Nghiên cứu tổng hợp mesna thông qua trung gian trithiocarbonat

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN VĂN MẠNH
Mã sinh viên: 1101327

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MESNA
THÔNG QUA TRUNG GIAN
TRITHIOCARBONAT
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2016


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN VĂN MẠNH
MÃ SINH VIÊN: 1101327

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MESNA
THÔNG QUA TRUNG GIAN
TRITHIOCARBONAT
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
ThS. Đào Nguyệt Sương Huyền
Nơi thực hiện:
Bộ môn Công nghiệp Dược
Trường Đại học Dược Hà Nội.

HÀ NỘI – 2016

LỜI CẢM ƠN
Trước hết cho phép em được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và lời cảm ơn chân
thành nhất đến thầy PGS.TS. Nguyễn Đình Luyện, ThS. Đào Nguyệt Sương Huyền
người đã trực tiếp hướng dẫn, truyền đạt cho em những kiến thức và kinh nghiệm quý
báu, tạo mọi điều kiện giúp đỡ em trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành
khóa luận.
Em xin chân thành cảm ơn TS. Nguyễn Văn Hải, ThS. Nguyễn Văn Giang
và CN. Phan Tiến Thành cùng các thầy giáo, cô giáo, các anh chị kĩ thuật viên của
bộ môn Công nghiệp Dược – Trường Đại học Dược Hà Nội đã giúp đỡ và tạo điều
kiện thuận lợi cho em trong quá trình học tập và nghiên cứu tại bộ môn.
Em xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu cùng toàn thể các thầy cô giáo
Trường Đại học Dược Hà Nội đã luôn tạo điều kiện tốt nhất cho em trong suốt quá
trình học tập tại trường.
Cuối cùng, em xin bày tỏ lòng biết ơn tới gia đình, bạn bè đã luôn là chỗ dựa
vững chắc, là nguồn động viên to lớn đối với em trong cuộc sống và trong học tập.
Do thời gian làm thực nghiệm cũng như kiến thức của bản thân còn có hạn,
nên khóa luận không tránh khỏi còn nhiều thiếu sót. Em rất mong nhận được sự góp
ý của các thầy cô, bạn bè để khóa luận được hoàn thiện hơn.
Xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 12 tháng 5 năm 2016
Sinh viên
Nguyễn Văn Mạnh


MỤC LỤC

DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .....................................................................................2
1.1. Tổng quan về Mesna .......................................................................................2
1.1.1. Cấu trúc hóa học và tính chất lý hóa .......................................................2
1.1.2. Tác dụng dược lý .......................................................................................2
1.2. Tổng quan về phương pháp tổng hợp Mesna ..............................................4
1.2.1. Tổng hợp Mesna qua trung gian guanidini 2-mercaptoethansulfonat ..4
( Qua cầu nối

) ...........................................................................4

1.2.2. Tổng hợp Mesna qua trung gian natri benzoylthioethansulfonat ..........8
(Qua cầu nối

) ...............................................................................8

1.2.3. Tổng hợp Mesna qua trung gian muối của ethyl-2-sulfoethyl xanthat
(Qua cầu nối

) ..........................................................................9

1.3. Một số phương pháp tổng hợp nhóm thiol từ dẫn xuất halogen mạch
thẳng ......................................................................................................................12
1.3.1. Tổng hợp nhóm thiol từ các alkyl halogenid và hydrogen sulphid (H2S)
............................................................................................................................13
1.3.2. Tổng hợp nhóm thiol thông qua trung gian phosphorothiolat .............13
1.3.3. Tổng hợp nhóm thiol từ alkyl halogenid và thioure qua muối isothiuroni ..............................................................................................................13

1.3.4. Tổng hợp nhóm thiol từ các alkyl halogenid qua muối Bunté: Sử dụng
thiosulphat .........................................................................................................14
1.3.5. Tổng hợp nhóm thiol qua xanthat ..........................................................14
1.3.6. Tổng hợp nhóm thiol từ các disulphid ...................................................15
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
...................................................................................................................................17
2.1. Nguyên liệu ....................................................................................................17
2.2. Dụng cụ, thiết bị ............................................................................................18
2.3. Nội dung nguyên cứu ....................................................................................19
2.4. Phương pháp nghiên cứu .............................................................................20
2.4.1. Tổng hợp hóa học....................................................................................20
2.4.2. Kiểm tra độ tinh khiết ..............................................................................20
2.4.3. Xác định cấu trúc ....................................................................................20
3.1. Tổng hợp hóa học ..........................................................................................22
3.1.1. Phản ứng tổng hợp dung dịch natri trithiocarbonat ............................. 22
3.1.2. Phản ứng tổng hợp natri 2-halogenoethansulfonat .............................. 22
3.1.3. Tổng hợp Mesna ......................................................................................25
3.2. Kiểm tra độ tinh khiết ..................................................................................30
3.3. Xác định cấu trúc ..........................................................................................30
3.2.1. Phổ hồng ngoại (IR)................................................................................31
3.2.2. Phổ khối lượng (MS)...............................................................................32
3.2.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-NMR) và Cacbon-13 (13CNMR)..................................................................................................................33
3.4. Bàn luận .........................................................................................................35


3.4.1. Về phản ứng tổng hợp hóa học .............................................................. 35
3.4.2. Về kết quả phổ .........................................................................................45
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................................50
TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
13

C-NMR

Carbon-13-Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy
(Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon)

1

H-NMR

Proton - Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy
(Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton)

AcOH

Acid acetic

CTCT

Công thức cấu tạo

CTPT

Công thức phân tử

đvC

Đơn vị cacbon

EtOH

Ethanol

h

Giờ

Hpư

Hiệu suất phản ứng

IR

Infrared spectroscopy (Phổ hồng ngoại)

m

Khối lượng

MS

Mass spectrometry (Phổ khối lượng)

n-BuOH

n-Butanol

nl

Nguyên liệu

Rf

Retention factor (Hệ số lưu giữ)

SKLM

Sắc ký lớp mỏng

sp

Sản phẩm

t

Thời gian

Tonc

Nhiệt độ nóng chảy

V

Thể tích

xt

Xúc tác


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2.1. Danh mục các nguyên liệu .......................................................................17
Bảng 2.2. Danh mục các dụng cụ, thiết bị ................................................................ 18
Bảng 3.1. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nồng độ acid đến hiệu suất tạo Mesna .29
Bảng 3.2. Kết quả giá trị Rf và T0nc của các chất tổng hợp được .............................. 30
Bảng 3.3. Kết quả phân tích phổ hồng ngoại của sản phẩm .....................................31
Bảng 3.4. Kết quả phân tích phổ MS của các sản phẩm...........................................32
Bảng 3.5. Kết quả phân tích phổ 1H-NMR của các sản phẩm ..................................33
Bảng 3.6. Kết quả phân tích phổ 13C-NMR của các sản phẩm.................................34


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của Mesna.......................................................................2
Hình 1.2. Sơ đồ tổng hợp Mesna qua trung gian guanidini 2-mercaptoethansulfonat
.....................................................................................................................................4
Hình 1.3. Sơ đồ tổng hợp mesna qua trung gian natri benzoylthioethansulfonat theo
tác giả Alberto Reiner và cộng sự ...............................................................................8
Hình 1.4. Sơ đồ phản ứng tổng hợp muối của ethyl-2-sulfoethyl xanthat .................9
Hình 1.5. Phương trình tổng hợp mesna qua trung gian ethyl-2-sulfoethyl xanthat
theo tác giả C. H. Schramm và cộng sự ....................................................................10
Hình 1.6. Tổng hợp mesna qua trung gian ethyl-2-sulfoethyl xanthat theo phương
pháp của tác giả J. Leveque và cộng sự - Hướng 1 ...................................................11
Hình 1.7. Tổng hợp mesna qua trung gian ethyl-2-sulfoethyl xanthat theo phương
pháp của tác giả J. Leveque và cộng sự - Hướng 2 ...................................................12
Hình 1.8. Sơ đồ phản ứng tổng hợp nhóm thiol từ alkyl halogenid và NaSH .........13
Hình 1.9. Sơ đồ phản ứng tổng hợp nhóm thiol qua trung gian phosphorothiolat. ..13

Hình 1.10. Sơ đồ phản ứng tổng hợp nhóm thiol từ alkyl halogenid và thioure qua
muối iso-thiuroni. ......................................................................................................14
Hình 1.11. Sơ đồ phản ứng tổng hợp nhóm thiol từ halogenid qua muối Bunté .....14
Hình 1.12. Tổng hợp nhóm thiol từ halogenid thông qua xanthat. ..........................15
Hình 1.13. Tổng hợp nhóm thiol từ halogenid thông qua trung gian trithiocarbonat.
...................................................................................................................................15
Hình 1.14. Sơ đồ phản ứng tổng hợp nhóm thiol từ thiolcarboxylat. ......................15
Hình 1.15. Sơ đồ phản ứng tổng hợp nhóm thiol từ các disulphid. .........................16
Hình 2.1. Sơ đồ tổng hợp Mesna từ 1,2-dihalogenoethan qua trung gian
trithiocarbonat. ..........................................................................................................19
Hình 3.1. Sơ đồ phản ứng tổng hợp natri trithiocarbonat.........................................22
Hình 3.2. Sơ đồ phản ứng tổng hợp natri 2-bromoethansulfonat. ............................22
Hình 3.3. Sơ đồ phản ứng tổng hợp natri 2-cloroethansulfonat từ 1,2-dicloroethan23


Hình 3.4. Sơ đồ phản ứng tổng hợp natri 2-cloroethansulfonat từ 1-bromo-2cloroethan. .................................................................................................................24
Hình 3.5. Sơ đồ phản ứng giai đoạn tổng hợp trung gian trithiocarbonat và tạo sản
phẩm Mesna từ natri 2-bromoethansulfonat. ............................................................26
Hình 3.6. Sơ đồ phản ứng giai đoạn tổng hợp trung gian trithiocarbonat và tạo sản
phẩm Mesna từ natri 2-cloroethansulfonat. .............................................................. 27
Hình 3.7. Cơ chế phản ứng tổng hợp muối alkyl sulfonat. ......................................35
Hình 3.8. Muối 1,2-ethandisulfonat .........................................................................36
Hình 3.9. Cơ chế phản ứng tổng hợp muối natri trithiocarbonat. ............................37
Hình 3.10. Cơ chế phản ứng tổng hợp trung gian trithiocarbonat............................38
Hình 3.11. Phản ứng tổng hợp monoalkyl trithiocarbonat và dialkyl trithiocarbonat
...................................................................................................................................39
Hình 3.12. Quá trình hình thành Mesna từ trung gian trithiocarbonat .....................40
Hình 3.13. Phản ứng tạo sản phẩm phụ disulfur-dimesna........................................40

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Giải độc thuốc ung thư là một trong những liệu pháp nhằm làm giảm tác dụng
phụ không mong muốn của các thuốc kháng ung thư, giúp bệnh nhân tránh được các
nguy cơ bất lợi, hỗ trợ cùng với quá trình hóa trị liệu giúp hiệu quả điều trị cao hơn.
Một trong các thuốc được sử dụng trong liệu pháp này là Mesna (natri 2sulfanylethansulfonat, Uromitexan), thuốc được chỉ định bắt buộc để dự phòng tác
dụng độc hại đối với đường tiết niệu của ifosfamid hoặc cyclophosphamid trong hóa
trị liệu ung thư. Mesna có khả năng liên kết với các chất chuyển hóa gây độc tính bao
gồm cả acrolein của các oxazaphosphorin, tăng đào thải cystein góp phần bảo vệ
đường tiết niệu. Ngoài ra Mesna còn có tác dụng tiêu chất nhầy nên cũng được sử
dụng làm thuốc long đờm [19], [27].
Hiện nay có nhiều phương pháp tổng hợp Mesna trên thế giới, trong đó chủ
yếu tổng hợp qua các cầu nối

,

,

như phương

pháp tổng hợp Mesna qua trung gian guanidini 2-mercaptoethansulfonat, tổng hợp
qua trung gian natri benzoylthioethansulfonat, tổng hợp qua trung gian muối của
ethyl-2-sulfoethyl xanthat [16], [23], [28], [25]. Tuy nhiên chưa có tác giả nào đề cập
đến phương pháp tổng hợp Mesna qua cầu nối

, vì vậy chúng tôi tiến

hành đề tài “Nghiên cứu tổng hợp Mesna thông qua trung gian trithiocarbonat” với
mục tiêu:

1. Tổng hợp được Mesna qua trung gian trithiocarbonat từ các nguyên liệu 1,2dihalogenoethan.
2. Xây dựng được quy trình tinh chế Mesna.


2

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về Mesna
1.1.1. Cấu trúc hóa học và tính chất lý hóa
1.1.1.1. Cấu trúc hóa học

Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của Mesna
-

Công thức phân tử: C2H5NaO3S2.

-

Phân tử lượng: 164,17 đvC.

-

Thành phần: 14,63% C; 3,07% H; 14% Na; 29,24% O; 39,06% S.

-

Danh pháp IUPAC: Natri 2-sulfanylethansulfonat.

-

Tên thường gọi: Mesna [7].

1.1.1.2. Tính chất lý hóa
-

Hình thức cảm quan: Bột tinh thể trắng hoặc vàng nhạt, dễ hút ẩm.

-

Độ tan: Tan tự do trong nước, ít tan trong ethanol (96%), không tan trong
cyclohexan.

-

Dung dịch 10% trong nước có pH từ 4,5 - 6,0 [7], [22].

1.1.2. Tác dụng dược lý
Mesna (natri 2-sulfanylethansulfonat) tương tác hóa học với các chất chuyển
hóa độc (bao gồm cả acrolein) của các thuốc chống ung thư ifosfamid hoặc
cyclophosphamid có trong nước tiểu, nên ngăn ngừa hoặc giảm được tỷ lệ và mức độ
độc đối với bàng quang (ví dụ viêm bàng quang chảy máu, huyết niệu) do những
thuốc này gây ra. Ngoài ra, mesna còn làm tăng đào thải cystein, chất này có thể phản
ứng hóa học với acrolein góp phần vào tác dụng bảo vệ đường tiết niệu của mesna
[1].
Sau khi sử dụng đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch, mesna nhanh chóng bị dimer
hóa trong huyết tương, tạo thành các hợp chất disulfur không hoạt tính như dimesna,
mesna-cystein, mesna-glutathion và các hợp chất khác. Cả mesna và dimesna nhanh
chóng được thải trừ qua thận. Dimesna trải qua quá trình lọc ở cầu thận và sau đó, một

3

phần ba lượng này được chuyển hóa trở về mesna trong ống thận nhờ enzym
glutathionreductas. Trong nước tiểu, mesna liên kết với acrolein thông qua các nhóm
sulfhydryl (-SH) tự do trong cấu trúc tạo liên kết trực tiếp với các liên kết đôi trong
acrolein. Quá trình chuyển đổi 4-hydroxycyclophosphamid thành acrolein cũng có thể
bị ức chế bởi mesna. Cả hai yếu tố góp phần vào sự ức chế gắn acrolein vào các protein
bề mặt tế bào trong bàng quang, do đó có khả năng làm hạn chế độc tính của
cyclophosphamid. Nồng độ mesna trong nước tiểu cao hơn rất nhiều so với nồng độ
mesna trong huyết tương, điều này giúp nhanh chóng thải trừ acrolein ra khỏi hệ thống
nước tiểu. Tuy nhiên, mesna không có tác dụng bảo vệ, chống lại độc tính trên thần
kinh khi dùng các oxazaphosphorin (Holoxan, Endoxan, Ixoten) [19].
Như chúng ta đã biết, hầu hết các tế bào trong cơ thể có chứa các hợp chất thiol,
điển hình là glutathion (GSH). GSH là một tripeptid gồm glutamat, glycin và cystein.
Các tế bào bảo vệ chống lại các hoạt chất có hại bằng GSH đã được nghiên cứu rất
rộng rãi và tổng quan lại trong một số bài báo. Các nhóm thiol tự do là trung tâm trong
các cơ chế bảo vệ tế bào bởi GSH, bởi vì nó có thể kết hợp, hoặc là một cách tự nhiên
hoặc được xúc tác bởi enzym (transferases GSH), với một số nhóm chức hóa học nhất
định. Ví dụ, GSH dễ dàng hình thành liên kết liên hợp với epoxid, các clo-hydrocacbon,
các gốc tự do và các nhóm ái điện tử khác, tạo ra các hợp chất mới dạng thioete. Điều
này thường làm cho các phân tử ít độc hại hơn và tăng khả năng hòa tan trong nước,
do đó tạo thuận lợi cho sự bài tiết của chất độc [29]. Trong cấu trúc phân tử của mình,
mesna có nhóm thiol (-SH) nên cũng có khả năng giải độc với cơ chế tương tự như
GSH. Mặt khác, mesna không có khả năng đi vào hầu hết các tế bào nên không cản trở
tác dụng của ifosfamid với khối u. Vì vậy, mesna được sử dụng ngày càng rộng rãi
trong việc hỗ trợ điều trị ung thư bằng các oxazaphosphorin.
Mesna cũng có tác dụng tiêu chất nhầy, vì vậy được dùng làm thuốc long đờm
[1], [9].
Ngoài ra, mesna còn được sử dụng như là một co-enzym (co-enzym M) tham
gia vào quá trình tổng hợp khí metan bởi vi khuẩn Methanobacterium

hermoautotrophicum từ nguyên liệu hữu cơ [9], [29].


4

Một số biệt dược: Delinar, Mesnex, Mestian, Neper, Urometixan, Mistabron,
Mitexan,…[22]. Biệt dược đang được sử dụng ở Việt Nam là Urometixan, Mistabron.

1.2. Tổng quan về phương pháp tổng hợp Mesna
1.2.1. Tổng hợp Mesna qua trung gian guanidini 2-mercaptoethansulfonat
(Qua cầu nối

)

Quá trình tổng hợp mesna qua trung gian guanidini 2-mercaptoethansulfonat
được thể hiện tổng quát qua sơ đồ dưới đây.

Hình 1.2. Sơ đồ tổng hợp Mesna qua trung gian guanidini 2-mercaptoethansulfonat
1.2.1.1. Giai đoạn 1: Điều chế natri 2-halogenoethansulfonat
a) Đi từ 1,2-dibromoethan:
Theo tác giả C. S. Marvel và M. S. Sparberg, phản ứng được tiến hành như sau:
Cho 615 g (3,3 mol) 1,2-dibromoethan, 1250 ml ethanol 95% và 450 ml nước cất vào
bình cầu 2 cổ (dung tích 5 lít) đã lắp sinh hàn và có máy khuấy. Thêm từ từ dung dịch
Na2SO3 (125 g Na2SO3 trong 450 ml nước cất) vào bình cầu thông qua một phễu nhỏ
giọt trong thời gian 2h, đun hồi lưu thêm 2h sau khi dung dịch Na2SO3 được thêm
vào hết. Sau đó cất thu hồi ethanol cất 1,2-dibromoethan còn dư. Phần dịch còn lại sẽ
được cất chân không tới khô rồi thêm 2 lít ethanol 95% vào để chiết nóng natri 2bromoethansulfonat ra khỏi bình cầu. Lọc loại tủa, thu phần dịch ethanol rồi làm lạnh
sẽ thu được tinh thể natri 2-bromoethansulfonat. Lọc lấy tinh thể thu được 165 - 190

5

g sản phẩm (hiệu suất 78 - 90% so với lý thuyết) phần nước cái thu lại có thể sử dụng
cho lần chiết tiếp theo [18].
Dựa trên cách tiến hành như trên, một số tác giả khác cũng thực hiện phản ứng
tổng hợp natri 2-bromoethansulfonat từ 1,2-dibromoethan với khối lượng nguyên liệu
đầu vào khác nhau [28], [25], [26], [23].
b) Đi từ Ethylen clorobromid:
Tác giả C. H. Schramm và cộng sự thực hiện tổng hợp natri 2-cloroethansulfonat
từ ethylen clorobromid như sau: trong thiết bị phản ứng có lắp dụng cụ hồi lưu, thiết
bị khuấy trộn; cho 1879 g ethylen clorobromid (13,1 mol), 5000 ml ethanol 95%,
1030 g natri sulfit (8,16 mol) hòa tan trong 7000 ml nước cất. Hỗn hợp phản ứng
được đun hồi lưu 18h cho đến khi hỗn hợp đồng nhất. Kết thúc phản ứng cất thu hồi
ethanol và ethylen clorobromid, còn lại 6033 g dung dịch sản phẩm natri 2cloroethansulfonat. Phân tích chỉ ra sản phẩm thu được là 7,27 mol, hiệu suất 89,1%
[27].
Tỉ lệ ethylen clorobromid:natri sulfit ở đây là 1,6:1. Nếu tỉ lệ đó là 3,27:1 và chỉ
cần đun hồi lưu phản ứng trong 4h, xử lý phản ứng tương tự thì hiệu suất là 90,7% .
Nếu lượng hỗn hợp dung môi sử dụng ethanol 95% là 10000 ml, nước cất là 12600
ml và phản ứng được đun hồi lưu 11h thì hiệu suất thu được là 83,7% [27].
c) Đi từ 1,2-dicloroethan:
Theo tác giả E. Otto, N. Otto, phản ứng được tiến hành như sau: Cho 100 ml
1,2-dicloroethan và 250 g natri sulfit vào hỗn hợp dung môi gồm 400 ml nước cất và
400 ml ethanol trong bình phản ứng được làm bằng đồng cho đến khi 1,2-dicloroethan
tan hết. Phản ứng kết thúc, cất thu hồi ethanol và nước cất. Muối còn lại được chiết
với ethanol rồi để lạnh kết tinh, thu được các tinh thể dạng phiến mỏng, sáng ánh
ngọc. Lọc thu được tinh thể natri 2-cloroethansulfonat [21].
Theo tác giả R. Bai và cộng sự, phản ứng được tiến hành như sau: 27 ml 1,2dicloroethan (343,6 mmol), 11 g natri sulfit (84,5 mmol) và 50 mg bột đồng được
thêm vào hỗn hợp dung môi gồm 120 ml nước cất và 110 ml ethanol. Hỗn hợp được
khuấy trộn đều, đun hồi lưu trong 22h. Kết thúc phản ứng, hỗn hợp được cất tới khô,

6

dùng ethanol nóng chiết sản phẩm có trong khối bột đó. Dịch ethanol được cất tới
khô, thu sản phẩm natri 2-cloroethansulfonat với hiệu suất 81% [5].
Theo tác giả C. H. Schramm và cộng sự, có thể điều chế natri 2cloroethansulfonat từ 1,2-dicloroethan giống như cách thực hiện từ ethylen
clorobromid ở mục 1.2.1.1, phần b với tỉ lệ 1,2-dicloroethan:natri sulfit = 3,27:1, thời
gian đun hồi lưu 28h, hiệu suất thu được là 42%. Nếu thay natri sulfit bằng kali sulfit,
thời gian đun hồi lưu giảm xuống 20h thay vì 28h thì hiệu suất thu được là 64,3%
[27].
d) Điều chế muối của 2-cloroethansulfonat từ carbyl sulfat
Năm 1958, tác giả W. E. Catlin và A. M. Jenkins dựa trên những nghiên cứu ban
đầu của A. Roger và cộng sự [24] đã hoàn thiện phương pháp tổng hợp muối của 2cloroethansulfonat như sau: một hỗn hợp gồm 37,6 g carbyl sulfat (0,2 mol) và 29,8
g kali clorid (0,4 mol) được khuấy trộn và đun ở 107 - 125oC trong 3,25h. Hỗn hợp
sau đó được hòa tan trong 50 ml nước cất rồi được trung hòa bằng kali hydroxid 50%.
Tiếp tục cất hỗn hợp tới khô, chiết pha rắn bằng ethanol nóng thu được sản phẩm
trong pha ethanol. Cất tới khô dịch chiết ethanol thu được 24,3 g kali 2cloroethansulfonat, hiệu suất 66% tính theo carbyl sulfat [8].
Phản ứng trên có thể tiến hành ở 195oC và thời gian đun 10 phút, sản phẩm thu
được có hiệu suất 90%. Nếu thay kali clorid bằng amoni clorid, thời gian đun được
điều chỉnh thành 3,75h thì sản phẩm thu được là muối amoni 2-cloroethansulfonat
với hiệu suất 40% [8].
1.2.1.2. Giai đoạn 2: Điều chế 2-S-thiouroni ethansulfonat
Theo phương pháp của tác giả C. H. Schramm và cộng sự, cách thực hiện phản
ứng từ natri 2-bromoethansulfonat như sau: 24,0 g thioure (0,31 mol) và 66,3 g natri
2-bromoethansulfonat được hòa tan trong 77,5 ml nước cất và đun hồi lưu thêm
khoảng 1h sau khi thioure tan hết. Sau đó hỗn hợp phản ứng được để nguội tới nhiệt
độ phòng và khuấy qua đêm. Khi đó muối 2-S-thiouroni ethansulfonat sẽ phân tách
ra thành các tinh thể rắn nhỏ mịn, màu trắng. Lọc và rửa 2 lần với nước cất thu được

7

39 g sản phẩm, hiệu suất 68%. Sản phẩm có thể được kết tinh lại trong nước cất để
thu được tinh thể sạch hơn đem đi phân tích [25], [26].
Theo tác giả J. Jarý và cộng sự, có một vài điều kiện thay đổi, đó là lượng dung
môi nước được sử dụng ở mức thấp hơn (5,5 g thioure và nguyên liệu natri 2bromoethansulfonat trong 15 ml nước cất) và thời gian phản ứng được thực hiện là
3h thay vì 1h như ở trên. Kết thúc phản ứng, hỗn hợp được khuấy qua đêm ở nhiệt độ
phòng và sau đó được lọc lấy tủa, thu sản phẩm [14].
1.2.1.3. Giai đoạn 3: Điều chế guanidini 2-mercaptoethansulfonat
Theo tác giả C. H. Schramm và cộng sự thì cách thực hiện phản ứng được tiến
hành như sau: Một hỗn hợp gồm 200 g 2-S-thiouroni ethansulfonat và 220 ml dung
dịch amoni hydroxid đậm đặc được đun nóng chậm trên nồi cách thủy. Phản ứng tỏa
nhiệt xảy ra trong thời gian ngắn và kết thúc khi muối thiouroni tan hết. Trong thời
gian xảy ra phản ứng, hỗn hợp được khuấy trộn nhẹ và điểu chỉnh nhiệt độ ở 60 65oC. Sau đó để yên ở nhiệt độ phòng 2h, rồi cất chân không tới khô thu được sản
phẩm guanidini 2-mercaptoethansulfonat màu trắng. Hiệu suất của phản ứng là 98%.
Sản phẩm có thể đem kết tinh lại trong ethanol tuyệt đối, có nhiệt độ nóng chảy từ
169 - 172oC [25], [26].
Tác giả J. Jarý và cộng sự thực hiện bằng cách: hỗn hợp gồm 5,5 g 2-S-thiouroni
ethansulfonat và 15 ml dung dịch NH3 đậm đặc được đun nhẹ ở 50oC trong điều kiện
sục khí trơ. Phản ứng tỏa nhiệt xảy ra và kết thúc sau khoảng 10p. Hỗn hợp phản ứng
được duy trì thêm 2h nữa rồi cất chân không tới khô ở 40oC [14].
1.2.1.4. Giai đoạn 4: Tổng hợp Mesna
Theo tác giả C. H. Schramm và cộng sự, sản phẩm guanidini 2mercaptoethansulfonat thu được ở giai đoạn trên có thể chuyển về dạng natri 2sulfanylethansulfonat thông qua 2 hướng. Hướng thứ nhất, dung dịch guanidini 2mercaptoethansulfonat được cho phản ứng trao đổi ion với natri nitrat tạo ra muối
guanidini nitrat ít tan. Lọc loại tủa thu được dung dịch mesna. Hướng thứ hai,
guanidini 2-mercaptoethansulfonat được đem chạy sắc kí trao đổi ion thông qua nhựa


8

“Amberlite IR 120”, thu được acid 2-mercaptoethansulfonic. Sau đó đem điều chỉnh

pH bằng dung dịch NaOH sẽ thu được dung dịch sản phẩm mesna [25], [26].
Tác giả J. Jarý và cộng sự cũng thực hiện tương tự như hướng thứ hai của tác
giả C. H. Schramm và cộng sự. Dung dịch acid 2-mercaptoethansulfonic thu được
sau khi chạy sắc kí trao đổi ion sản phẩm guanidini 2-mercaptoethansulfonat bằng
nhựa Ostion KS sẽ được mang đi cất chân không, sau đó điều chỉnh tới pH 6,6 bằng
dung dịch NaOH 4%. Tiếp tục cất bớt nước đến thể tích khoảng 10 ml, pha loãng
bằng 200 ml ethanol thu được các tinh thể trắng. Lọc lấy tủa và sấy chân không tới
khô được sản phẩm mesna có màu trắng.
1.2.2. Tổng hợp Mesna qua trung gian natri benzoylthioethansulfonat
(Qua cầu nối

)

Tác giả Alberto Reiner và cộng sự tiến hành tổng hợp mesna theo hình 1.3

Hình 1.3. Sơ đồ tổng hợp mesna qua trung gian natri benzoylthioethansulfonat theo
tác giả Alberto Reiner và cộng sự
1.2.2.1. Tổng hợp natri benzoylthioethansulfonat
Chuẩn bị bình cầu 1 lít cùng các thiết bị khuấy trộn, hồi lưu và nhiệt kế. Chuẩn
bị hỗn hợp 1 gồm 100 g natri 2-bromoethansulfonat trong 350 ml nước cất. Chuẩn bị
hỗn hợp 2 gồm 69 g acid thiobenzoic trong 350 ml nước cất. Thêm dần 42 g natri
bicarbonat vào hỗn hợp 2, sau đó lọc hỗn hợp 2 để loại bỏ hết tạp có chứa trong dung
dịch acid thiobenzoic. Dịch thu được cùng hỗn hợp 1 cho vào một bình cầu, sau đó
được khuấy trộn và đun ở 85-90oC trong 16h.


9

Cuối phản ứng thu được hỗn hợp màu hồng vàng. Cất hỗn hợp thu được về thể
tích khoảng 300 ml sẽ thấy các tinh thể sản phẩm natri benzoylthio-ethansulfonat màu

hồng có ánh ngọc. Tiếp tục làm lạnh hỗn hợp về 20oC rồi lọc thu các tinh thể màu
hồng, được sản phẩm thô với khối lượng ướt là 95 g. Kết tinh lại sản phẩm thô trong
aceton với tỉ lệ 1:5 (khối lượng:thể tích), lọc và sấy khô ở 60oC thu được 77 g sản
phẩm tinh, hiệu suất 60% [23].
1.2.2.2. Tổng hợp Mesna từ natri benzoylthioethansulfonat
Chuẩn bị bình cầu có sinh hàn, nhiệt kế, thổi khí nitơ và thiết bị khuấy trộn. Sau
đó thêm vào bình cầu gồm: 420 ml nước cất, 70 g natri benzoylthioethansulfonat và
53,3 g dung dịch amoni hydroxid 25%. Phản ứng được tiến hành ở 50oC, có khuấy
trộn, sục khí trơ và trong 3,5h. Trong quá trình phản ứng có các tinh thể benzamid
màu trắng tách ra. Kết thúc phản ứng, bình cầu được làm lạnh tới 5oC, lọc loại bỏ
benzamid rồi cất bớt nước về còn 1/3 thể tích.
Lọc loại bỏ benzamid lần 2, phần dịch có chứa natri 2-sulfanylethansulfonat
được cất tới khô. Hiệu suất theo lý thuyết thu được 42,6 g sản phẩm. Có thể thêm 600
ml methanol (tỉ lệ 15:1 so với hiệu suất lý thuyết) vào trong bình cầu, đun ở 40oC có
khuấy trộn. Sau đó lọc lấy dịch, để kết tinh thu được 21 g sản phẩm. Phần dịch lọc lại
đem cất đến 1/3 thể tích, thêm ethanol đem kết tinh lạnh, lọc thu được 11 g sản phẩm,
dịch lọc đem cất đến khô thu được thêm 4 g sản phẩm. Tổng sản phẩm thu được là
36 g [23].
1.2.3. Tổng hợp Mesna qua trung gian muối của ethyl-2-sulfoethyl xanthat
(Qua cầu nối

)

1.2.3.1. Tổng hợp muối của ethyl-2-sulfoethyl xanthat.
Phương trình phản ứng được thể hiện qua hình 1.4 dưới đây

Hình 1.4. Sơ đồ phản ứng tổng hợp muối của ethyl-2-sulfoethyl xanthat


10

Theo tác giả C. H. Schramm và cộng sự, phản ứng được tiến hành bằng cách cho
dung dịch bão hòa 167 g natri bromoethansulfonat phản ứng với dung dịch bão hòa
kali ethylxanthat ở nhiệt độ phòng trong 2h. Sau đó để kết tinh thu được tinh thể muối
kali ethyl-2-sulfoethyl xanthat. Lọc thu được sản phẩm có khối lượng 160 g. Có thể
thay thế muối kali ethylxanthat bằng natri ethylxanthat và vẫn tiến hành phản ứng
như trên [28].
Theo tác giả J. Leveque và cộng sự, phản ứng được tiến hành như sau: Kali Oethylxanthat (3x95 mg – 0,60 mmol) được thêm vào dung dịch natri
bromoethansulfonat (0,42 g – 2,00 mmol) trong acetonitril (15 ml) 3 lần, mỗi lần cách
nhau 1,5h. Phản ứng được đun nóng ở 85oC, có thổi khí nitơ và thời gian đun là 6h.
Sau đó làm lạnh để kết tinh, lọc lấy tủa rồi rửa với acetonitril, sấy khô thu được bột
màu trắng đục [16].
1.2.3.2. Tổng hợp Mesna qua trung gian ethyl-2-sulfoethyl xanthat theo phương
pháp của tác giả C. H. Schramm và cộng sự
Phương trình phản ứng được thể hiện qua hình 1.5 dưới đây [28].

Hình 1.5. Phương trình tổng hợp mesna qua trung gian ethyl-2-sulfoethyl xanthat
theo tác giả C. H. Schramm và cộng sự
Sản phẩm thu được của phản ứng trên (muối ethyl-2-sulfoethyl xanthat) được
hòa tan trong hỗn hợp gồm 1 lít ethanol 95% và 1 lít dung dịch amoni hydroxid đậm
đặc. Sau khi để yên 48h ở nhiệt độ phòng, hỗn hợp được cất chân không tới khô.
Chiết phần bột khô bằng hỗn hợp dung môi 30% ethanol tuyệt đối và 70% ethyl ether
để loại bỏ ethylxanthamid. Sản phẩm thu được có khối lượng 53 g. Có thể thay 1 lít
dung dịch amoni hydroxid đậm đặc bằng 500 ml dung dịch methylamin 30%. Tiến
hành tương tự thu được 55 g sản phẩm [28].
1.2.3.3. Tổng hợp Mesna qua trung gian ethyl-2-sulfoethyl xanthat theo phương
pháp của tác giả J. Leveque và cộng sự


11

Nhóm tác giả J. Leveque và cộng sự thực hiện phản ứng tổng hợp mesna từ trung
gian ethyl-2-sulfoethyl xanthat theo hai hướng, hướng thứ nhất không sử dụng và
hướng thứ hai có sử dụng guanidin trong phản ứng tổng hợp chất trung gian trước khi
thủy phân chất đó để tạo thành mesna.
a) Hướng thứ nhất được tiến hành theo sơ đồ như hình 1.6

Hình 1.6. Tổng hợp mesna qua trung gian ethyl-2-sulfoethyl xanthat theo phương
pháp của tác giả J. Leveque và cộng sự - Hướng 1
-

Tổng hợp dinatri 2-(2-sulfo-ethylsulfanylcarbonylsulfanyl)-ethansulfonat
Natri ethyl-2-sulfoethyl xanthat thu được ở trên (0,2 g - 0,79 mmol) được thêm

vào 5 ml dicloromethan và được đun hồi lưu ở 85oC. Sau đó lauroyl peroxid được
thêm dần dần vào hỗn hợp phản ứng (8x157 mg - 0,40 mmol) trong khoảng thời gian
3 ngày. Kết thúc phản ứng, làm lạnh để kết tinh thu được tinh thể. Lọc thu tủa, rửa
với 1,2-dicloroethan. Chất rắn thu được (100 mg - 0,28 mmol) tạo hỗn dịch trong 5
ml ethanol và được đun nóng nhẹ. Thêm 0,5 ml nước cất để hòa tan hoàn toàn và tiếp
tục đun nóng trong 2h nữa. Dung dịch sau đó được để kết tinh qua đêm, lọc lấy tinh
thể và rửa bằng ethanol lạnh (1 ml). Sấy khô thu được 75 mg hoạt chất tinh, hiệu suất
75%.
-

Thủy phân tạo mesna
Hòa tan ở nhiệt độ phòng 2 g (5,65 mmol) dinatri 2-(2-sulfo-

ethylsulfanylcarbonylsulfanyl)-ethansulfonat vào trong 20 ml dung dịch NaOH 1N
(20 mmol), có khuấy trộn và có sục khí nitơ. Sau đó hỗn hợp được đun nóng ở 80oC
trong 3h. Kết thúc phản ứng, hỗn hợp được làm mát rồi cất chân không, loại bỏ dung

môi thu được khối bột trắng. Khối bột này được phân tán với 40 ml ethanol dưới môi
trường khí nitrogen, sau đó thêm 2,4 ml acid acetic băng vào hỗn hợp. Sau khi khuấy
5 phút, hỗn hợp được lọc nhanh, rửa tủa với 20 ml ethanol rồi hút tới khô. Tủa thu


12

được tiếp tục được sấy chân không ở 40oC trong 30 phút thu được 2 g sản phẩm
mesna.
b) Hướng thứ hai được tiến hành tương tự như hướng thứ nhất nhưng có thêm dung
dịch guanidin trong phản ứng đầu để tạo hợp chất trung gian có nhóm guanidino
(–NHC(NH2)2) thay vì có nhóm carbonyl (–C=O) như hướng 1. Sơ đồ tổng hợp
như hình 1.7

Hình 1.7. Tổng hợp mesna qua trung gian ethyl-2-sulfoethyl xanthat theo phương
pháp của tác giả J. Leveque và cộng sự - Hướng 2
-

Tổng hợp dinatri 2-(2-sulfo-ethylsulfanylguanidinosulfanyl)–ethansulfonat
Natri ethyl-2-sulfoethyl xanthat thu được ở trên (0,2 g - 0,79 mmol) được thêm

vào 5 ml dicloromethan và được đun hồi lưu ở 85oC. Thêm dung dịch guanidin đương
lượng mol 1,25 vào hỗn hợp, sau đó lauroyl peroxid được thêm dần dần vào hỗn hợp
phản ứng (8x157 mg - 0,40 mmol) trong khoảng thời gian 3 ngày. Kết thúc phản ứng,
làm lạnh để kết tinh thu được tinh thể. Lọc thu tủa, rửa với 1,2-dicloroethan. Sau đó
tủa được tái kết tinh giống như phản ứng đầu ở hướng thứ nhất.
-

Thủy phân tạo mesna
Hợp chất thu được ở trên cho tiến hành phản ứng giống phản ứng thủy phân ở

hướng thứ nhất sẽ thu được tinh thể mesna.

1.3. Một số phương pháp tổng hợp nhóm thiol từ dẫn xuất halogen mạch
thẳng
Hiện nay có nhiều phương pháp để tổng hợp nhóm thiol, trong đó chúng tôi chú
trọng đến phương pháp tổng hợp nhóm thiol từ các dẫn chất halogen mạch thẳng.


13

1.3.1. Tổng hợp nhóm thiol từ các alkyl halogenid và hydrogen sulphid (H2S)
Các alkyl chlorid, alkyl bromid, alkyl iodid dễ dàng phản ứng với muối kim loại
của hydrogen sulphid (hay sử dụng muối NaSH và KSH) trong dung môi alcol tạo
các nhóm thiol tương ứng [34]. Phản ứng thể hiện qua sơ đồ sau.

Hình 1.8. Sơ đồ phản ứng tổng hợp nhóm thiol từ alkyl halogenid và NaSH
Để tổng hợp các thiol mạch carbon từ 1-9 thì nên chọn dung môi là ethanol, đối
với các thiol có mạch carbon từ 10-18 thì nên chọn các alcol có nhiệt độ sôi cao hơn
như n-butanol. Từ các khảo sát cho thấy phản ứng giữa alkyl iodid với NaSH cho
hiệu suất cao hơn so với alkyl chlorid và alkyl bromid.
Dựa trên phương pháp này E. Mosum và B. Martin đã tổng hợp thành công acid
thioglycolic bằng phản ứng giữa monocloroacetic và dicloroacetic với NaSH [17].
1.3.2. Tổng hợp nhóm thiol thông qua trung gian phosphorothiolat
Các alkyl halogenid (RX) phản ứng với trinatri (hoặc trilithi) phosphorothiolat
tạo trung gian alkyl-S-phosphorothiolat, thủy phân bằng acid thu được nhóm thiol
tương ứng ở vị trí của nhóm -X [34].

Hình 1.9. Sơ đồ phản ứng tổng hợp nhóm thiol qua trung gian phosphorothiolat.
Dựa trên phương pháp này J. R. Piper và T. P. Johnston đã tổng hợp được 3mercapto-2-(mercaptomethyl) propanoic từ 3-bromo-2-(bromomethyl) propanoic với

hiệu suất đạt 50% [15].
1.3.3. Tổng hợp nhóm thiol từ alkyl halogenid và thioure qua muối iso-thiuroni
Các alkyl halogenid phản ứng với thioure tạo muối S- alkyl-iso-thiuroni, sau đó
đem thủy phân thu được sản phẩm chứa nhóm thiol tương ứng [34].


14

Hình 1.10. Sơ đồ phản ứng tổng hợp nhóm thiol từ alkyl halogenid và thioure qua
muối iso-thiuroni.
Các tác nhân thường được sử dụng để thủy phân muối iso-thiuroni bao gồm
tetraethylen pentamin trong ethylen glycol, OH-/H2O tosôi, NaHCO3 tosôi,
DMSO/NaOH.
Theo phương pháp này hai nhóm tác giả C. H. Schramm cùng cộng sự và J. Jarý
cùng cộng sự đã tổng hợp thành công Mesna từ 2-halogenoethansulfonat theo hình
1.2 [25], [26].
1.3.4. Tổng hợp nhóm thiol từ các alkyl halogenid qua muối Bunté: Sử dụng
thiosulphat
Các halogenid đặc biệt là các alkyl halogenid và arakyl halogenid bậc 1 và 2 có
thể phản ứng với thiosulphat (S2O32-) trong môi trường phân cực tạo ra các S-alkylthiosulphat và S-aryl-thiosulphat tương ứng gọi chung là muối Bunté. Các muối
Bunté bị thủy phân với xúc tác H+ tạo ra các sản phẩm chứa nhóm thiol tương ứng
[34].

Hình 1.11. Sơ đồ phản ứng tổng hợp nhóm thiol từ halogenid qua muối Bunté
Dựa trên phương pháp này Weiss và Sokol đã tổng hợp được βmercaptopropionanilid với hiệu suất 70% từ halogenid tương ứng [30].
1.3.5. Tổng hợp nhóm thiol qua xanthat
1.3.5.1. Tổng hợp nhóm thiol qua xanthat
Các alkanthiol có thể thu được từ các xanthat tương ứng. Alkyl xanthat thường
được điều chế từ alkyl halogenid [34].

15

Hình 1.12. Tổng hợp nhóm thiol từ halogenid thông qua xanthat.
Theo phương pháp này hai nhóm tác giả gồm C. H. Schramm cùng cộng sự và
J. Leveque cùng cộng sự đã tổng hợp thành công Mesna qua trung gian ethyl-2sulfoethyl xanthat với hiệu suất khoảng 42% [16], [28].
1.3.5.2. Tổng hợp nhóm thiol từ các halogenid thông qua trung gian trithiocarbonat
Các alkyl halogenid phản ứng với natri trithiocarbonat tạo ra các alkyl
trithiocarbonat. Thủy phân các trithiocarbonat này bằng acid hoặc base (không hiệu
quả bằng acid) hay khử bằng LiAlH4 tạo ra các R-SH [34].

Hình 1.13. Tổng hợp nhóm thiol từ halogenid thông qua trung gian trithiocarbonat.
Theo phương pháp này C. C. Greco và D. J. Martin đã tổng hợp được
Butan -1,4-dithiol với hiệu suất 61% từ 1,4 – diclorobutan [11].
1.3.5.3. Tổng hợp nhóm thiol từ thiolcarboxylat
Các thiol có thể thu được từ các thiolcarboxylat tương ứng. Các cách sử dụng để
chuyển thiolcarboxylat thành thiol gồm thủy phân trong môi trường kiềm OH-, khử
bằng LiAlH4 hoặc sử dụng tia UV [34].

Hình 1.14. Sơ đồ phản ứng tổng hợp nhóm thiol từ thiolcarboxylat.
Dựa theo phương pháp này tác giả P. A. Bobbio đã tổng hợp được n-butyl
mercaptan với hiệu suất 45% và benzyl mercaptan với hiệu suất 85% bằng phản ứng
khử từ các chất butyl thiobenzoat và benzyl thiobenzoat với tác nhân LiAlH4 [6].
1.3.6. Tổng hợp nhóm thiol từ các disulphid
Phản ứng khử hoặc cắt liên kết S-S từ các disulphid có thể tạo thành các thiol.
Các tác nhân hay sử dụng để khử disulphid bao gồm LiAlH4, NaBH4, Zn/H3O+,