Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp mafenid acetat quy mô 10gmẻ qua trung gian Nbenzylsuccinimid

BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

TÔ PHƢƠNG NGÂN
Mã sinh viên: 1101356

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY
TRÌNH TỔNG HỢP MAFENID
ACETAT QUY MÔ 10G/MẺ QUA
TRUNG GIAN
N-BENZYLSUCCINIMID
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

HÀ NỘI – 2016


BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

TÔ PHƢƠNG NGÂN
Mã sinh viên: 1101356

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY
TRÌNH TỔNG HỢP MAFENID
ACETAT QUY MÔ 10G/MẺ QUA
TRUNG GIAN
N-BENZYLSUCCINIMID
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. ThS. Nguyễn Văn Giang
2. DS. Bùi Văn Quân

Nơi thực hiện:
Bộ môn Công nghiệp Dƣợc
Trƣờng đại học Dƣợc Hà Nội

HÀ NỘI – 2016


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến thầy giáo ThS. Nguyễn
Văn Giang, DS. Bùi Văn Quân đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tận tình, truyền đạt
những kiến thức và kinh nghiệm quý báu, giúp tôi hoàn thành khóa luận “ Nghiên
cứu xây dựng quy trình tổng hợp Mafenid acetat quy mô 10g/mẻ qua trung
gian N-benzylsuccinimid’’.
Bên cạnh đó, tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS. Nguyễn
Đình Luyện- trưởng bộ môn Công nghiệp Dược, TS. Nguyễn Văn Hải, CN. Phan
Tiến Thành đã giúp đỡ, tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong quá trình nghiên
cứu tại bộ môn.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu cùng toàn thể các thầy cô giáo
Trường đại học Dược Hà Nội đã luôn tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt quá
trình học tập tại trường
Cuối cùng, tôi xin gửi lời biết ơn sâu sắc đến gia đình, bạn bè đã là nguồn
động lực không thể thiếu, luôn bên cạnh giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập
cũng như trong thời gian thực hiện khóa luận này.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 30 tháng 4 năm 2016
Sinh viên
Tô Phương Ngân


Mục lục

Danh mục các kí hiệu, các chữ viết tắt.
Danh mục các bảng.
Danh mục các hình vẽ, sơ
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................................ 7
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN......................................................................................... 2
1.1.

Tổng quan về mafenid acetat. ............................................................................ 2

1.1.1.

Định lượng ................................................................................................... 4

1.1.2.

Tác dụng của mafenid .................................................................................. 5

1.1.3.

Biệt dược chứa mafenid ............................................................................... 6

1.2.

Tổng quan các phương pháp tổng hợp mafenid. ............................................... 7

1.2.1.

Tổng hợp mafenid qua trung gian phthalimid ............................................. 7

1.2.2.

Tổng hợp mafenid từ N-benzylacetamid ..................................................... 8

1.2.3.

Tổng hợp mafenid từ phenylacetamid ......................................................... 8

1.2.4.

Tổng hợp mafenid từ p-toluensulfonamid ................................................... 9

1.2.5.

Tổng hợp mafenid từ p-cyanobenzensulfonamid ...................................... 10

1.2.6.

Tổng hợp mafenid qua trung gian succinimid ........................................... 12

1.2.7.

Tạo muối mafenid acetat từ mafenid base ................................................. 13

1.3.

Định hướng nghiên cứu ................................................................................... 14

CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG, PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................ 15
2.1
2.1.1

Nguyên liệu, thiết bị và dụng cụ nghiên cứu ................................................... 15
Nguyên liệu, dung môi và hóa chất ........................................................... 15

2.1.2 Các thiết bị, máy móc và dụng cụ nghiên cứu ..................................................... 15
2.2

Nội dung nghiên cứu........................................................................................ 17

2.3

Phương pháp nghiên cứu................................................................................. 17


2.3.1

Tiến hành các phản ứng hóa học để tổng hợp mafenid acetat. .................. 17

2.3.2

Các phương pháp tinh chế các sản phẩm tạo thành ................................... 18

2.3.3

Phương pháp xác định cấu trúc .................................................................. 18

2.3.4

Định lượng ................................................................................................. 18

CHƢƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ................................ 19
3.1

Nghiên cứu quy trình tổng hợp mafenid acetat qua trung gian N-

benzylsuccinimid ........................................................................................................... 19
3.1.1

Tổng hợp succinimid (I) ............................................................................ 19

3.1.2

Tổng hợp N-benzylsuccinimid (II) ............................................................ 20

3.1.3

Tổng hợp 4-[(2,5-dioxopyrolidin-1-yl)methyl]benzensulfonamid (III) .... 21

3.1.4

Tổng hợp acid-4-oxo-4-[(4-sulfamoylbenzyl)amino]butanoic (IV) .......... 23

3.1.5

Tổng hợp p-[(benzylidenamino)methyl]benzensulfonamid (V) ............... 23

3.1.6

Tổng hợp mafenid acetat từ chất (V). ........................................................ 26

3.2

Triển khai tổng hợp mafenid acetat quy mô 10g/mẻ ...................................... 28

3.2.1

Tổng hợp succinimid (I) ............................................................................ 28

3.2.2

Tổng hợp N-benzylsuccinimid (II) ............................................................ 29

3.2.3

Tổng hợp 4-((2,5-dioxopyrolidin-1-yl)methylbenzensulfonamid (III) ..... 29

3.2.4

Tổng hợp p-[(benzylidenamino)methyl]benzensulfonamid (V) ............... 30

3.2.5

Tổng hợp mafenid acetat (VI) ................................................................... 31

3.3

Tinh chế mafenid acetat ở quy mô 10g/mẻ ...................................................... 32

3.4

Định lượng mafenid acetat. ............................................................................. 32

3.5

Khẳng định cấu trúc sản phẩm. ....................................................................... 32

3.5.1

Phổ hồng ngoại (IR) ................................................................................... 33

3.5.2

Phổ khối MS .............................................................................................. 35

3.5.3

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-NMR) ........................................ 36

3.5.4

Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ carbon (13C-NMR) ........................ 37

3.6

Bàn luận ........................................................................................................... 38


3.6.1

Bàn luận về các phản ứng hóa học. ........................................................... 38

3.6.2

Bàn luận về kết quả phân tích phổ. ............................................................ 42

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .................................................................................... 47
Tài liệu tham khảo


Danh mục các ký hiệu, các chữ viết tắt
13

C-NMR

(Carbon nuclear magnetic resonance) Phổ cộng hưởng từ hạt
nhân carbon 13

1

H-NMR

(Proton nuclear magnetic resonance) Phổ cộng hưởng từ hạt
nhân proton

CTCT

Công thức cấu tạo

DMSO

Dimethylsulfoxyd

EtOH

Ethanol

G

Gram

H

Giờ

IR

(Infrared spectroscopy) Phổ hồng ngoại

KLPT

Khối lượng phân tử

MeOH

Methanol

MeONa

Natri methylat

ml

Mililit

mmol

Milimol

MS

(Mass spectroscopy) Phổ khối lượng

Rf

(Retention factor) Hệ số lưu giữ

SKLM

(Thin layer chromatography) Sắc kí lớp mỏng

t0nc

Nhiệt độ nóng chảy

mg

Miligam

δ

Độ dịch chuyển hóa học


Danh mục các bảng
Bảng 1.1: Các dung dịch chuẩn trong xác định tạp chất trong mafenid .......................... 3
Bảng 2.1: Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu ............................................................. 15
Bảng 2.2: Các thiết bị, máy móc và dụng cụ nghiên cứu .............................................. 16
Bảng 3.1: Kết quả khảo sát tỷ lệ mol acid clorosulfonic : N-benzylsuccinimid ............ 22
Bảng 3.2: Kết quả khảo sát nồng độ NaOH thủy phân chất (III)................................... 25
Bảng 3.3: Kết quả khảo sát nồng độ NaOH thủy phân chất (IV) .................................. 26
Bảng 3.4: Kết quả khảo sát tỷ lệ mol chất (V) : acid acetic ........................................... 27
Bảng 3.5: Kết quả tổng hợp mafenid acetat quy mô 10g/mẻ ......................................... 31
Bảng 3.6: Kết quả tinh chế mafenid acetat quy mô 10g/mẻ .......................................... 32
Bảng 3.7: Kết quả phân tích phổ hồng ngoại ................................................................. 33
Bảng 3.8: Kết quả phân tích phổ khối ............................................................................ 35
Bảng 3.9: Kết quả phân tích phổ 1H-NMR .................................................................... 36
Bảng 3.10: Kết quả phân tích phổ 13C-NMR ................................................................. 37


Danh mục các hình vẽ, sơ đồ

Sơ đồ 1. 1: Tổng hợp mafenid qua trung gian phthalimid ..........................................7
Sơ đồ 1. 2: Tổng hợp phthalimid từ anhydrid phthalic ...............................................8
Sơ đồ 1. 3:Tổng hợp mafenid từ N-benzylacetamid………………………………...8
Sơ đồ 1. 4: Tổng hợp mafenid từ phenylacetamid ......................................................9
Sơ đồ 1. 5: Tổng hợp mafenid từ p-toluensulfonamid ..............................................10
Sơ đồ 1. 6: Tổng hợp mafenid từ p-cyanobenzensulfonamid ...................................10
Sơ đồ 1. 7: Tổng hợp mafenid từ p-sulfoamidobenzoic ...........................................11
Sơ đồ 1. 8: Tổng hợp mafenid từ p-iodobenzensulfoclorid ......................................11
Sơ đồ 1. 9: Phản ứng điện phân hợp chất nitril .........................................................12

Sơ đồ 1. 10: Tổng hợp mafenid qua trung gian succinimid ......................................13
Sơ đồ 1. 11: Tạo muối mafenid acetat từ mafenid base ............................................13


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bỏng là một loại chấn thương đối với da hoặc thịt do bị tác động bởi nhiệt,
điện, hóa chất, ma sát, hay bức xạ. Nhiễm trùng bỏng là biến chứng thường gặp
trong bỏng, là nguyên nhân chính dẫn đến tử vong ở bệnh nhân bỏng. Ở Việt Nam,
trong năm 2008 có hơn 5000 bệnh nhân được điều trị tại Viện bỏng Quốc gia [1].
Hiện nay, trên thị trường có rất nhiều loại thuốc được sử dụng để điều trị nhiễm
khuẩn bỏng, trong đó có mafenid.
Mafenid acetat [4-(aminomethyl)benzensulfonamid acetat, biệt dược:
Sulfamylon] là một thuốc kháng khuẩn phổ rộng nhóm sulfonamid, có tác dụng trên
cả vi khuẩn Gram (+) và Gram (-) như: Clostradia, Acinetobacter baumannii…đặc
biệt có tác dụng trên trực khuẩn mủ xanh Pseudomonas aeruginosa [21,23].
Mafenid acetat có khả năng thấm sâu vào tổ chức hoại tử, viêm nhiễm, phù hợp cho
điều trị nhiễm khuẩn tại chỗ. Mafenid acetat được sử dụng để phòng và chống các
trường hợp nhiễm trùng do trực khuẩn mủ xanh cùng các loài vi khuẩn đa kháng
thuốc tại trung tâm bỏng và chấn thương.
Hiện nay, ở nước ta nguyên liệu mafenid sản xuất thuốc điều trị bỏng đều có
nguồn gốc nhập khẩu. Trước tình hình đó, để góp phần tạo nguồn nguyên liệu hóa
dược, bộ môn Công nghiệp Dược – Đại học Dược Hà Nội đang triển khai đề tài
“Nghiên cứu quy trình tổng hợp mafenid acetat”. Để tiến tới đưa vào sản xuất,
chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp Mafenid acetat
quy mô 10g/mẻ qua trung gian N-benzylsuccinimid ” với mục tiêu như sau:
1. Xây dựng được quy trình tổng hợp mafenid acetat qua trung gian Nbenzylsuccinimid ở quy mô 10g/mẻ.
2. Tinh chế được mafenid acetat đạt tiêu chuẩn về hàm lượng theo USP 38.

2

CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1.

Tổng quan về mafenid acetat.

Mafenid acetat là dạng muối acetat của mafenid, là dẫn chất của mafenid được
sử dụng rộng rãi nhất trong lĩnh vực thuốc điều trị bỏng.
 Công thức hóa học: C7H10N2O2S.C2H4O2

 Tên khoa học: p-(aminomethyl)benzensulfonamid monoacetat
Tên khác:
- mafenid acetat.
- p-homosulfanilamid acetat.
 Khối lƣợng phân tử: 246,29 đvC.
 Thành phần nguyên tố: C 43,89%, H 5,73%, N 11,37%, O 25,98%, S
13,02% [19].
 Tính chất vật lý, hóa học
- Cảm quan: tinh thể màu trắng.
- Độ tan: tan tốt trong nước, methanol.
- Nhiệt độ nóng chảy: 164 -166oC.
- Tính acid: yếu, trong dung dịch 10% có pH từ 6,4 đến 6,8 [19].
- Phổ IR: phổ hồng ngoại của mafenid acetat được đo bằng kỹ thuật viên nén
KBr (0,5%).
- Phổ UV: phổ hấp thụ tử ngoại của mafenid acetat được đo ở nồng độ
1mg/ml trong nước và trong methanol. Đỉnh hấp thụ nằm trong khoảng 220-267
nm, là đặc trưng của vòng thơm trong cấu trúc [8].
- Định tính:

+ Đo phổ hấp thụ hồng ngoại và so sánh với mẫu chuẩn.


3

+ Đo nhiệt độ nóng chảy.
+ Chạy sắc ký lớp mỏng (SKLM): giá trị Rf của mẫu thử tương ứng với giá
trị Rf của mẫu chuẩn.
- Xác định tạp chất:
Cách tiến hành:
Dung dịch chuẩn: Hòa tan mafenid acetat trong methanol, được dung dịch
chuẩn A có nồng độ 500 µg/ml, hòa tan 4-formylbenzenesulfonamid trong
methanol, trộn đều, được dung dịch chuẩn D có một nồng độ 500µg/ml. Pha loãng
một phần của các dung dịch này với methanol để có được dung dịch chuẩn có các
nồng độ sau đây:
Bảng 1.1. Các dung dịch chuẩn trong xác định tạp chất trong mafenid

Dung dịch chuẩn

Pha loãng

Nồng độ
(µg/ml)

Tỷ lệ phần trăm
(%, so sánh với các mẫu
thử)

A

Không pha loãng

500

1,0

B

5 trong 10

250

0,5

C

1 trong 5

100

0,2

D

Không pha loãng

500

1,0

E

5 trong 10

250

0,5

F

1 trong 5

100

0,2

Dung dịch thử: cân chính xác một lượng mafenid acetat hòa tan trong metanol,
được một dung dịch chứa 500mg/ml.
Dung dịch định tính: pha loãng một phần của dung dịch thử với
methanol,được một dung dịch chứa 500µg/ ml.
Dung dịch ninhydrin: Hòa tan 300mg ninhydrin trong 100 ml alcol butylic,
thêm 3ml acid acetic băng, trộn đều.
Tiến hành: Đưa 5µl dung dịch thử, 5µl dung dịch định tính, và 5µl mỗi dung


4

dịch chuẩn lên một bản mỏng sắc ký đã được phủ một lớp hỗn hợp silicagel sắc ký
dày 0,25mm. Đặt các bản mỏng trong buồng sắc ký, khai triển sắc ký trong hệ dung
môi ethylacetat : methanol : isopropylamin = 77 : 20 : 3 cho đến khi dung môi chạy

khoảng ba phần tư chiều dài của tấm. Lấy tấm từ buồng khai triển, đánh dấu mức
dung môi. Kiểm tra các tấm dưới ánh sáng tia cực tím bước sóng ngắn, so sánh
cường độ của bất kỳ điểm phụ quan sát được trên sắc ký đồ của dung dịch thử tại
giá trị Rf tương ứng với những điểm chính trong sắc ký đồ của dung dịch chuẩn D,
E, và F. Phun các tấm với các dung dịch ninhydrin, làm nóng tấm ở mức 105oC
trong 5 phút, và kiểm tra các tấm. So sánh cường độ của bất kỳ điểm phụ quan sát
trong sắc ký đồ của dung dịch thử với những những điểm chính trong sắc ký đồ của
dung dịch chuẩn A, B, và C.
Không có điểm phụ nào, quan sát bởi cả hai cách, từ các sắc ký đồ của dung
dịch thử lớn hơn hoặc đậm màu hơn vết chính thu được từ dung dịch chuẩn B
(0,5%) và dung dịch chuẩn E (0,5%), và tổng các cường độ tất cả các điểm phụ thu
được từ các dung dịch thử không quá 1,0% [28].
1.1.1.

Định lƣợng

Phương pháp: đo quang ở bước sóng 267nm, so sánh với mẫu chuẩn, hàm
lượng mafenid acetat phải đạt từ 98-102% tính theo sản phẩm khan [28].
Mẫu thử: Cân chính xác 200mg mafenid acetat cho vào một bình định mức thể
tích 100ml, hòa tan, pha loãng bằng nước đến vạch, lắc đều. Lấy 10 ml dung dịch
này vào bình định mức 100ml có chứa 1ml dung dịch HCl 1N, pha loãng bằng nước
đến vạch, lắc đều.
Mẫu chuẩn: Hòa tan một lượng chính xác mafenid acetat chuẩn trong dung
dịch HCl 0,01N, pha loãng với cùng dung môi để có được dung dịch chuẩn có nồng
độ khoảng 200mg/ml.
Mẫu trắng: dung dịch acid HCl 0,01N.
Xác định độ hấp thụ của hai dung dịch trong các curvet 1cm tại bước sóng
267nm, với máy quang phổ phù hợp.
Tính toán phần trăm mafenid acetat trong mẫu được cho bởi công thức:

5

KQĐL (%) = (Au / As). (Cs / Cu).100
Trong đó: Au và As là độ hấp thụ của dung dịch mafenid acetat và dung dịch
chuẩn tương ứng. Cu và Cs là nồng độ của dung dịch mafenid acetat và dung dịch
chuẩn tương ứng [28].
1.1.2.

Tác dụng của mafenid

 Tác dụng kháng khuẩn:
Mafenid có phổ kháng khuẩn rộng trên nhiều vi khuẩn Gram(-) và Gram(+),
kể cả Pseudomonas aeruginosa, clostridia, nhưng không có hoạt tính chống nấm và
virus [4, 20].
 Cơ chế tác dụng:
Mafenid có tác dụng chủ yếu là kìm khuẩn, do ức chế cạnh trạnh enzyme
dihydropteroate synthetase, một enzyme tham gia tổng hợp folat ở vi khuẩn, vì vậy
nó ức chế sự nhân lên của vi khuẩn. Tuy nhiên, không giống với các sulfonamid
khác, mafenid không bị đối kháng bởi acid p-aminobenzoic trong huyết thanh hay ở
các mô mủ tiết ra [26].
 Dược động học:
Mafenid acetat không thích hợp cho hệ điều trị toàn thân vì bị chuyển hóa
nhanh trong máu. Khi sử dụng tại chỗ, mafenid acetat khuếch tán vào máu. Khi bôi
dung dịch 5%, khoảng 80% liều được phân bố đến các mô bị bỏng trong khoảng 4
giờ. Nồng độ của thuốc đạt đỉnh tại các mô bị bỏng sau khi bôi 2 đến 4 giờ. Sau khi
hấp thu, mafenid nhanh chóng chuyển hóa thành p-carboxybenzensulfonamid, một
chất được đào thải qua thận [26].
 Chỉ định:
Mafenid acetat được dùng để chống nhiễm khuẩn tại chỗ hoặc hỗ trợ chống

nhiễm khuẩn trên các vết bỏng được cắt bỏ [26].
 Chống chỉ định:
Bệnh nhân mẫn cảm với mafenid acetat [26].
 Thận trọng:
Mafenid acetat và chất chuyển hóa của nó, p-carboxybenzensulfonamid, ức


6

chế enzym anhydrase carbonic,do đó làm giảm khả năng đệm của ống thận trong
việc duy trì pH bình thường của cơ thể, có thể gây nhiễm toan chuyển hóa, thường
được xử lý bằng cách tăng thông khí. Ở bệnh nhân suy thận, nồng độ cao của
mafenid acetat và chất chuyển hóa của nó có thể tăng hiện tượng ức chế anhydrase
carbonic. Do đó, cần giám sát chặt chẽ sự cân bằng acid-base, đặc biệt ở những
bệnh nhân bỏng có rối loạn chức năng phổi hoặc thận. Một số bệnh nhân bỏng được
điều trị bằng mafenid acetat cũng đã được báo cáo biểu hiện nhiễm kiềm hô hấp
(pH máu kiềm nhẹ). Do đó, mafenid acetat cần được sử dụng thận trọng đối với
bệnh nhân bỏng bị suy thận cấp [26].
 Tác dụng phụ và độc tính:
Ở bệnh nhân bỏng nặng, rất khó để phân biệt giữa một phản ứng bất lợi của
mafenid và một di chứng của bỏng. Đã có báo cáo về tình trạng thiếu máu ác tính
do thiếu glucose-6-phosphat dehydrogenase sau khi sử dụng mafenid.
Một số tác dụng phụ thường gặp:
 Tác dụng ngoài da: đau, cảm giác nóng rát, phát ban và ngứa (thường khu
trú tại vùng bao phủ bởi dụng cụ băng vết thương), ban đỏ, phù mặt, sưng, nổi mề
đay, mụn nước.
 Hô hấp, chuyển hóa: thở nhanh, toan chuyển hóa, tăng clorid huyết thanh
[23].
1.1.3.

Biệt dƣợc chứa mafenid

Mafenide Topical Cream (Sina Darou), Mafenide acetat- USP for 5% topical
solution ( PAR), Sulfamylon cream (UDL Laboratoties.Inc), Mafanil (Bayer)....


7

1.2.

Tổng quan các phƣơng pháp tổng hợp mafenid.

1.2.1.

Tổng hợp mafenid qua trung gian phthalimid

Manske.R [17] và Masao Kusami [32] công bố phương pháp tổng hợp
mafenid qua trung gian phthalimid.
Sơ đồ tổng hợp:

Sơ đồ 1. 1: Tổng hợp mafenid qua trung gian phthalimid
Mô tả quy trình:
N-alkyl hóa phthalimid (1) với tác nhân benzylclorid thu được N-benzyl
phthalimid (2). Clorosulfo hóa (2) bằng acid clorosulfonic, sau đó amid hóa sản
phẩm bằng dung dịch amoniac đặc thu được p-phthalimidomethylbenzensulfonamid
(3). Thủy phân hợp chất trên trong natricarbonat bão hòa sau đó trong acid
hydrocloric thu được mafenid.
Năm 2015, Hoàng Xuân Nghĩa nghiên cứu tổng hợp mafenid acetat qua trung
gian phthalimid với nguyên liệu ban đầu là anhydrid phthalic. Giai đoạn đầu tạo
phthalimid thực hiện theo sơ đồ sau [3]:

8

Sơ đồ 1. 2: Tổng hợp phthalimid từ anhydrid phthalic
Nhận xét:
Đây mới là những nghiên cứu ban đầu chưa khảo sát được các điều kiện thích
hợp nhất cho mỗi giai đoạn phản ứng. Do đó cần được tiếp tục nghiên cứu.
1.2.2.

Tổng hợp mafenid từ N-benzylacetamid

Frank H. Bergeim cùng cộng sự công bố phương pháp tổng hợp mafenid từ Nbenzylacetamid [11].
Sơ đồ tổng hợp:

Sơ đồ 1. 3:Tổng hợp mafenid từ N-benzylacetamid
Mô tả quy trình:
Clorosulfo hóa N-benzylacetamid bằng acid clorosulfonic, sau đó amid hóa
sản phẩm thu được bằng dung dịch amoniac 10% thu được N-acetylaminomethyl
benzensulfonamid (7). Thủy phân hợp chất (7) trong dung dịch NaOH thu được
mafenid.
1.2.3.

Tổng hợp mafenid từ phenylacetamid

Nikulina T.N cùng cộng sự công bố phương pháp tổng hợp mafenid từ
phenylacetamid [23].
Sơ đồ tổng hợp:

9

Sơ đồ 1. 4: Tổng hợp mafenid từ phenylacetamid
Mô tả quy trình:
Thoái phân Hoffman phenylacetamid bằng natri hypoclorid trong methanol
tạo ra methylphenylcarbamat (9). Clorosulfo hóa và sulfoamid hóa (9) thu được pcarbomethoxyaminomethylbenzensulfonamid. Thủy phân hợp chất trên trong acid
hydrocloric và natri hydroxid tạo ra mafenid base. Do N-benzyliden-4aminomethylbenzensulfonamid ít tan trong nước nên tác giả sử dụng benzaldehyd
để tinh chế mafenid. Cho mafenid base phản ứng với benzaldehyd thu được imin,
đem thủy phân imin bằng acid acetic ta thu được mafenid acetat.
1.2.4.

Tổng hợp mafenid từ p-toluensulfonamid

Tsutomu Momose (Nhật) công bố phương pháp tổng hợp mafenid từ ptoluensulfonamid [33].
Sơ đồ tổng hợp:


10

Sơ đồ 1. 5: Tổng hợp mafenid từ p-toluensulfonamid
Mô tả quy tình:
Oxy hóa p-toluensulfonamid bằng crom (VI) oxyd thu được (13). Sau đó cho
(13) phản ứng với hydroxylamin thu được p-sulfonamido benzaldehydoxim (14).
Hợp chất trên được đem khử điện hóa thu được mafenid.
Nhận xét:
Do không xảy ra quá trình thế vào nhân thơm nên không xuất hiện các sản
phẩm phụ, tuy nhiên hiệu suất các phản ứng vẫn còn thấp. Ngoài ra, giai đoạn oxy
hóa p-toluensulfonamid sử dụng crom (VI) oxid, đây là một hóa chất đắt tiền, có
độc tính cao.
1.2.5.

Tổng hợp mafenid từ p-cyanobenzensulfonamid

Miller Ellis cùng cộng sự công bố phương pháp tổng hợp mafenid bằng cách
khử hóa trực tiếp p-cyanobenzensulfonamid [21].

Sơ đồ 1. 6: Tổng hợp mafenid từ p-cyanobenzensulfonamid
Mô tả quy trình:
Khử hóa p-cyanobenzensulfonamid bằng khí H2 trong dung dịch cồn acid
HCl, xúc tác Pd/C. Sản phẩm thu được ở dạng muối hydroclorid tinh khiết, trung
hòa bằng dung dịch amoniac đậm đặc về pH 9, thu được mafenid base.


11

Sau này có nhiều tác giả nghiên cứu tổng hợp mafenid đi qua trung gian pcyanobenzensulfonamid.
1.2.5.1. Phương pháp khử hóa bằng H2
Kakuji Iahifuku cùng cộng sự công bố phương pháp tổng hợp mafenid qua
trung gian p-cyanobenzensulfonamid, sử dụng nguyên liệu ban đầu là acid psulfonamidobenzoic [31].
Sơ đồ tổng hợp:

Sơ đồ 1. 7: Tổng hợp mafenid từ p-sulfoamidobenzoic
Mô tả quy trình:
Acid p-sulfamoylbenzenoic phản ứng với PCl5/POCl3 thu được 4cyanobenzensulfonyl clorid (18). Tiến hành sulfoamid hóa (18) bằng dung dịch
amoniac đặc thu được p-cyanobenzensulfonamid sau đó tiến hành khử hóa (15) ta
thu được mafenid.
Young Suh tổng hợp mafenid sử dụng nguyên liệu ban đầu là piodobenzensulfoclorid[30]. .

Sơ đồ 1. 8: Tổng hợp mafenid từ p-iodobenzensulfoclorid
Mô tả quy trình;

Amid hóa p-iodobenzensulfoclorid bằng dung dịch amoniac đậm đặc, sau đó
sử dụng kẽm dicyanid, xúc tác là phức của palladi để thế nhóm iodo bằng cyano.


12

Tiến hành khử hóa bằng hydro với xúc tác là palladi trong acid hydroclorid đặc thu
được mafenid base.
1.2.5.2. Phương pháp khử điện hóa.
Shaik Lateef cùng cộng sự công bố phương pháp tổng hợp mafenid và một số
sulfonamid khác bằng cách khử điện hóa nhóm cyano của hợp chất pcyanosulfonamid [27].
Sơ đồ tổng hợp:

Sơ đồ 1. 9: Phản ứng điện phân hợp chất nitril
Mô tả quy trình:
Điện phân ở điều kiện khan trong MeOH/MeONa để tránh thủy phân nitril,
với điện cực catod là Ni, anod là Pt. Mật độ dòng điện không đổi là 10mA/cm2.
Nhận xét:
Phương pháp này cho hiệu suất cao nhưng diễn ra ở điều kiện phức tạp: trong
bình điện phân không vách ngăn, xúc tác Ni Raney mới sinh.
1.2.6.

Tổng hợp mafenid qua trung gian succinimid

Năm 2015, Nguyễn Chính Khoa tiến hành nghiên cứu tổng hợp mafenid acetat
qua trung gian succinimid [2]
Sơ đồ tổng hợp:


13

Sơ đồ 1. 10: Tổng hợp mafenid qua trung gian succinimid
Mô tả quy trình:
Phản ứng giữa acid succinic và ure ở 180 – 190oC, thu được succinimid (I).
Cho (I) phản ứng với benzylclorid, xúc tác KI, K2CO3 thu được N-benzylsuccinimid
(II). Sau đó tiến hành clorosulfo hóa và amid hóa (II) thu được (III). Tiến hành
thủy phân hai lần với tác nhân lần lượt là Na2CO3 bão hòa và HCl 20% ta thu được
mafenid base.
Nhận xét: Tổng hợp mafenid qua trung gian succinimid là quy trình mới,
nguyên liệu ban đầu là acid succinic, một chất rẻ tiền và dễ kiếm. Nhóm thế 4-((2,5dioxopyrolidin-1-yl)methyl cồng kềnh, tạo hiệu ứng không gian nên khi clorosulfo
hóa, đồng phân para sẽ được ưu tiên.
1.2.7.

Tạo muối mafenid acetat từ mafenid base

Sơ đồ tổng hợp:

Sơ đồ 1. 11: Tạo muối mafenid acetat từ mafenid base
Mô tả quy trình:


14

Hòa tan mafenid base trong ethanol 96% theo tỉ lệ 1:4 về khối lượng, trong
điều kiện hồi lưu, thêm từ từ 0,34 phần khối lượng acid acetic băng trong 30 phút.
Để kết tinh lạnh, lọc và rửa bằng isopropanol lạnh, làm khô ở 65oC dưới áp suất
giảm, được mafenid acetat ở dạng tinh thể trắng, hiệu suất đạt 87% [22].
1.3.

Định hƣớng nghiên cứu

Sau khi tìm hiểu các phương pháp tổng hợp, chúng tôi nhận thấy phương

pháp tổng hợp mafenid qua trung gian succinimid của Nguyễn Chính Khoa là một
hướng nghiên cứu mới, có nhiều triển vọng: nguyên liệu ban đầu acid succinic là
một chất dễ kiếm và rẻ tiền, trung gian succinimid định hướng tốt cho phản ứng
clorosulfo hóa, hạn chế các sản phẩm phụ. Vì vậy, chúng tôi quyết định tiếp tục
nghiên cứu quy trình tổng hợp mafenid acetat qua trung gian N-benzylsuccinimid và
nâng cấp tổng hợp ở quy mô 10g/mẻ.


15

CHƢƠNG 2.
2.1

ĐỐI TƢỢNG, PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Nguyên liệu, thiết bị và dụng cụ nghiên cứu

2.1.1 Nguyên liệu, dung môi và hóa chất
Bảng 2.1 . Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu
STT

Tên nguyên liệu và hóa chất

Nguồn gốc

1.

Aceton

Trung Quốc

2.

Acid acetic

Trung Quốc

3.

Acid clorosulfonic

4.

Acid hydrocloric

5.

Acid succinic

6.

Amoniac

7.

Benzyl clorid

Trung Quốc

8.

n-Butanol

Trung Quốc

9.

Cloroform

Trung Quốc

10.

Ethanol

11.

Kali carbonat

Trung Quốc

12.

Kali iodid

Trung Quốc

13.

Methanol

Trung Quốc

14.

Natri carbonat

Trung Quốc

15.

Natri hydroxid

Trung Quốc

16.

Nitơ khí

Việt Nam

17.

Nước cất

Việt Nam

18.

Benzaldehyd

2.1.2 Các thiết bị, máy móc và dụng cụ nghiên cứu

Đức
Việt Nam
Trung Quốc
Việt Nam

Việt Nam

Đức


16

Bảng 2.2. Các thiết bị, máy móc và dụng cụ nghiên cứu
STT

Tên thiết bị, máy móc và dụng cụ

Nguồn gốc
Đức

1.

Bản mỏng Silicagel GF254 70- 230 mesh

2.

Bếp bọc

3.

Bình cầu 1 cổ 50 ml, 100 ml, 250 ml

Đức

4.

Bình cầu 2 cổ 100 ml và 250ml

Đức

5.

Bộ cất phân đoạn

Đức

6.

Bơm chân không

Đức

7.

Cân kỹ thuật Sartorius BP2001S

Đức

8.

Cốc có mỏ 100ml, 250 ml, 500 ml

9.

Đèn tử ngoại

10.

Giấy chỉ thị vạn năng

11.

Giấy lọc

Việt Nam

12.

Máy cất quay Buchi Rotavarpor R-210

Thụy Sỹ

13.

Máy đo nhiệt độ nóng chảy EZ- Melt

14.

Máy đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân Bruker 500MHz
Ascend

Hàn Quốc

Trung Quốc
Đức
Trung Quốc

Mỹ
Mỹ

15.

Máy đo phổ hồng ngoại Shimadzu

Mỹ

16.

Máy đo phổ khối lượng LCMS/MS AGILENT

Đức

17.

Máy khuấy từ gia nhiệt IKA

Đức

18.

Nhiệt kế

Đức

19.

Ống đong 5ml, 10 ml, 50 ml.

Trung Quốc

20.

Phễu lọc Buchner

Trung Quốc

21.

Pipet chính xác 1ml, 2ml, 5 ml, 10 ml

Đức

22.

Quả bóp cao su

Đức

23.

Sinh hàn

Đức

24.

Tủ lạnh Sanyo

Nhật

25.

Tủ sấy Memmert

Đức