Nghiên cứu tổng hợp mafenid acetat từ alcol benzylic quy mô 100 g mẻ

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BÙI PHÚC TIẾN
MÃ SINH VIÊN: 1101521

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MAFENID
ACETAT TỪ ALCOL BENZYLIC
QUY MÔ 100 G/MẺ
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2016


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BÙI PHÚC TIẾN
MÃ SINH VIÊN: 1101521

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MAFENID
ACETAT TỪ ALCOL BENZYLIC
QUY MÔ 100 G/MẺ
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:
1. Ths. Nguyễn Văn Giang
2. DS. Chu Ngọc Khánh
Nơi thực hiện:
Bộ môn Công nghiệp Dược
Trường Đại học Dược Hà Nội

HÀ NỘI - 2016


LỜI CẢM ƠN
Không có thành công nào mà không có những hy sinh thầm lặng, để hoàn
thành được khóa luận này, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất tới PGS.TS.
Nguyễn Đình Luyện, Trưởng Bộ môn Công nghiệp Dược Trường Đại học Dược
Hà Nội;TS. Nguyễn Văn Hải, Giảng viên bộ môn Công nghiệp Dược Trường Đại
học Dược Hà Nội; DS. Chu Ngọc Khánh - những người thầy đã trực tiếp hướng
dẫn, tận tình chỉ bảo giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu và thực hiện khóa luận
này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới thầy ThS. Nguyễn Văn Giang, người đã
cho tôi nhiều ý kiến quý báu, những trao đổi khoa học và nhận xét bổ ích trong quá
trình thực hiện khóa luận.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu cùng toàn thể các thầy cô giáo
trường Đại học Dược Hà Nội, đặc biệt là những thầy cô trong bộ môn Công Nghiệp
Dược, đã luôn tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài.
Cuối cùng, tôi xin cảm ơn gia đình, bạn bè, đặc biệt là các bạn cùng làm đề
tài tốt nghiệp tại phòng thí nghiệm tổng hợp hóa dược - Bộ môn Công nghiệp Dược
đã luôn ở bên, giúp đỡ và là nguồn động viên to lớn giúp tôi hoàn thành khóa luận
này.

Hà Nội, ngày 4 tháng 5 năm 2016
Sinh viên
Bùi Phúc Tiến


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ ………………………………………………...………………....... ………1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN…………………………………………….................. 3
1.1 Tổng quan về mafenid acetat ....................................................................... 3
1.1.1 Cấu trúc hóa học ..................................................................................... 3
1.1.2 Tính chất lý hóa ...................................................................................... 3
1.1.3 Phương pháp định tính và định lượng...................................................... 3
1.1.3.1 Định tính ............................................................................................. 4
1.1.3.2 Định lượng .......................................................................................... 4
1.1.4 Tác dụng dược lý và chỉ định .................................................................. 4
1.1.4.1 Dược lý ............................................................................................... 4
1.1.4.2 Dược động học .................................................................................... 5
1.1.4.3 Chỉ định .............................................................................................. 5
1.1.4.4 Tác dụng phụ ....................................................................................... 5
1.1.4.5 Chống chỉ định .................................................................................... 5
1.1.4.6 Dạng thuốc và hàm lượng .................................................................... 5
1.1.4.7 Biệt dược chứa mafenid acetat ............................................................. 6
1.2 Các Phương pháp tổng hợp mafenid. .......................................................... 6
1.2.1 Tổng hợp mafenid qua trung gian N-benzylacetamid. ............................. 6
1.2.2 Tổng hợp qua trung gian N-benzylphthalimid ......................................... 7
1.2.3 Tổng hợp mafenid qua trung gian acid p-aminosulfonylbenzoic .............. 8


1.2.4 Tổng hợp mafenid qua p-toluensulfonyl clorid ........................................ 9
1.2.5 Tổng hợp mafenid qua trung gian succinimid .......................................... 9
1.3 Phản ứng Ritter ......................................................................................... 11
1.3.1 Giới thiệu chung ................................................................................... 11
1.3.2 Cơ chế của phản ứng Ritter ................................................................... 11

1.3.3 Phạm vi áp dụng ................................................................................... 11
1.3.4 Ứng dụng phản ứng Ritter trong tổng hợp mafenid ............................... 12
1.4 Phản ứng tạo base Schiff. .......................................................................... 12
1.4.1 Giới thiệu chung ................................................................................... 12
1.4.2 Cơ chế phản ứng tạo base Schiff ........................................................... 12
1.4.3 Ứng dụng phản ứng tạo base Schiff trong tổng hợp mafenid acetat ....... 13
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU …................... 13
2.1 Nguyên liệu và thiết bị .............................................................................. 14
2.1.1 Nguyên liệu và hóa chất ........................................................................ 14
2.1.2 Thiết bị ................................................................................................. 14
2.2 Nội dung nghiên cứu ................................................................................. 15
2.3 Phương pháp nghiên cứu ........................................................................... 15
2.3.1 Tiến hành tổng hợp hóa học các chất trung gian
trên con đường tổng hợp mafenid acetat. ....................................................... 15
2.3.2 Kiểm tra độ tinh khiết các sản phẩm của phản ứng ................................ 16
2.3.3 Phương pháp tinh chế sản phẩm. ........................................................... 16
2.3.4 Phương pháp xác định cấu trúc ............................................................. 17
CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN…………………… 18


3.1 Tổng hợp mafenid acetat quy mô phòng thí nghiệm. ................................. 18
3.1.1 Tổng hợp N-benzylacetamid ................................................................. 18
3.1.1.1 Tiến hành .......................................................................................... 18
3.1.1.2 Khảo sát một số yếu tố ảnh hưởng tới phản ứng Ritter....................... 19
a. Ảnh hưởng của yếu tố thời gian đến hiệu suất phản ứng. .................... 19
b. Tỉ lệ mol acetonitril và alcol benzylic ................................................. 20
3.1.2 Tổng hợp p-(acetamidomethyl)benzensulfonamid ................................. 21
3.1.2.1 Tiến hành .......................................................................................... 21
3.1.2.2 Khảo sát một số yếu tố ảnh hưởng tới phản ứng. ............................... 22
a. Tỉ lệ mol acid clorosulfonic và N-benzylacetamid .............................. 22

b. Nhiệt độ phản ứng. ............................................................................. 22
3.1.3 Tổng hợp 4-(aminomethyl)benzensulfonamid ....................................... 23
3.1.4 Tổng hợp 4-[(benzylidenamino)methyl]benzensulfonamid ................... 24
3.1.5 Tổng hợp mafenid acetat ....................................................................... 25
3.2 Kiểm tra độ tinh khiết ................................................................................ 27
3.2.1 xác định sơ bộ qua giá trị Rf và t0nc........................................................ 27
3.2.2 Xác định cấu trúc của các chất tổng hợp được ....................................... 27
3.2.2.1 Kết quả phân tích phổ hồng ngoại (IR) .............................................. 27
3.2.2.2 Kết quả phân tích phổ khối lượng (MS) ............................................. 29
3.2.2.3 Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-NMR) ..... 30
3.2.2.4 Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ carbon (13C-NMR) .................. 31
3.3 Tổng hợp mafenid acetat quy mô 50 g/mẻ. ................................................ 32
3.3.1 Tổng hợp N- benzylacetamid ................................................................ 32


3.3.2 Tổng hợp p-(acetamidomethyl)benzensulfonamid ................................. 33
3.3.3 Tổng hợp 4-(aminomethyl)benzensulfonamid. ...................................... 35
3.3.4 Tổng hợp 4-[(benzylidenamino)methyl]benzensulfonamid ................... 36
3.3.5 Tổng hợp mafenid acetat. ...................................................................... 37
3.4 Tổng hợp mafenid acetat quy mô 100 g/ mẻ .............................................. 39
3.4.1 Tổng hợp N-benzylacetamid ................................................................. 39
3.4.2 Tổng hợp p-(acetamidomethyl)benzensulfonamid ................................. 40
3.4.3 Tổng hợp 4-(aminomethyl)benzensulfonamid. ...................................... 41
3.4.4 Tổng hợp 4-[(benzylidenamino)methyl]benzensulfonamid ................... 42
3.4.5 Tổng hợp mafenid acetat ....................................................................... 43
3.5 Tinh chế mafenid acetat............................................................................. 44
3.6 Định lượng mafenid acetat theo USP 38 .................................................... 45
3.7 Bàn luận .................................................................................................... 48
3.7.1 Bàn luận về các phản ứng hóa học ........................................................ 48
3.7.1.1 phản ứng tổng hợp N-benzylacetamid (phản ứng Ritter) .................... 48

3.7.1.2 Về phản ứng clorosulfo hóa ............................................................... 49
3.7.1.3 Về phản ứng tổng hợp mafenid base .................................................. 51
3.7.1.4 Về phản ứng tạo imin ........................................................................ 51
3.7.1.5 Về phản ứng tạo mafenid acetat ......................................................... 51
3.7.2 Bàn luận về phổ .................................................................................... 52
3.7.2.1 Phổ IR ............................................................................................... 52
3.7.2.2 Phổ khối (MS) ................................................................................... 52
3.7.2.3 Về phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR và 13C-NMR ..................... 53


a. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-NMR). ................................ 53
b. Về phổ cộng hưởng từ carbon (13C-NMR).......................................... 54
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ…………………………………………………..... .55
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
13

C-NMR

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13 (13C nuclear magnetic
resonance)

1

H-NMR

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H nuclear magnetic

resonance)

AcOH

Acid acetic

CTCT

Công thức cấu tạo

DM

Dung môi

DMSO

Dimethylsulfoxyd

EtOH

Ethanol

g

Gam

h

Giờ

Hệ A

Hệ dung môi ethyl acetat : n-hexan = 7 : 3

Hệ B

Hệ dung môi n-butanol : acid acetic : nước = 9 : 2 : 2,5

IPA

Isopropanol

IR

Phổ hồng ngoại (Infrared spectroscopy)

KLPT

Khối lượng phân tử

ml

Mililit

mmol

Milimol

MS

Phổ khối lượng (Mass spectroscopy)

Rf

Hệ số lưu giữ (Retention factor)

SKLM

Sắc kí lớp mỏng (Thin layer chromatography)

t0nc

Nhiệt độ nóng chảy

μg

Microgam

USP 38

The United States Pharmacopeia 38


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2.1 Danh mục các dung môi và hóa chất ....................................................... 14
Bảng 2.2 Danh mục các thiết bị, dụng cụ ............................................................... 14
Bảng 3.1 Kết quả khảo sát thời gian phản ứng…….…………….……………….. 19
Bảng 3.2 Kết quả khảo sát tỉ lệ mol acetonitril và alcol benzylic ........................... 20
Bảng 3.3 Kết quả khảo sát tỉ lệ mol acid clorosulfonic và N-benzylacetamid ......... 22
Bảng 3.4 Kết quả khảo sát nhiệt độ phản ứng ........................................................ 23

Bảng 3.5 Kết quả tổng hợp hóa học ....................................................................... 26
Bảng 3.6 Rf và to nc của các chất tổng hợp được ..................................................... 27
Bảng 3.7 Kết quả phân tích phổ hồng ngoại ........................................................... 28
Bảng 3.8 Kết quả phân tích phổ khối lượng của các chất II, III, IV, V, IV ............. 29
Bảng 3.9 Kết quả phân tích phổ 1H-NMR của các chất II, III, IV, V, IV ................ 30
Bảng 3.10 Kết quả phân tích phổ 13C-NMR của các chất II, III, IV, V, IV ............. 31
Bảng 3.11 khảo sát về độ lặp lại của quy trình tổng hợp
p-(acetamidomethyl)benzensulfonamid ................................................................. 35
Bảng 3.12 Khảo sát độ lặp lại của quy trình phản ứng tổng hợp
chất (IV) và chất (V).............................................................................................. 36
Bảng 3.13 Khảo sát sự lặp lại quy trình tổng hợp mafenid acetat
quy mô 50 g từ chất (IV) và (V). ........................................................................... 38
Bảng 3.14 khảo sát về độ lặp lại của quy trình tổng hợp
p-(acetamidomethyl)benzensulfonamid ................................................................. 41
Bảng 3.15 Khảo sát độ lặp lại của quy trình phản ứng
tổng hợp chất (IV) và chất (V) ............................................................................... 43
Bảng 3.16 Khảo sát sự lặp lại quy trình tổng hợp mafenid acetat
quy mô 100 g từ chất (IV) và (V). ......................................................................... 45


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Sơ đồ 1.1 Tổng hợp mafenid qua trung gian N-benzylacetamid ............................... 6
Sơ đồ 1.2 Tổng hợp mafenid acetat từ benzylamin .................................................. 7
Sơ đồ 1.3 Tổng hợp mafenid qua trung gian N-benzylphthalimid ............................ 8
Sơ đồ 1.4 Tổng hợp mafenid qua trung gian acid p-aminosulfonylbenzoic .............. 8
Sơ đồ 1.5 Tổng hợp mafenid qua p-toluensulfonyl clorid ........................................ 9
Sơ đồ 1.6 Tổng hợp mafenid qua trung gian succinimid ........................................ 10
Sơ đồ 1.7 Cơ chế phản ứng Ritter .......................................................................... 11
Sơ đồ 1.8 Cơ chế phản ứng tạo base Schiff ............................................................ 13
Sơ đồ 2.1 Con đường tổng hợp mafenid acetat từ alcol benzylic…………… …….16

Sơ đồ 3.2 Quy trình tổng hợp mafenid acetat quy mô 100 g/mẻ ............................. 47
Sơ đồ 3.3 Cơ chế phản ứng Ritter của alcol benzylic ............................................. 48
Sơ đồ 3.4 Cơ chế phản ứng clorosulfo hóa............................................................. 50
Hình 3.1 Hình ảnh phổ 1H-NMR của (VI) trong dung môi D2O…………………. 54
Hình 3.2 Cấu trúc của imin V ................................................................................ 54


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ngày 07 tháng 5 năm 2007, tại quyết định số 61/2007/QĐ-TTg, thủ tướng
chính phủ đã phê duyệt “Chương trình nghiên cứu khoa học công nghệ trọng điểm
quốc gia phát triển công nghiệp hóa dược đến năm 2020”. Theo đó, mục tiêu của
chương trình là nghiên cứu tạo ra những công nghệ có chất lượng cao ở trong nước,
kết hợp với nhập khẩu, làm chủ và ứng dụng công nghệ tiên tiến, hiện đại của nước
ngoài để sản xuất nguyên liệu hóa dược phục vụ ngành công nghiệp dược và công
nghiệp bào chế thuốc chữa bệnh, tiến tới chủ động sản xuất thuốc ở trong nước. Kể
từ đó đã có rất nhiều hợp chất mới được nghiên cứu, tổng hợp và ứng dụng vào thực
tiễn ở Việt Nam.
Bỏng là một trong những tai nạn thường gặp trong sinh hoạt và sản xuất trên
thế giới, theo báo cáo, có khoảng 11 triệu ca bỏng cần chăm sóc y tế trên toàn thế
giới và kết quả có 300.000 ca tử vong hàng năm. Mỗi năm, có khoảng 70.000 ca bị
bỏng được điều trị y tế ở Hoa Kỳ, trong đó có 20.000 người bị bỏng nặng phải điều
trị ở các đơn vị điều trị bỏng đặc biệt; ước tính bệnh nhân bỏng chiếm 1% dân số
thế giới [2], [13].
Tại Việt Nam, nghiên cứu dịch tễ từ năm 2005-2009 trên toàn quốc, kết quả
cho thấy số trường hợp bỏng chiếm khoảng 1 % dân số cả nước, và chỉ 50 % được
điều trị từ tuyến huyện trở lên.Trong đó đa số là những trường hợp bỏng từ cấp độ
II trở lên, rất dễ gây nhiễm khuẩn vết bỏng. Từ đây, đòi hỏi phải lựa chọn những
kháng sinh hợp lý để điều trị và dự phòng nhiễm khuẩn vết bỏng, mafenid là một

trong những kháng sinh phù hợp [2],[13].
Mafenid, được dùng dưới dạng muối mafenid acetat, là một hoạt chất có tác
dụng kháng khuẩn với phổ rộng, trên cả Gram (-), Gram (+), một số chủng vi khuẩn
kỵ khí và đặc biệt tác dụng tốt trên trực khuẩn mủ xanh Pseudomonas aerμginosa.
Nó được xem là lựa chọn chính trong điều trị và là lựa chọn thứ hai trong phòng
ngừa nhiễm trùng của tổn thương bỏng [19].
Tại Việt Nam hiện nay, các biệt dược từ mafenid đều có nguồn gốc ngoại
nhập, chưa đơn vị nào tự tổng hợp được nguyên liệu này, do vậy giá thành sản


2

phẩm chứa mafenid còn khá cao.
Để góp phần tổng hợp mafenid làm nguyên liệu làm thuốc, chúng tôi thực
hiện đề tài “Nghiên cứu tổng hợp mafenid acetat từ alcol benzylic quy mô 100 g/mẻ
” với mục tiêu :
1. Xây dựng được quy trình tổng hợp mafenid acetat quy mô 100 g/mẻ từ
alcol benzylic.
2. Tinh chế được mafenid acetat đạt hàm lượng theo USP 38.


3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1 Tổng quan về mafenid acetat
1.1.1 Cấu trúc hóa học
Công thức cấu tạo:

Công thức phân tử: C7H10N2O2S.C2H4O2.
Thành phần nguyên tố: C: 43,89 %, H: 5,73 %, N: 11,37 %, O: 25,99 %,

S: 13,02 % [18].
Khối lượng phân tử: 246,28 g/mol [18].
Danh pháp:
 Danh pháp IUPAC: 4-(aminomethyl)benzensulfonamid monoacetat.
 Tên khác:
-

4-homosulfanilamid acetat.

-

α-amino- p-toluensulfonamid monoacetat.

-

Sulfamylon acetat.

-

p-aminosulfonylbenzylamin acetat.

-

Homosulfamin acetat.

1.1.2 Tính chất lý hóa
-

Dạng tinh thể màu trắng [8].

-

Nhiệt độ nóng chảy: 164-166 oC.

-

Độ tan: tan nhiều trong nước, methanol và DMSO [18].

-

Hấp thụ IR: phổ hồng ngoại của mafenid acetat được đo trong dung dịch
KBr (0,5 %), bằng phương pháp FTIR.

-

Hấp thụ UV: phổ hấp thụ tử ngoại của mafenid acetat được đo ở nồng độ 1

mg/ml trong nước và trong methanol. Đỉnh hấp thụ nằm giữa 220-267 nm, là đặc
trưng cho vòng thơm có trong cấu trúc [8].
1.1.3 Phương pháp định tính và định lượng


4

1.1.3.1 Định tính
+ Đo phổ hấp thụ hồng ngoại và so sánh với mẫu chuẩn.
+ Đo nhiệt độ nóng chảy.
+ Chạy sắc ký lớp mỏng (SKLM): giá trị Rf của mẫu thử tương ứng với giá
trị Rf của mẫu chuẩn [20].
1.1.3.2 Định lượng

Cân chính xác khoảng 200 mg mafenid acetat, cho vào một bình định mức thể
tích 100 ml, hòa tan và pha loãng bằng nước đến vạch, lắc đều. Lấy 10 ml dung
dịch này vào bình định mức 100 ml có chứa 1 ml HCl 1N, pha loãng bằng nước đến
vạch, lắc đều. Hòa tan một lượng chính xác mafenid acetat chuẩn trong dung dịch
HCl 0,01N và pha loãng với cùng dung môi để có được một dung dịch chuẩn có
nồng độ khoảng 200 μg/ml. Đồng thời xác định độ hấp thụ của cả hai dung dịch
trong các curvet 1 cm tại bước sóng hấp thụ cực đại vào khoảng 267 nm, với một
máy quang phổ phù hợp, sử dụng dung dịch HCl 0,01N làm mẫu trắng. Tính toán
khối lượng, mg, của C7H10N2O2S.C2H4O2 trong phần mafenid acetat theo công thức:
KQĐL = (Au / As). (Cs / Cu).100 (%)
Trong đó: Cs là nồng độ (μg/ml) của mafenid acetat chuẩn trong dung dịch
chuẩn, Cu là nồng độ (μg/ml) của mafenid acetat trong dung dịch mẫu, Au và As là
độ hấp thụ của dung dịch mafenid acetat và dung dịch chuẩn tương ứng [20].
1.1.4 Tác dụng dược lý và chỉ định
1.1.4.1 Dược lý
Mafenid là một sulfonamid, phổ tác dụng rộng trên cả Gram (-), Gram (+),
Pseudomonas aerμginosa và một số chủng vi khuẩn kỵ khí [17].
 cơ chế tác dụng
Cơ chế tác dụng của mafenid cũng chưa rõ ràng, nhưng nhìn chung nó vẫn có
tác dụng của một sulfonamid: ức chế cạnh tranh enzym dihydropteroat synthetase,
một enzym tham gia tổng hợp folat, ngăn cản sự phát triển của vi khuẩn. Mafenid
không bị trung hòa bới acid p-aminobenzoic (PABA) trong huyết thanh, hay ở các
mô có mủ tiết ra, và phổ tác dụng trên vi khuẩn của mafenid và các sulfonamid


5

cũng khác nhau. Hoạt tính của mafenid cũng không bị thay đổi theo nồng độ acid
môi trường [16].
1.1.4.2 Dược động học

Khi sử dụng tại chỗ, mafenid acetat khuếch tán vào máu. Khoảng 80 % liều
dùng được phân bố đến các mô bị bỏng trong khoảng 4 h sau khi bôi dung dịch 5 %.
Nồng độ đỉnh đạt được sau 2 đến 4 h. Sau khi hấp thu, mafenid được nhanh chóng
chuyển đổi thành p-carboxybenzensulfonamid, một chất chuyển hóa ức chế men
carbonic anhydrase yếu và không có hoạt tính kháng khuẩn, được đào thải qua thận
[16]. Do mafenid và chất chuyển hóa của nó ức chế men carbonic anhydrase, nên
làm tăng đào thải bicarbonat và tăng lưu giữ ion clorid trong máu, gây toan chuyển
hóa, thiếu hụt amoniac trong nước tiểu, có thể dẫn đến hiện tượng tăng thông khí
[11].
1.1.4.3 Chỉ định
Điều trị và ngăn ngừa nhiễm khuẩn đối với những trường hợp bỏng nặng (từ
cấp độ II trở lên) [17].
1.1.4.4 Tác dụng phụ
Một số tác dụng phụ thường gặp:
- Dị ứng: phát ban, sưng mặt, môi, lưỡi, họng. Da nhạt màu hoặc vàng da,
nước tiểu sẫm màu, sốt.
- Đau ngực, khó thở, nhức đầu, tim đập nhanh, lo lắng, lú lẫn.
- Buồn nôn, nôn, đau bụng, rối loạn tiêu hóa, thay đổi khẩu vị.
- Yếu cơ, đau xương, giảm cân.
- Toan chuyển hóa, tăng clorid máu .
1.1.4.5 Chống chỉ định
Các bệnh nhân mẫn cảm với mafenid acetat [16].
1.1.4.6 Dạng thuốc và hàm lượng
- Dạng kem: hàm lượng 11,2 % [11].
- Băng gạc hỗ trợ: hàm lượng 5 % [11].
- Dạng bột : 50 g (pha với 1000 ml nước vô trùng, dùng để bôi tại chỗ).


6

1.1.4.7 Biệt dược chứa mafenid acetat
Mafenide acetat- USP for 5 % topical solution ( PAR), Mafenide Topical
Cream (Sina Darou), Sulfamylon (Winthrop, US 1949), Napaltan (Withrop, W.
Germany, 1969), Sulfamylon cream (UDL Laboratoties.Inc),….
1.2 Các Phương pháp tổng hợp mafenid.
1.2.1 Tổng hợp mafenid qua trung gian N-benzylacetamid.
Con đường này đã được hai nhà khoa học F.H. Berceim và W. Braker nghiên
cứu và công bố vào năm 1942 [6].

Sơ đồ 1.1 Tổng hợp mafenid qua trung gian N-benzylacetamid
Tiến hành :
Clorosulfo hóa hợp chất N-benzylacetamid bằng acid clorosulfonic, sau đó
amid hóa sản phẩm thu được bằng dung dịch amoniac 10 % thu được p(acetamidomethyl)benzensulfonamid (III). Đem thủy phân hợp chất (III) trong
dung dịch acid clorhydric 5 %, sau đó trung hòa về pH 9- 10 bằng NaOH 20 % thu
được mafenid dạng base và sản phẩm được tinh chế lại bằng cồn.
Cũng tổng hợp mafenid qua trung gian N-benzylacetamid, Ashutosh Kar đã đề cập
trong cuốn sách Medicinal Chemistry, từ nguyên liệu ban đầu benzylamin [5].


7

Sơ đồ 1.2 Tổng hợp mafenid acetat từ benzylamin
 Quy trình xử lý được đưa ra với một số thay đổi:
N-benzylacetamid được tổng hợp bởi benzylamin với anhydrid acetic, thực
hiện phản ứng clorosulfo hóa ở 15-20 °C, sau đó amid hóa với dung dịch NH3 10 %
tạo hợp chất sulfonamid, thủy phân hợp chất sulfonamid tạo thành bởi NaOH, sau
đó điều chỉnh pH thu được mafenid base và tạo muối bằng acid acetic.
Mặt khác N-benzylacetamid cũng được tổng hợp từ alcol benzylic bằng phản
ứng Ritter như sau:

1.2.2 Tổng hợp qua trung gian N-benzylphthalimid
Phương pháp này đã được trình bày trong tạp chí Pharmaceutical Chemistry
Journal bởi T.N. Nikulina và các cộng sự [14].


8

Sơ đồ 1.3 Tổng hợp mafenid qua trung gian N-benzylphthalimid
Tiến hành:
Trộn kĩ K2CO3 với phthalimid trong một bình cầu 2 cổ, sau đó tiến hành
phản ứng với benzyl clorid. Hỗn hợp được đun hồi lưu trong bình cầu ở nhiệt độ
khoảng 180-190 oC. Trong khi hỗn hợp còn nóng, loại benzyl clorid dư bằng cất
kéo hơi nước. Kết thúc phản ứng, thấy suất hiện tinh thể chính là sản phẩm Nbenzylphthalimid, làm lạnh hỗn hợp càng nhanh càng tốt, và lọc bằng phễu lọc
Buchner, rửa sạch bằng nước, hút kiệt nước cho tới khô sản phẩm. Rửa thêm một
lần nữa với dung dịch 60 % methanol trong nước. Hiệu suất phản ứng sau khi sấy
khô là từ 72-79 % theo lý thuyết.
N-benzylphthalimid (IX) được clorosulfo hóa bằng tác nhân acid
clorosulfonic, sau đó được amid hóa bởi amoniac, sản phẩm thu được là hợp chất
(XI) p-phthalimidomethylbenzensulfonamid. Thủy phân bước 1 hợp chất (XI) bằng
Na2CO3 bão hòa, bước 2 với HCl, ta thu được sản phẩm (IVa) mafenid hydroclorid.
1.2.3 Tổng hợp mafenid qua trung gian acid p-aminosulfonylbenzoic
Được báo cáo bởi K. Ishifuku và cộng sự [22].

Sơ đồ 1.4 Tổng hợp mafenid qua trung gian acid p-aminosulfonylbenzoic


9

p-cyanobenzensulfoclorid được tạo thành bởi phản ứng giữa PCl5 và acid
p-aminosulfonylbenzoic, phản ứng có thêm một chút POCl3 để đảm bảo phản ứng

xảy ra dễ dàng hơn, amid hóa khối phản ứng bằng dung dịch NH4OH để tạo hợp
chất sulfonamid, sau đó hợp chất p-cyanobenzensulfonamid sẽ được khử hóa bằng
tác nhân hóa học hoặc khử hóa điện hóa để tạo ra sản phẩm mafenid dạng tự do.
1.2.4 Tổng hợp mafenid qua p-toluensulfonyl clorid
Con đường này được Angyal S. J và Jenkin S. R công bố vào năm 1950 [4].

Sơ đồ 1.5 Tổng hợp mafenid qua p-toluensulfonyl clorid
Tiến hành:
Tổng hợp cloromethylbenzensulfoclorid: clor được dẫn vào trong bình phản
ứng chứa p-toluensulphonyl chlorid đun trong 10h ở 160 oC. Cho sản phẩm tạo
thành vào dung dịch NH3 6,2 % khuấy từ và đun hồi lưu trong 10 phút. pcloromethylbenzensulphonamid được tạo thành ngay lập tức, kết tinh lại trong cồn,
hiệu suất là 86 %. Nhỏ từ từ hợp chất (XVII) được pha trong 75 ml EtOH vào trong
bình phản ứng có chứa hexamin trong H2O, nhỏ trong điều kiện lạnh, nhỏ xong, để
lạnh sau 9 ngày, tủa bông được tạo thành. Hiệu suất 96 %.
Cho muối thu được ở trên vào vào bình phản ứng đun hồi lưu với ethanol và
HCl đậm đặc trong khoảng 30 phút, thu được cắn trong dịch. Loại dịch, lấy cắn hòa
tan cắn trong một lượng nước ít nhất, thêm từ từ dung dịch NaOH 20 % vào đến
pH= 9,4, làm lạnh đến 0 oC, thu được tinh thể mafenid.
1.2.5 Tổng hợp mafenid qua trung gian succinimid
Con đường này được thực hiện nghiên cứu bước đầu tại bộ môn công nghiệp
Dược- trường Đại học Dược Hà Nội bởi Nguyễn Đình Luyện và cộng sự năm 2015


10

[3].

Sơ đồ 1.6 Tổng hợp mafenid qua trung gian succinimid
Tiến hành:
Thực hiện phản ứng : Cho hỗn hợp acid succinic và ure vào bình 1 cổ. Đun

nóng bình cầu đến nhiệt độ 180-190 oC đến khi hết khí NH3, để nguội về nhiệt độ
phòng thu được succinimid dạng tinh thể màu trắng.
Cho succinimid vừa thu được vào một bình cầu 1 cổ. Thêm aceton, đun nóng
cách thủy đến 56 oC để succinimid tan hoàn toàn. Thêm vào bình cầu hỗn hợp
K2CO3 và KI, đun hồi lưu trong 30 phút. Nhỏ từ từ benzyl clorid vào bình cầu, tiếp
tục đun hồi lưu trong 24 h, thu được N-benzylsuccinimid.
Thực hiện phản ứng clorosulfo hóa hợp chất (XXI) với tác nhân là HSO3Cl
(tỉ lệ mol 1:4) tại nhiệt độ 70 oC trong 1h, đổ khối phản ứng vào nước đá thu được
khối rắn, chính là p-clorosulfobenzylsuccinimid. Cho nhanh hợp chất này vào dung
dich NH3 20 %, khuấy trong 30 phút, nhiệt độ 40-50 oC, thu được hợp chất (XXII),
hiệu xuất là 39 %.
Thủy phân (XXII), bằng Na2CO3 bh, trung hòa bằng dung dịch HCl 20 % về
pH 8- 9 thu được mafenid (IV). H= 60%.


11

1.3 Phản ứng Ritter
1.3.1 Giới thiệu chung
Vào năm 1948, John J. Ritter và các cộng sự đã đưa ra một phương pháp mới
để tổng hợp amid, xảy ra giữa nitril và alken với sự có mặt của acid sulfuric [15].
Sau đó phản ứng này được mở rộng ra cho nhiều hợp chất có khả năng tạo ion
carbonium, trở thành một phương pháp tổng hợp amid thực sự có ý nghĩa thực tế.
Ưu điểm của phản ứng Ritter là dù quy mô nhỏ hay quy mô công nghiệp hiệu
suất phản ứng đều cao, ổn định. Nhưng bất lợi của nó là cần xúc tác acid đặc nên
gây ăn mòn thiết bị, nguy hiểm cho người nghiên cứu và gây ô nhiễm môi trường.
1.3.2 Cơ chế của phản ứng Ritter

Sơ đồ 1.7 Cơ chế phản ứng Ritter
Cơ chế của phản ứng được báo cáo bởi Ritter và cộng sự, Ritter đã minh họa

cho cơ chế này qua phản ứng của isobuten và acetonitril trong acid sulfuric như sơ
đồ trên.
1.3.3 Phạm vi áp dụng
Phản ứng Ritter được ứng dụng cho các hợp chất rất đa dạng như alkadien,
alicyclic, spiro alcol, alkyl clorid, glycol, aldehyd, clorohydrin, N-methyloamid,


12

ether, acid carboxylic, ester, ceton, cetoxim.
Nguồn nitril cũng rất phong phú, không những là acid hydrocyanic, nitril no
mà các cyanohydrin, acid cyano và ester của chúng, các nitril thế cũng được sử
dụng. Các hợp chất khác chứa nhóm nitril ái nhân như biure, cyanogen, 1-cyano
formamid, dicyanodiamid và các phức hợp cyano vô cơ cũng được sử dụng thành
công [10].
1.3.4 Ứng dụng phản ứng Ritter trong tổng hợp mafenid
Từ phương pháp của Bergeim F. H và Braker W như đã trình bày ở mục
1.2.1, chúng tôi đã nghiên cứu quy trình tổng hợp mafenid qua trung gian Nbenzylacetamid với nguyên liệu rẻ tiền ban đầu là benzyl alcol, như sau:

1.4 Phản ứng tạo base Schiff.
1.4.1 Giới thiệu chung
Vào năm 1964, Hμgo Schiff và công sự đã đưa ra một hợp chất mới mà trong
công thức có chứa nhóm azomethin (-HC = N-), được ngưng tụ giữa aldehyd hoặc
ceton với amin bậc một, xúc tác có thể là acid hoặc base, ông gọi là base Schiff.
Chúng thường là tinh thể rắn, có tính base yếu, dễ dàng trở về dạng ban đầu khi
thủy phân trong môi trường acid. Base Schiff được biết tới là một hợp chất trung
gian để tổng hợp acid amin, tạo phức với các ion kim loại để tạo thành những hợp
chất có hoạt tính sinh học [21].
1.4.2 Cơ chế phản ứng tạo base Schiff
Kết hợp giữa hai cơ chế: cộng hợp ái nhân và tách loại E2, được minh họa

qua sơ đồ sau:


13

Sơ đồ 1.8 Cơ chế phản ứng tạo base Schiff
1.4.3 Ứng dụng phản ứng tạo base Schiff trong tổng hợp mafenid acetat
Khi tổng hợp mafenid acetat từ mafenid base, Nikulina và cộng sự đã tinh
chế sản phẩm bằng cách tạo imin của mafenid base với benzaldehyd, sau đó hợp
chất base Schiff này được thủy phân với acid acetic để tạo muối mafenid acetat
[14].


14

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 Nguyên liệu và thiết bị
2.1.1 Nguyên liệu và hóa chất
Bảng 2.1 Danh mục các dung môi và hóa chất
STT

Dung môi, hóa chất

Nguồn gốc

2

Acetonitril

Trung Quốc

3

Acid acetic đặc

Merck

4

Acid clorosulfonic

Merck

5

Acid hydrocloric đặc (36.5 %)

Trung Quốc

6

Acid sulfuric

Trung Quốc

7

Alcol benzylic

Trung Quốc

8

Benzaldehyd

Merck

9

Dicloromethan

Trung Quốc

10

Dung dịch ammoniac đặc (25 %)

Trung Quốc

11

Ethanol

Trung Quốc

12

Ethyl acetat

Trung Quốc

13

Isopropanol

Trung Quốc

14

Natri carbonat

Trung Quốc

15

Natri clorid

Trung Quốc

16

Natri hydroxid

Trung Quốc

17

Natri sulfat khan

Trung Quốc

2.1.2 Thiết bị

Bảng 2.2 Danh mục các thiết bị, dụng cụ
STT Tên dụng cụ, thiết bị
1

Bản mỏng silicagel GF254

Xuất xứ
Merck-Đức