AMINOSID compatibility mode

* KHÁNG SINH
AMINOSID

Ths. Qch Trung Phong

MỤC TIÊU



Trình bày được cấu trúc, liên quan cấu trúc và tác dụng
dược lực của kháng sinh họ aminosid.



Trình bày được tính chất lý hóa của một số kháng sinh
họ aminosid.



Hướng dẫn sử dụng được các kháng sinh học aminosid.

2

1

ĐẠI CƯƠNG

CẤU TRÚC



Aminoglycosid là những heterosid thiên nhiên
(genin: aminocyclitol + nhiều ose, ít nhất 1 ose amin)

Amino sugar



Streptomycin (1943) do S.A Waksman (USA, Nobel
1952) tìm ra  kháng lao, kế tiếp neomycin (1949),
kanamycin (1957), gentamicin (1964).



Tobramycin, sisomicin và các aminosid bán tổng hợp
được tìm thấy trong những năm 70.



Tổng cộng hiện có khoảng hơn 50 aminosid được tìm
thấy, nhưng chỉ khoảng 10 - 12 chất được sử dụng
trong điều trò.
3

-o- 2-deoxystreptamine -o-

Amino sugar

Aminoglycosides Structure

Streptidine

-o-

Streptose amino
sugar

-o-

N-Methyl-L
glucosamine
amino sugar

Streptomycin structure
Streptobiosamine

1


CẤU TRÚC

* CẤU TRÚC
Genin:

Các ose:

* Streptidin

D-glucosamin-2,
D-glucosamin-3,

streptomycin

Garosamin,

* Streptamin

Purpurosamin,

spectinomycin

Sisosamin,

* Fortamin

L-streptose,

fortimicin

D- ribose…

* Desoxy–2 streptamin
các aminosid khác

5

6

PHÂN LOẠI AMINOSID

ĐIỀU CHẾ

*Aminosid thiên nhiên có được bằng sự lên men từ
những chủng chọn lọc của Actinomyces nhất là
Streptomyces và Micromonospora:

Aminosid từ Streptomyces có tiếp vó ngữ MYCINE
Aminosid từ Micromonospora có tiếp vó ngữ MICINE.
- Streptomycin từ Streptomyces griseus.
- Gentamicin từ Micromonospora purpurea.

*Aminosid bán tổng hợp
7

8

2


Amikacin

Kanamycin A

dibekacin

arbekacin

Tobramycin

9

* Phân loại Aminoglycosides (khác)
Có chứa Deoxystreptamine

Không chứa Deoxystreptamine

Dibekacin

Kanamycin B

10

TÍNH CHẤT LÝ HÓA

*Nhóm NH2 và OH  phân tử rất phân cực, do đó khó

hấp thu bằng đường uống, khó thấm vào dòch não tủy,
bài tiết nhanh qua thận bình thường.

2-Deoxystreptamine

*Sự hiện diện của những nhóm amin và guanidin làm

Streptomycin

Kanamycin A, R=OH
Kanamycin B, R=NH2

cho các phân tử aminosid có tính base (pka  7,5-8) và
chúng thường được sử dụng ở dạng muối.

Hygromycin B

*Dạng muối: thường là muối sulfat, háo ẩm, rất tan
trong nước, không tan trong alcol và dm hữu cơ.

Neomycin B

Gentamicin A, R=H
Gentamicin C2, R=CH3

Apramycin

11

*Dung dòch ở pH trung tính bền với nhiệt, thủy giải
chậm trong môi trường acid.

12

3


CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

c chế sinh tổng hợp protein của vi khuẩn (diệt khuẩn).
Aminosid gắn vào tiểu thể 30S gây việc đọc nhầm tín hiệu
dẫn đến sản xuất protein lạ, vi khuẩn không sử dụng được

Quá trình vận chuyển qua màng phụ thuộc vào oxy nên
aminosid không có tác động trên vi khuẩn yếm khí.

13

14

* LIÊN QUAN CẤU TRÚC VÀ TÁC ĐỘNG

* Liên quan cấu trúc – tác dụng

streptomycin

*Các kháng sinh nhóm này đều chứa đường amino
(aminosugars)- nên gọi tên là aminoglycosides.

*Nhóm amino trong phân tử đường tích điện dương
tương tác với phần tích điện âm của rRNA.

Streptomycin

*Nhóm hydroxyl cũng có vai trò quan trọng tạo liên kết
Hydrogen với rRNA, nhưng ít quan trọng so với tương
tác điện tử.

*Số lượng nhóm amino trong phân tử aminoglycoside

ảnh hưởng trực tiếp đến khả năng tác dụng của kháng
sinh. 1
15

1- Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1973, 4(4): 402-409.

Tương tác với tiểu
thể 30S

Tương tác tónh điện với Adenosine and
Cytosine trong rRNA
Liên kết Hydrogen với lysine và Guanine
16

4


*

*

Binding Pocket: 3-D Structure

Binding Pocket: 3-D Structure

Streptomycin binding pocket

17

Streptomycin

18

* ĐỀ KHÁNG

PHỔ KHÁNG KHUẨN

Phổ kháng khuẩn: rộng, chủ yếu là gram âm, ái khí
(Enterobacterie) và trực khuẩn gram dương

Tác động tốt trên Staphylococcus aureus kể cả chủng
tiết penicillinase, trên Neisseria miningitidis và
Gonorrhoea.

Streptomycin đặc biệt hoạt tính trên Mycobacterie.

Kanamycin và amikacin có tác động nầy nhưng kém.

Paramomycin thể hiện hoạt tính trên protozoa.
Có sự đồng vận với các kháng sinh khác (-lactam,
polypeptid, quinolon, vancomycin, fosfomycin).
19

1, 2

Bắt nguồn từ 1 trong 3 cơ chế sau:

*Đột biến trên ribosome
* Sự đột biến xảy ra tại nơi kết hợp với thuốc

*Giảm tính thấm KS qua màng vi khuẩn
* Thuốc không vào được bên trong, không thể tương tác với
ribosome

*Enzymes thái hóa aminoglycosides

* Aminoglycosides có thể bò bất hoạt bỡi phosphorylation,
acetylation, or adenylation

1- Drugs. 2001. 61(6): 713-721
20
2- Current Drug Targets – Infectious Disorders. 2002, 2: 143-1604

5


* ĐỀ KHÁNG

1, 2

ĐỘC TÍNH

*Độc tính tai:
Aminosids tác động trên cặp thứ 8 của thần kinh sọ
*tiền đình: streptomycin
*ốc tai: amikacin
*cả hai: gentamicin, tobramycin, dibekacin;
*Netilmicin tương đối ít độc với tai.

*Độc tính thận:
R factor– medicated enzymes are indicated by the following symbols.
Ad ⇒ adenylation;Ac ⇒ acetylation; Phos ⇒ phosphorylation. APH(3′)-1,
for example, is an acronym for an enzyme that phosphorylates
aminoglycosides at the 3′-OH position

Các aminosid có thể gây hoại tử ống uốn gần và làm

giảm sự lọc ở tiểu cầu thận.
22

21

*

CHỈ ĐỊNH

*

AMINOSID CÓ GENIN STREPTIDIN

Streptomyces griseus

Chỉ đònh
Toàn thân,
cục bộ

Kháng sinh
Gentamicin, Tobramycin,
Sisomicin, Dibekacin.
Netilmicin, Amikacin,

Sử dụng
tiêm bắp
“

Nhiễm trùng
tiêu hóa,

dùng tại chỗ

Neomycin, Framycetin
Paramomycin,
Dihydrostreptomycin

uống, dùng
ngoài
uống

Lao, d. hạch
Lậu cầu

Streptomycin
Spectinomycin

tiêm bắp
tiêm bắp
23

24

6


*Phản ứng do nhóm streptidin:
*Với acid picric  dẫn chất picrat có điểm
chảy xác đònh.

*Hai nhóm guanidin  phân tử có tính base

mạnh, khi đun với NaOH sẽ phân hủy, phóng
thích NH3,

*Phản ứng do nhóm streptoza:
*Phản ứng với kiềm, streptoza chuyển thành
maltol, chất nầy tạo phức màu tím bền với
Fe3+,

Phức màu tím

26

25

Phổ kháng khuẩn
Phản ứng Sakaguchi

Proteus, Shigella
Còn dùng ở một số nước để trò lao, kháng sinh nầy

nằm trong danh mục thuốc thiết yếu của WHO và là
kháng sinh chọn lựa chống lại bệnh dòch hạch.

Sử dụng trong dược thực vật học và trong thú y để
chống lại các bệnh nhiễm trùng.

Độc tính trên thận yếu nhưng phải chú ý đến độc tính
tai.

27

28

7


*

AMINOSID CÓ GENIN DESOXY-2-STREPTAMIN
Kanamycin

AMINOSID CÓ GENIN DESOXY-2-STREPTAMIN

*
*
*
*
*

Yếu hơn gentamicin và tobramycin,
Không tác động Pseudomonas
Nhiều mầm gram âm và trực khuẩn Koch đề kháng
Độc tính tương đối ít hơn các aminosid khác.
Thay bằng amikacin (Bán TH, ít bò đề kháng hơn).

Ly trích từ môi trường nuôi Streptomyces kanamyceticus
29

30

*

AMINOSID CÓ GENIN DESOXY-2-STREPTAMIN

*

AMINOSID CÓ GENIN DESOXY-2-STREPTAMIN

Gentamicin được ly trích từ Micromonospora purpurea;
31

32

8


*

AMINOSID CÓ GENIN DESOXY-2-STREPTAMIN

AMINOSID CÓ GENIN DESOXY-2-STREPTAMIN
Tobramycin

*Sử dụng trong điều trò là gentamicin C, dạng sulfat
*Pseudomonas và Serratia nhạy cảm đặc biệt với
gentamicin.

*Theo dõi hàm lương trong huyết tương để giảm nguy
cơ độc tính. Tỉ lệ tối ưu trong huyết tương phải dưới

10 g/ml.

Tobramycin ly trích từ Streptomyces tenebrarius, hoặc
bán tổng hợp từ kanamycin B (dseoxy 3’ kanamycin B).
Hoạt tính của nó gần giống gentamicin

33

34

* AMINOSID BÁN TỔNG HP

* Aminoglycosides biến đổi
Dibekacin, bán tổng hợp từ
Kanamycin B, không còn 2
nhóm 3’ and 4’ hydroxy.

*Aminosid bán tổng hợp ra đời nhằm:
* giảm độc tính của aminosid thiên nhiên (chưa thực hiện
được)

* tìm những aminosid kháng lại với các enzym vô hoạt.

*Một số dẫn chất bán tổng hợp đã được đưa vào sử dụng với

Kanamycin B

lợi điểm làm giảm sự đề kháng của vi khuẩn.

Sự thay đổi này giúp tránh khỏi

sự nhận diện của enzyme, do
vậy kháng sinh có thể dễ dàng
tác dụng ribosome.
Phương pháp này rất phổ biến
tạo ra kháng sinh mới tránh khỏi
sự đề kháng

Amikacin, Netilmicin, Dibekacin, Arbekacin
Dibekacin
35

36

9


*

Những sự biến đổi khác từ kanamycin B

* Chất ức chế enzym
Bằng cách ức chế các enzym thoái hóa kháng sinh, có
thể phục hồi sự nhạy cảm cho kháng sinh.

Neamine liên kết với adenosine, chất này khóa nơi kết
dính giữa aminoglycoside với enzyme do vậy giúp cho KS
tránh tác dụng của enzym
37

38

Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1999, 43(4): 727-737.

* Amikacin

* Amikacin

*Nhóm amin của desoxy-2-streptamin bò acyl hóa

Bán tổng hợp từ kanamycin A,
39

 cản trở không gian với enzym thoái biến
 tốt hơn kanamycin về sự đề kháng.
*Sự acyl hóa tăng tính ưa lipid của phân tử  làm cho
thuốc thấm dễ dàng qua màng tế bào vi khuẩn, mở rộng
hoạt phổ.
*Một số VK đề kháng do tiết enzym tác động lên 4’ và
6’của các phân tử đừơng
40

10


Amikacin

* Netilmicin

Phổ kháng khuẩn

Giống như kanamycin và gentamicin,
Hoạt tính cao trên những chủng đề kháng.
Amikacin có tác dụng tốt trên mycobacter, đặc biệt

đối với trực khuẩn lao, cũng như trên Yersinia pestis.

Chất nầy có thể thay thế streptomycin trong điều trò
lao, dòch hạch.

*Netilmicin chính là ethyl-sisomicin,
*Nhóm ethyl ở vò trí 1 # với aminohydroxybutyric ở amikacin.
*Phổ kháng khuẩn tương đồng với phổ của amikacin
*Độc tính yếu hơn amikacin nhất là độc D9

41

42

* Dibekacin

* Neomycin

*Dibekacin là desoxy-4’-tobramycin hoặc didesoxy- 3’4’kanamycin B
*Phổ kháng khuẩn gần giống gentamicin,
*Ít đề kháng và ít độc tính ở tai hơn gentamicin.

43

*Neomycin trích từ Streptomyces fradiae.
*Hoạt phổ của neomycin gần giống streptomycin nhưng

nhạy cảm hơn với salmonella.

*Chất nầy rất độc đối với thận, chỉ dùng ngoài
44

11


* Fortimicin A

* Spectinomycin
Diamino-1,4 cyclitol, có được từ M.
olivoasterospora.

Đường diamino không chứa nhóm
OH.

*Spectinomycin ly trích từ spectabilis
*Cấu trúc đơn giản (N,N-dimethyl streptamin kết hợp
với một dẫn chất của ose khác bởi một liên kết
hemicetal và một cầu ete).

*Chất nầy có hoạt tính tốt trên lậu cầu

Fortimicin A (Astromicin), có phổ
tương đồng với amikacin

Nhiều dẫn chất còn đang nghiên

cứu, dactimicin: ít độc và hiệu quả

trên mầm đề kháng

45

46

KẾT LUẬN

*

Aminosid là những kháng sinh q: hoạt tính mạnh,
phổ rộng nhất là đối với vi khuẩn gram âm,

*
*

Tuy vậy, còn nhiều độc tính và dễ bò đề kháng.

*

Ngược lại, sự kết hợp với các chất ức chế enzym
transferase có thể là một hướng mới của nhóm nầy.

Sự xuất hiện của cephalosporin III, monobactam,
quinolon dễ sử dụng và có hoạt tính trên
Pseudomonas đã hạn chế sự phát triển của
aminosid.

47

The end

48

12