet tại δ = 10,28 ppm được quy kết cho proton linh động của NHCO.

Tín hiệu broad singlet δ = 11,67 ppm được quy kết cho các proton linh động của +NH 2 .
Các tín hiệu tại δ = 7,52 ppm (2H, doublet, J = 8 Hz), δ = 7,29 ppm (2H, multiplet)
và tại δ = 7,13 ppm (1H, triplet, J = 8 Hz) được quy kết cho các proton của nhân thơm.
Các tín hiệu tại δ = 4,90 (1H, broad singlet), 3,41 – 3,46 ppm (2H, multiplet), =
2,48 – 2,60 ppm (1H, multiplet) và δ = 1,85-2,16 ppm (3H, multiplet) được quy kết cho
proton của CH và CH 2 vòng pyrrolidine.
Page 20


Việc quy kết các tín hiệu của các hợp chất 50b-c cũng tương tự hợp chất 50a. Kết
quả quy kết của các hợp chất 50a-c được trình bày như trong bảng 7.
Bảng 7: Số liệu phổ 1H-NMR (CDCl 3 , δ, ppm và J, Hz) của các hợp chất 50a-c
O
N
H H

HN

CF3COO

X

50a (X = H)
50b (X = Cl)
50c (X = CH3)

Hợp chất

Proton

50a

50b

50c

NHCO

10,28 (1H, s)

9,78 (1H, s)

9,97 (1H, s)

+

11,67 (1H, br)

10,53 (1H, s)

9,45 (1H, s)

7,56 (1H, br)

7,74 (1H, s)

CH và CH 2 vòng 4,90 (1H, br)

4,81 (1H, br)

4,70 (1H, s)

pyrrolidine

3,41-3,46 (2H, m)

3,35-3,50 (2H, d)

3,25-3,45 (2H, m)

2,48-2,60 (1H, m)

2,42-2,55 (1H, m)

2,40-2,50 (1H, m)

1,85-2,16 (3H, m)

2,06-2,16 (3H, m)

2,02-2,15 (1H, m)

NH 2

1,90-2,02 (2H, m)
H Ar

7,52 (2H, d, J = 8)

7,41 (2H, d, J = 9)

7,30 (2H, d, J = 8,5)

7,29 (2H, m)

7,25 (2H, d, J = 9)

7,07 (2H, d, J= 8,5)

7,13 (1H, t, J = 8)
H nhóm thế

-

-

2,28 (3H, s)

3.2. Ứng dụng L-prolinamide trong phản ứng Mannich
O

O

NH2
H

0,35 mmol 50a-c
+

O

HN

+
THF, 64-66oC, 4,5h

1,0 mmol

1,1 mmol

3,0 mmol
51

Page 21