Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số hợp chất 2 amino 4 aryl 4h chromen 3 cacbonitril thế

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

LÊ TRẦN TIỆP

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA
MỘT SỐ 2-AMINO-4-ARYL-4H-CHROMEN-3CACBONITRIL THẾ
Chuyên Ngành: Hóa Hữu Cơ
Mã số: 60440114

TÓM TẮT LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Hà Nội – 2015

1


Công trình được hoàn thành tại:
Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, ĐHQGHN

Người hướng dẫn khoa học: TS.Phạm Văn Phong
GS.TS Nguyễn Đình Thành
Phản biện 1: PGS.TS. Đinh Thị Thanh Hải
Phản biện 2: PGS.TS. Nguyễn Đăng Quang.

Luận văn được bảo vệ trước Hội đồng chấm Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ
ngành: Hóa học tại Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, ĐHQGHN vào 8 giờ 30 phút
ngày 19 tháng 01 năm 2016.

Có thể tìm luận văn tại:
- Trung tâmthư viện Đại học Quốc gia Hà Nội

2


MỞ ĐẦU
Ngày nay, cùng với sự phát triển của hóa học nói chung, hóa học về tổng
hợp các hợp chất hữu cơ cũng đang ngày càng phát triển nhằm tạo ra các hợp
chất phục vụ cho đời sống, đặc biệt là các chất có hoạt tính sinh học đối với cơ
thể con người và động vật.
Trong thời gian gần đây chất lỏng ion đang được nhiều nhà hóa học chú
ý nhiều hơn vì có thể đóng nhiều vai trò như làm dung môi, xúc tác...
Các hợp chất 4H-chromen được phân lập lần đầu vào năm 1962 không
bền, đặc biệt là trong không khí bị chuyển hoá dễ dàng thành dihydropyran và
ion pyryli tương ứng. Mặc dù các chromen có ý nghĩa nhỏ trong hóa học, song
nhiều dẫn xuất của chúng là các phân tử sinh học quan trọng.
Từ lâu các hợp chất thuộc nhóm glycozit đã được biết đến với nhiều hoạt
tính sinh học đáng quý: kháng virus viêm gan, HIV, chống ung thư…. Các hợp
chất glycozit được gắn với các nhóm hoạt động sẽ dễ dàng xâm nhập vào vi
khuẩn, virus nhờ có liên kết glycozit giống với vỏ của chúng từ đó tạo điều kiện
thuận lợi cho sự tiêu diệt những vi khuẩn, virus này .
Để góp phần vào việc nghiên cứu hoá học của các chất lỏng ion cũng
như nâng cao hoạt tính sinh học của các hợp chất chromen và monosaccarit,
trong luận văn này tôi đã thực hiện một số nhiệm vụ chính sau:
+Tổng hợp chất lỏng ion 2-hydroxy ethyl amoni axetat
+Tổng hợp một số dẫn xuất 2-amino-4-aryl-7-hydroxy-4H-chromen-3cacbonitril
+Tổng

hợp

một

số

dẫn

xuất

3-amino-4-aryl-7-hydroxy-1,4-

dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol.
+

Tổng

hợp

1,2-O-tricloroethyliden-α-L-arabino-pentodialdo-1,4-

furanose
+Tổng
c]pyrazol-3-yl)

hợp

một

số

N-[(4-aryl-7-hydroxy-1,4-dihydrochromeno[2,3-

-1,2-O-tricloroethyliden-α-L-arabino-pentodialdo-1,4-

furanose]imin.

3


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1.

TỔNG QUAN VỀ CHẤT LỎNG ION
Chất lỏng ion (Ion Liquid) là một khái niệm để chỉ các muối hữu cơ tồn

tại ở trạng thái lỏng có khả năng phân ly tao các ion, nhiệt độ nóng chảy thấp
khoảng 100°C . Chất lỏng ion lần đầu tiên được biết đến vào đầu 1914 là
ethylamoni nitrat , tuy nhiên chỉ mới gần đây chất lỏng ion mới được quan tâm
nhiều hơn. Chỉ tính riêng từ 2001-2002 đã có hơn 500 bài nghiên cứu về nó
được xuất bản. Chất lỏng ion nhìn chung có áp suất hơi thấp, không dễ bay hơi,
độ phân cực cao có khả năng hòa tan rất tốt trong các dung môi hữu cơ cũng
như nước. Bên cạnh đó chúng cũng còn trơ về mặt hóa học và có thể hòa tan tốt
các chất hữu cơ . Ngoài ra khả năng tái sử dụng , không bắt lửa cũng như dẫn
truyền điện tử thân thiện với môi trường khiến chùng ngày càng được chú ý.
1.2.

TỔNG QUAN VỀ CHROMEN

1.2.1. Cấu trúc
Chromen (benzopyran) là một thành phần cấu trúc quan trọng trong các
hợp chất thiên nhiên và nó được đặc biệt quan tâm vì có rất nhiều các hoạt tính
sinh học có ích. Đây là một hệ thống dị vòng bao gồm một vòng benzen gắn với

một vòng pyran.
Benzopyran bao gồm một số khung cấu trúc như chroman, 2H-chromen
và 4H-chromen (Hình 1. 1).
O

O

Chroman

2H-Chromen
Hình 1. 1

O

4H-Chromen

1.2.2. Những phương pháp chung để tổng hợp 2-amino-4H-chromen
Sau đây là tóm tắt các phương pháp để tổng hợp 2-amino-4H-chromen. Tất
cả các phương pháp này đều đã được sử dụng tổng hợp ra hàng loạt các dẫn
xuất 4H-chromen khác nhau.

4


OH

R2

CHO
NC

R1

+

R2

acid/base

+

CN

CN

O

R1

NH2

Phản ứng gồm 3 chất tham gia là phenol giàu điện tử, andehit thơm,
malononitril tạo ra 2-amino-3-cyano-4-aryl-4H-chromen. Phản ứng đi qua bước
đầu hình thành sản phẩm ngưng tụ Knoevenagel từ malononitril và aldehyd
thơm. Sau đó, sản phẩm Knoevenagel sẽ phản ứng tiếp với phenol cho 4Hchromen.
CHO

Al2O3
CH2Cl2

NC

+

2

NC

CN
CN

CN

0,5h
64%

OH

O

NH2

Ngoài phenol, 2-hydroxybenzaldehit (salicylaldehit) hoặc các dẫn xuất
của nó được sử dụng rộng rãi để tổng hợp 4H-chromen. Trong phương pháp
này hai liên kết hình thành giữa 2-hydroxybenzaldehyd và đối tác phản ứng của
nó. Các cation benzopyrelium là hợp chất trung gian. Một ví dụ về ba thành
phần ngưng tụ tham gia là một mol 2-hydroxybenzaldehyd và hai mol
malononitril để tạo thành 4H-chromen.
X
Cl
X

OH

CO 2Et Ac O, H SO X
2
2
4

MeCOCH2CO2Et
Na, Et2O
, 84%

95%

COMe

OH

CO 2Et

O

CH3

Phản ứng ngưng tụ hai bước của ethyl acetoacetat với 2-hydroxybenzyl
cloride tạo thành 4H-chromen. Phản ứng liên quan đến alkyl hóa ethyl
acetoacetat với benzyl cloride để sinh ra 2 - hydroxyphenyl propanon. Tiếp theo
là tạo vòng và mất nước của hợp chất trung gian thu được trong điều kiện có
tính acid để tạo ra 4H-chromen.
COAr

H
N

OH

X

OH

+

COPh

Ac2O,AcOH
2h, 89%

O

X

5

O


Rượu 2-hydroxybenzyl phản ứng với nhóm chức enamine đun hồi lưu
trong một hỗn hợp của acid axetic và acetic anhydrit để tạo thành 3 aroyl-4Hchromen hiệu suất cao.
OH
CH2OH

1700C, 24h

+ H2C
OAc

OH

40%

O

Cộng vòng Diels-Alder (DA) không phải là một phương pháp phổ biến
để tổng hợp 4H-chromen. Trong sự hiện diện của một lượng dư vinyl acetat,
dưới áp suất và nhiệt độ cao, chất trung gian bị mất nước từ 2-hydroxybenzyl,
tuy nhiên trải qua phản ứng DA tạo thành 4H-chromen chỉ với năng suất trung
bình.
CH2Br

+

+

CO2CH3

Toluen

-

Ph3P -C H-CO2CH3

OCOPh

57-580
6h, 98%

O

Ph

Phản ứng của 2-acyloxybenzyl bromid tạo ra 4H-chromen thông qua
phản ứng nội phân tử Wittig, tiếp theo tạo vòng.
X

X
AcOH
t0, 1h
79%

O

O

OH

2,4-Diaryl-4H-chromen của các loại đã được chuẩn bị bởi xúc tác acid
tạo vòng của 3-(2-hydroxyphenyl)propan-1-on. Phản ứng của aryl magie
bromid với coumarin tạo thành tiền chất keto-phenol theo yêu cầu.
H3C
H3C

N

N

CH3
n-BuLi
,Et2O

O

+

+

58,2%
O
Br

6

CH3


Đôi khi, 4H-chromen đã được điều chế bằng sự thay đổi các dị vòng có
liên quan. Ví dụ, các benzpyrilium cation, phản ứng với nucleophiles yếu làm
cho thay thế C4-4H-chromen. Một loạt các carbon nucleophil / dị tố/ hydride đã được sử dụng cho mục đích này.
OH

CO2Me PPA
1h, 1000C

MeOH
O

HCl
O 72h, 83%

O

OMe

N2 atm
71%

CO2Me

O

3-Formyl-2-chromanon sắp xếp lại để tạo thành 2-methoxy-3methoxycarbonylchroman trong sự có mặt của methanol HCI. Các chroman
este được đun nóng với acid polyphosphoric loại CH3OH để tạo thành 3methoxycarbonyl-4H-chromen.

1.3.

BẢO VỆ NHÓM CHỨC

1.3.1. Bảo vệ nhóm chức trong tổng hợp hữu cơ
Trong tổng hợp hữu cơ nói, khi mà chất đầu phản ứng có từ hai nhóm chức
trở lên khi tham gia phản ứng rất có thể xảy ra tình trạng các nhóm chức cùng
tham gia vào cùng một phản ứng dẫn đến việc sinh ra các sản phẩm không như
mong muốn.

1.3.2. Bảo vệ nhóm chức của cacbohydrat
Xét liên kết của nhóm cacbonyl C=O của phân tử glucose là một liên kết đôi
và luôn phân cực về phía nguyên tử O vì nguyên tử oxi có độ âm điện lớn hơn
nguyên tử cacbon . Do đặc điểm ấy, nhóm cacbonyl dễ dàng tham gia phản ứng
cộng, đặc biệt là phản ứng cộng nucleophin, vì nguyên tử cacbon mang điện
tích dương dễ kết hợp với tác nhân nucleophin mang điện tích âm dẫn đến
nhóm andehit -CH=O của glucose rất dễ dàng tham gia phản ứng nucleophin.
Mà phản ứng hemiacetal là phả ứng nucleophin. Điều này dễ dàng giải thích vì
sao nhóm C=O hay -CH=O của glucose dễ phản ứng với nhóm OH(liên kết với
cacbon số thứ tự 5) tạo thành mạch vòng. Khi đó nhóm OH mới hình thành này
được gọi là OH hemiacetal.
Có 2 dạng mạch vòng α-Glucose và β-Glucose dễ chuyển đổi cho nhau
thông qua phản ứng hemiacetal của glucose đang ở dạng mạch hở

7


HO
HO

OH

OH

OH
O
H
OH

O

HO
HO

OH

HO
HO

H

H
OH

OH

OH
O

α-Glucose

OH

β-Glucose

Sự chuyển hóa giữa các cấu dạng của phân tử hợp chất chỉ tồn tại ơ trạng
thái cân bằng tức là vẫn tồn tại nhóm cacbonyl C=O dễ dàng tham gia các phản
ứng đặc biệt là các phản ứng cộng nucleophin . Do đó trong quá trình tổng hợp
có liên quan đến hợp phần monosaccarit cần chú ý điều này. [1,13,14,16]:
Một trong những phương pháp dễ dàng nhất để bảo vệ nhóm cacbonyl đó là

phương pháp vòng hóa acetal. Sự hình thành các acetal:

R

1

HO

OH

R

1

O

O
R

R

2

R

2

1

OH

OH

R

1

O

O

O
R

2

R

8

2

O


CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM
Sơ đồ phản ứng chung như sau
R
CHO
OH

NC

+

CN

N

IL

R

+

O

HO

OH

NH2

R

NH2NH2 .H2 O

NH2

ethanol 96

N
O

HO

N
H
O
OH

R
O

C

O

CCl3

O
O

CCl 3

O

O
OH

N

C

CH
H

CH
H

N
O

HO

1a-d

N
H

R=H (1a) R=3-NO2(1c)
R=4-OMe(1b) R=4-Cl(1d)

9


2.1.

TỔNG HỢP CHẤT LỎNG ION 2-HYDROXY ETHYLAMONI

ACETAT

HO

CH2CH2NH2

+

CH 3 C

OH

HO

+

CH2CH2NH3 O

-

H3C

C

O

O

2-Hydroxy ethylamin (6 ml; 0,1 mol) phản ứng với acid axetic
băng(5,7ml;0,1 mol). Sản phẩm thu được là một chất lỏng nhớt dạng dầu có
màu cam. Hiệu suất 90% . Khối lượng riêng d=1,18g/ml.
2.2.

TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT 2-AMINO-7-HYDROXY-4-

PHENYL-4H-CHROMEN-3-CACBONITRIL

R
CHO
OH

NC

+

N

IL
CN

R

+

HO

OH

O

NH2

1a-d

R=H (1a) R=3-NO2(1c)
R=4-OMe(1b) R=4-Cl(1d)

Quy trình chung:
Chén nung chứa 0,005 mol benzaldehit hoặc benzaldehit thế ngâm trong
nước đá lạnh (benzaldehit thế ở thể rắn được nghiền nhỏ trước khi cho
vào),thêm 5 giọt chất lỏng ion 2-hydroxy ethylamoni acetat và 0,4 ml
malononitril (5mmol). Nghiền hỗn hợp cho đến khi thấy hỗn hợp khô lại đổi
màu rồi thêm tiếp 0,55 g resorcinol (5mmol) và 2 giọt chất lỏng ion, tiếp tuc
nghiền thêm 5 phút (lúc này chén vẫn được ngâm trong nước đá lạnh). Sau đó
đưa hỗn hợp về nhiệt độ phòng, nghiền tiếp trong 5 phút . Để yên hỗn hợp qua
đêm ta sẽ thấy hỗn hợp rắn lại có màu nâu. Kết tinh lại phần rắn bằng 10-15 ml
ethanol 96° nóng. Sản phẩm thu được là chất rắn có màu trắng ngà.

10