Tổng quan các phương pháp đánh giá lợi ích nguy cơ hỗ trợ ra quyết định về quản lý thuốc

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

-----  ------

TRẦN VĂN CAO
Mã sinh viên: 1101044

TỔNG QUAN CÁC PHƯƠNG PHÁP
ĐÁNH GIÁ LỢI ÍCH – NGUY CƠ
HỖ TRỢ RA QUYẾT ĐỊNH VỀ
QUẢN LÝ THUỐC
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ

HÀ NỘI – 2016


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN VĂN CAO
Mã sinh viên: 1101044

TỔNG QUAN CÁC PHƯƠNG PHÁP
ĐÁNH GIÁ LỢI ÍCH – NGUY CƠ
HỖ TRỢ RA QUYẾT ĐỊNH VỀ
QUẢN LÝ THUỐC
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:
ThS. Nguyễn Vĩnh Nam

Nơi thực hiện:
Bộ môn Quản lý và Kinh tế Dược

HÀ NỘI – 2016


LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, tôi xin tỏ lòng biết ơn sâu sắc và chân thành nhất tới:

ThS. Nguyễn Vĩnh Nam
Là người thầy đã hết lòng hướng dẫn và giúp đỡ tôi thực hiện và hoàn thành
khóa luận này.
Tôi xin cảm ơn Ban giám hiệu nhà trường, phòng Đào tạo cùng Bộ môn
Quản lý – Kinh tế Dược và cán bộ, nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội đã dạy
bảo, giúp đỡ tôi trong thời gian thực hiện nghiên cứu cũng như học tại trường.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, anh chị, bạn bè và
các em đã luôn bên cạnh, giúp đỡ, chia sẻ và động viên tôi trong quá trình học tập
cũng như hoàn thành khóa luận.

Hà Nội, ngày 12 tháng 05 năm 2016
Sinh viên
Trần Văn Cao



MỤC LỤC
DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC HÌNH VẼ

ĐẶT VẤN ĐỀ ……………………………………………………………………...1
Chương 1. KHÁI QUÁT VỀ ĐÁNH GIÁ LỢI ÍCH - NGUY CƠ .......................2
1.1. Giới thiệu chung về đánh giá lợi ích - nguy cơ của thuốc ...........................2
1.1.1. Khái niệm về lợi ích, nguy cơ và cân bằng lợi ích - nguy cơ của thuốc ....2
1.1.2. Tầm quan trọng của đánh giá lợi ích – nguy cơ trong ra quyết định về
quản lý thuốc ........................................................................................................2
1.2. Những nỗ lực phát triển các phương pháp đánh giá lợi ích – nguy cơ......5
1.2.1. Hội nghị đồng thuận ICH ...........................................................................5
1.2.2. Nhóm nghiên cứu dịch tễ dược về kết quả điều trị đầu ra PROTECT .......7
1.3. Các phương pháp đánh giá lợi ích nguy cơ của thuốc ................................8
Chương 2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................................................11
2.1. Đối tượng nghiên cứu ...................................................................................11
2.2. Phương pháp nghiên cứu .............................................................................11
2.3. Tài liệu nghiên cứu .......................................................................................12
2.3.1. Bài báo khoa học ......................................................................................12
2.3.2. Tài liệu xám ..............................................................................................14
Chương 3. KẾT QUẢ .............................................................................................15
3.1. Các phương pháp đánh giá định tính lợi ích – nguy cơ ............................15
3.1.1. Khung đánh giá lợi ích - nguy cơ BRAT ..................................................15
3.1.2. Khung đánh giá lợi ích – nguy cơ PrOACT – URL .................................21
3.1.3. Nhận xét chung về các khung lý thuyết trong đánh giá lợi ích – nguy cơ24
3.2. Phương pháp đánh giá định lượng lợi ích – nguy......................................26
3.2.1. Khung phân tích quyết định đa chỉ số MCDA.........................................26
3.2.2. Đánh giá lợi ích – nguy cơ dựa trên chỉ số NNT/NNH ............................33
Chương 4. BÀN LUẬN ...........................................................................................41
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT………………………………………………………48
TÀI LIỆU THAM KHẢO…..................................................................................49
PHỤ LỤC………………………………………………………………………….54

DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
ARR

Absolute Risk Reduction

Độ giảm nguy cơ tuyệt đối

BRAT

Benefit Risk Action Team

EMA

European Medicines Agency

ET

Estimation techniques

FDA

Food and Drug Administration

IMI

Innovative Medicines Initiative

IND

Investigational New Drug

Khung đánh giá lợi ích nguy cơ
BRAT
Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu
Âu
Các phương pháp kỹ thuật ước
lượng
Cục quản lý Thực phẩm và Dược
phẩm Hoa Kỳ
Chương trình đổi mới Y học Châu
Âu IMI
Hồ sơ xin nghiên cứu thuốc mới

KQĐR
MCDA
MI
PBRER
PhRMA

Kết quả đầu ra
Khung phân tích quyết định đa chỉ
số
Metric indices
Các chỉ số dùng trong đánh giá lợi
ích nguy cơ
Periodic Benefit-Risk Evaluation Báo cáo đánh giá lợi ích - nguy cơ
Report
định kỳ
Multi-Criteria Decision Analysis

Hiệp hội nghiên cứu và sản xuất
dược phẩm Hoa Kỳ
Nhóm nghiên cứu dịch tễ dược về
kết quả điều trị đầu ra PROTECT

PSUR

Pharmaceutical
Research
and
Manufacturers of America
Pharmacoepidemiological Research
on Outcomes of Therapeutics in a
European Consortium
Periodic Safety Update Report

NNH

Number Needed To Harm

NNT

Number Needed To Treat

REMS

Risk Evaluation and Mitigation Chương trình giảm thiểu nguy cơ
Strategy
và giới hạn sử dụng thuốc

PROTECT

Báo cáo cập nhật an toàn định kỳ

Chỉ số số người cần được điều trị

TNLS
T-NNT

Threshold number needed to treat

Thử nghiệm lâm sàng
Số người được điều trị ngưỡng

UST

Utility survey techniques

Phương pháp xác định thỏa dụng


DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng
Bảng 2.1

Danh sách các bài báo về xây dựng và phát triển các phương

Trang
13

pháp đánh giá lợi ích nguy cơ
Bảng 2.2

Danh sách các nghiên cứu áp dụng các phương pháp vào đánh

14

giá lợi ích nguy cơ của thuốc
Bảng 3.3

Tổng hợp các KQĐR trong đánh giá lợi ích - nguy cơ của
Tryptan trong điều trị đau nửa đầu

17

Bảng 3.4

Bảng tổng hợp lợi ích – nguy cơ chính khi nghiên cứu lợi ích –
nguy cơ của Triptan trong điều trị đau nửa đầu

20

Bảng 3.5. So sánh các bước của hai khung đánh giá lợi ích – nguy cơ
BRAT và PrOACT – URL

25


DANH MỤC HÌNH VẼ

Hình

Trang

Hình 1.1

Mô tả vòng đời của một thuốc được sản xuất tại Mỹ

3

Hình 1.2

Những mốc quan trọng của trong quá trình lưu hành của
rosiglitazone

4

Hình 1.3

Phân loại các phương pháp đánh giá lợi ích – nguy cơ theo dự
án PROTECT

10

Hình 2.4

Quy trình tiến hành nghiên cứu

11

Hình 2.5

Quy trình tìm kiếm và sàng lọc bài báo khoa học

12

Hình 3.6

Các bước đánh giá theo khung đánh giá lợi ích nguy cơ BRAT

15

Hình 3.7

Ví dụ cây giá trị khi nghiên cứu về lợi ích - nguy cơ của Triptan
trong điều trị đau nửa đầu

18

Hình 3.8

Biểu đồ rừng so sánh lợi ích nguy cơ của Triptan và placebo
trong điều trị bệnh đau nửa đầu

21

Hình 3.9

Các bước đánh giá của khung phân tích MCDA

27

Hình 3.10

Ví dụ về một hàm giá trị trong đánh giá lợi ích – nguy cơ của
thuốc

29

Hình 3.11

Biểu đồ thể hiện điểm lợi ích – nguy cơ gia tăng của
Natalizumab so với placebo trong điều trị bệnh xơ cứng rải rác
dạng tái phát thuyên giảm

30

Hình 3.12

Biểu đồ thác (Waterfall plot) nghiên cứu lợi ích – nguy cơ của
Natalizumab so với placebo trong điều trị bệnh xơ cứng rải rác
dạng tái phát thuyên giảm

31

Hình 3.13

Biểu đồ Tornado biểu diễn sự thayHình
đổi “tổng

4.5 điểm lợi ích nguy
cơ gia tăng” khi thay đổi trọng số trên các KQĐR trong nghiên
cứu lợi ích – nguy cơ của Natalizumab so với placebo trong
điều trị bệnh xơ dạng tái phát thuyên giảm

32


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Thuốc là con dao hai lưỡi. Điều đó có nghĩa là trong dự phòng, chẩn đoán và
điều trị bằng thuốc, người bệnh sẽ đồng thời hưởng lợi cũng như đối mặt với các
nguy cơ của thuốc. Trong nhiều trường hợp, lợi ích của việc sử dụng thuốc không
bù đắp lại những nguy cơ này. Ví dụ điển hình cho nhận định này là thảm họa
thalidomide khi chỉ định điều trị các triệu chứng nghén mà thuốc mang lại không
thể bù đắp cho gần 10.000 trẻ em bị dị tật bẩm sinh do thuốc gây ra [8]. Do đó,
giám sát an toàn thuốc và đảm bảo lợi ích của thuốc phải vượt trội so với nguy cơ là
các vấn đề trọng tâm của quản lý sử dụng thuốc trên thực tế.
Trong quá trình nghiên cứu, phát triển và hoàn thiện các quy định về quản lý
thuốc, đánh giá lợi ích nguy cơ của thuốc đã được chú trọng ở nhiều quốc gia. Tuy
nhiên, tính tới thời điểm hiện tại, quá trình đánh giá này vẫn mang nhiều tính chủ
quan, chủ yếu dựa vào đồng thuận về quan điểm của các chuyên gia [32]. Thậm chí
ở các quốc gia phát triển, các phương pháp đánh giá lợi ích - nguy cơ của thuốc một
cách toàn diện dựa trên hệ thống hoá các bằng chứng và cân nhắc tới quan điểm trái
ngược của các bên liên quan vẫn chưa được cụ thể hoá vào luật.
Mặc dù vậy, trong những năm vừa qua, nhiều nỗ lực về xây dựng phương
pháp, thiết kế mô hình đánh giá lợi ích - nguy cơ của thuốc đã được các nhà khoa
học trên Thế giới triển khai và lần lượt được giới thiệu trong các hướng dẫn quốc tế
của ICH, các hội thảo thường niên của các Hiệp hội chuyên môn về Dịch tễ Dược

và Cảnh giác dược (ISPE, ISOP...). Đặc biệt, tại Châu Âu, Nhóm nghiên cứu Dịch
tễ Dược về các kết quả đầu ra trong Điều trị (PROTECT) đã được thành lập với
mục tiêu chính là phát triển các phương pháp mới trong đánh giá lợi ích - nguy cơ
của thuốc hỗ trợ ra quyết định quản lý thuốc.
Trên cơ sở, với mong muốn tìm hiểu và cung cấp một số thông tin về các
phương pháp đánh giá lợi ích – nguy cơ đang được phát triển và áp dụng trên Thế
giới, đề tài “Tổng quan về các phương pháp đánh giá lợi ích – nguy cơ hỗ trợ ra
quyết định về quản lý thuốc” đã được thực hiện với mục tiêu:
 Tìm hiểu các phương pháp đánh giá lợi ích - nguy cơ đang được phát triển.


2

Chương 1. KHÁI QUÁT VỀ ĐÁNH GIÁ LỢI ÍCH - NGUY CƠ
CỦA THUỐC
1.1.

Giới thiệu chung về đánh giá lợi ích - nguy cơ của thuốc

1.1.1. Khái niệm về lợi ích, nguy cơ và cân bằng lợi ích - nguy cơ của thuốc
Theo định nghĩa của Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu (European
Medicines Agency - EMA), lợi ích của thuốc là “bất kỳ tác dụng có lợi nào mà
bệnh nhân có được sau khi dùng thuốc” [11]. Trong khi đó, nguy cơ của thuốc là
“bất kỳ tác dụng bất lợi nào mà bệnh nhân gặp phải sau khi dùng thuốc”, thường
được biết tới là các tác dụng phụ của thuốc [11]. Ví dụ, đối với một thuốc điều trị
béo phì, lợi ích có thể thu được là giảm cân (giảm lớn hơn 10% trọng lượng cơ thể),
qua đó giảm nguy cơ tim mạch (do cải thiện nồng độ cholesterol máu). Trong khi
đó các nguy cơ có thể gặp phải gồm có các tác dụng phụ của thuốc trên tim mạch
(đột quỵ, nhồi máu cơ tim), trên thần kinh trung ương (trầm cảm) hoặc trên hệ tiêu
hoá (tiêu chảy).

Đối với mỗi một thuốc, lợi ích luôn đi kèm với nguy cơ. Vì vậy để một thuốc
được lưu hành trên thị trường, điều kiện tiên quyết là lợi ích của thuốc phải được
chứng minh vượt trội so với nguy cơ. Nói cách khác, cân bằng lợi ích nguy cơ điểm mà tại đó các lợi ích của thuốc tương đương với nguy cơ gây ra do thuốc phải tích cực. Tuy nhiên, cân bằng này không phải là dễ thiết lập do các thông tin về
lợi ích và nguy cơ của thuốc thường chưa đầy đủ khi thuốc mới bắt đầu được
thương mại hoá. Bên cạnh đó, việc ra quyết định sẽ rất khó khăn khi thuốc được chỉ
định điều trị bệnh hiếm gặp hoặc trong trường hợp không còn thuốc thay thế [37].
1.1.2. Tầm quan trọng của đánh giá lợi ích – nguy cơ trong ra quyết định về quản
lý thuốc
Không giống như các quyết định bình thường khác trong cuộc sống, việc
quyết định cho phép một thuốc được sử dụng trong điều trị đòi hỏi đánh giá cân
bằng lợi ích nguy cơ chặt chẽ và liên tục trong suốt vòng đời của thuốc. Bởi lẽ, việc
sử dụng thuốc ở quần thể rộng và trong thời gian dài có thể khiến người bệnh gặp
những nguy cơ nghiêm trọng, có thể chưa quan sát được trong các TNLS trước đó


3

[10]. Do đó, đánh giá cân bằng lợi ích - nguy cơ của thuốc được xem là nền tảng
cho cho việc phát triển, đăng ký và sử dụng thuốc. Tóm lại, đánh giá cân bằng lợi
ích nguy cơ phải được thực hiện trong suốt vòng đời của thuốc (hình 1.1).
Nghiên
cứu thăm
dò

Thử nghiệm
tiền lâm sàng

Thử nghiệm lâm sàng
Pha I

Pha II Pha III

FDA phê
duyệt hồ
sơ xin cấp
phép lưu
hành

Pha IV: Tiếp tục
nghiên cứu, thu
thập dữ liệu về an
toàn, hiệu quả
mới của thuốc

Hình 1.1. Mô tả vòng đời của một thuốc được sản xuất tại Mỹ [16]
Tại Hoa Kỳ, sau khi các nghiên cứu thăm dò ban đầu và thử nghiệm tiền lâm
sàng cho kết quả tích cực, doanh nghiệp dược bắt buộc phải nộp hồ sơ xin nghiên
cứu thuốc mới (Investigational New Drug - IND) lên Cục quản lý Thực phẩm và
Dược phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug Administration - FDA) để xin tiến hành thử
nghiệm thuốc trên người [16]. Hồ sơ IND yêu cầu những thông tin bao gồm: thông
tin về dược động học (hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ), độc tính của thuốc,
khả năng sản xuất hợp chất cũng như thông tin chi tiết về kế hoạch thử nghiệm lâm
sàng. Sau khi được hồ sơ được FDA chấp thuận, các công ty dược phẩm tiến hành
TNLS để đánh giá hiệu quả và an toàn của thuốc.
Nếu các bằng chứng từ TNLS cho thấy hoạt chất an toàn và hiệu quả, công ty
dược phẩm sẽ nộp hồ sơ đăng ký thuốc mới lên cơ quan quản lý các nước mà họ
muốn đăng ký lưu hành. Tại Hoa Kỳ, FDA phải tốn một thời gian khá dài (1,5 - 2
năm) để kiểm tra lại hàng ngàn trang dữ liệu nghiên cứu trước khi đưa ra quyết định
[16]. Chỉ khi đã thẩm định kỹ lưỡng tính an toàn, hiệu quả của thuốc và chứng minh
được lợi ích của thuốc vượt trội nguy cơ, FDA mới cấp giấy phép lưu hành thuốc

[16].
Mặc dù vậy, kể cả khi thuốc đã được cấp phép lưu hành, mọi việc vẫn chưa
dừng lại. Cơ quan quản lý thường yêu cầu công ty dược tiếp tục tiến hành thêm các
TNLS cũng như theo dõi và cập nhật thêm thông tin về lợi ích, nguy cơ sau khi
thuốc được thương mại hoá. Trên cơ sở đó, các đánh giá lại cân bằng lợi ích - nguy
cơ sẽ liên tục được tiến hành nhằm đưa ra các quyết định kịp thời như thay đổi
thông tin sản phẩm hoặc triển khai các chiến lược giảm thiểu nguy cơ thích hợp


4

[37]. Tại bất kỳ thời điểm nào, cơ quan quản lý cũng có thể can thiệp, dựa trên các
đánh giá về lợi ích - nguy cơ (do cơ quan quản lý thực hiện, yêu cầu doanh nghiệp
thực hiện hoặc từ một bên thứ ba). Trường hợp của rosiglitazone là ví dụ điển hình
cho thấy ảnh hưởng của đánh giá lợi ích - nguy đến quyết định quản lý thuốc (Hình
1.2)

Hình 1.2. Những mốc quan trọng của trong quá
trình lưu hành của rosiglitazone
Rosiglitazone là một thuốc điều trị đái tháo đường đường uống thuộc nhóm
thiazolidinedione, được cấp phép lưu hành ở Mỹ vào năm 1999. Sau đó một năm,
thuốc này cũng được cấp phép lưu hành ở châu Âu [35]. Vào năm 2007, Nissen và
cộng sự công bố kết quả của một tổng quan hệ thống có kết hợp phân tích gộp về
nguy cơ nhồi máu cơ tim và tử vong do các bệnh tim mạch của rosiglitazone.
Nghiên cứu này cho thấy nhóm dùng rosiglitazone so với nhóm chứng có tỷ suất
chênh (OR) cho biến cố nhồi máu cơ tim là 1,43 (CI 95% = 1,03-1,98) và tỷ suất
chênh cho biến cố tử vong do nguyên nhân tim mạch là 1,64 (CI 95% = 0,98-2,74).
Do đó, Nissen đưa ra kết luận rosiglitazone làm tăng đáng kể nguy cơ nhồi máu cơ
tim và tử vong do các bệnh tim mạch [47]. Kết luận này đã làm chấn động giới Y
khoa trên thế giới khi lần đầu tiên một thuốc tiểu đường được chứng minh làm tăng

nguy cơ xuất hiện các biến cố tim mạch. Từ nghiên cứu trên, EMA đã tiến hành
đánh giá lợi ích nguy cơ của rosiglitazone và đưa ra kết luận lợi ích của thuốc
không vượt trội hơn nguy cơ. Trên cơ sở đó, ngày 23/9/2010, EMA đã đưa ra quyết
định đình chỉ việc sử dụng thuốc này trên tất cả các nước thuộc Liên minh châu Âu
[12].
Khác với EMA, FDA đưa ra một quyết định mềm mỏng hơn khi yêu cầu
Glaxo Sminth Klein (công ty sản xuất thuốc phát minh của rosiglitazone) triển khai


5

chương trình giảm thiểu nguy cơ và giới hạn sử dụng thuốc (Risk Evaluation and
Mitigation Strategy - REMS) vào tháng 5 năm 2011 [15]. Sau đó FDA tiếp tục có
những đánh giá tiếp theo về lợi ích nguy cơ của rosiglitazone. Vào ngày 12/6/2015,
dựa trên các đánh giá, FDA nhận thấy lợi ích của thuốc là vượt trội so với nguy cơ
và đã quyết định cho phép Glaxo Smith Klein dừng chương trình REMS của mình
[14].
Như vậy, có thể thấy rằng đánh giá lợi ích – nguy cơ của thuốc được thực
hiện xuyên suốt vòng đời của thuốc và có ảnh hưởng trực tiếp đến các quyết định
quản lý thuốc. Tuy nhiên, đánh giá lợi ích nguy cơ hiện nay vẫn dựa vào ý kiến chủ
quan của các chuyên gia. Bên cạnh đó dữ liệu cho đánh giá lợi ích - nguy cơ thường
đến từ nhiều nguồn khác nhau như báo cáo tự nguyện, TNLS, nghiên cứu quan sát
hoặc cơ sở dữ liệu dịch tễ học, dẫn đến việc tổng hợp các nguồn dữ liệu này có thể
khó khăn. Do vậy, việc phát triển các phương pháp đánh giá lợi ích nguy cơ có cấu
trúc chặt chẽ, kết hợp nhiều quan điểm đánh giá khác nhau và tổng hợp đầy đủ các
bằng chứng là rất quan trọng, đặc biệt trong những trường hợp thuốc có cân bằng
lợi ích – nguy cơ phức tạp hoặc thiết yếu trong điều trị. Trên Thế giới, nhiều nỗ lực
đã được triển khai để chuẩn hoá các phương pháp này.
1.2.

Những nỗ lực phát triển các phương pháp đánh giá lợi ích – nguy cơ

1.2.1. Hội nghị đồng thuận ICH
Hội đồng Quốc tế về Hài hòa các Tiêu chuẩn Kỹ thuật đối với Dược phẩm
cho người sử dụng (International Council for Harmonisation of Technical
Requirements for Pharmaceuticals for Human Use - ICH) được ba khu vực là Mỹ,
châu Âu và Nhật Bản thành lập vào năm 1990 với mục đích hài hòa, thống nhất về
các quy định và hướng dẫn cho các báo cáo, đánh giá về các dữ liệu về an toàn, chất
lượng và hiệu quả của các sản phẩm thuốc mới [25]. Nhìn chung, hệ thống các tài
liệu hướng dẫn của ICH nhằm chuẩn hóa nội dung liên quan đến TNLS và quy trình
đăng ký thuốc, được chia thành bốn nhóm chính: An toàn (Safety – S), Chất lượng
(Quality – Q), Hiệu quả (Efficacy – E) và Chủ đề hỗn hợp (Multidisciplinary topics
- M) thể hiện các tiêu chí cơ bản để phê duyệt và cấp phép lưu hành thuốc.


6

Trong hoạt động hài hòa và thống nhất các quy định về an toàn của thuốc,
ICH nhận thấy rằng khi một sản phẩm thuốc mới được cấp phép lưu hành thì các
bằng chứng về an toàn và hiệu quả thường dựa trên dữ liệu từ một số lượng hạn chế
của bệnh nhân từ các TNLS. Thông thường, các nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao
hoặc có bệnh mắc kèm cần sử dụng các loại thuốc khác sẽ bị loại trừ khỏi các thử
TNLS và thiếu các dữ liệu điều trị dài hạn. Bên cạnh đó, bệnh nhân trong các TNLS
được giám sát chặt chẽ về tác dụng phụ. Điều này khác với thực hành lâm sàng trên
thực tế. Bởi lẽ, thực hành lâm sàng, quần thể bệnh nhân rất đa dạng (nhiều bệnh
nhân có bệnh mắc kèm, thuốc dùng kèm,… bị loại khỏi thử nghiệm) và giám sát tác
dụng phụ cũng không đảm bảo chặt chẽ được như trong TNLS. Những yếu tố này
dẫn đến cần thiết phải tiếp tục theo dõi, phát hiện, tích lũy thông tin và tiến hành
phân tích tính an toàn, hiệu quả trong suốt vòng đời một sản phẩm thuốc.
Xuất phát từ nhu cầu này, năm 1996, tổ chức ICH đưa ra hướng dẫn ICH

E2C (R1) yêu cầu các doanh nghiệp cần chuẩn bị và nộp lên cơ quan quản lý Báo
cáo cập nhật an toàn định kỳ (Periodic Safety Update Report - PSUR) sau khi thuốc
được phê duyệt nhằm cung cấp thông tin về an toàn thuốc trong thực tế lâm sàng
[10], [13]. Với sự phát triển của Cảnh giác dược và hướng tiếp cận chủ động hơn
trong quản lý nguy cơ, PSUR được sửa đổi thành yêu cầu báo cáo đánh giá lợi ích nguy cơ định kỳ (Periodic Benefit-Risk Evaluation Report – PBRER) nhằm cập
nhật song song cả lợi ích và an toàn trong một phân tích tổng thể [10]. Mục đích
chính của báo cáo PBRER là đưa ra một phân tích toàn diện, chính xác về thông tin
nguy cơ và lợi ích mới của thuốc đối với các chỉ định đã được phê duyệt, bao gồm
[10]:
 Thông tin an toàn mới có thể ảnh hưởng đến cân bằng lợi ích – nguy cơ.
 Thông tin về hiệu quả/hiệu lực mới của thuốc trong thời gian báo cáo.
 Kiểm tra sự phù hợp của các thông tin mới với dữ liệu lợi ích – nguy cơ
đã biết.
 Khi có thông tin an toàn quan trọng, tiến hành đánh giá lợi ích nguy cơ
tích hợp đối với tất cả chỉ định được phê duyệt.


7

Mặc dù PBRER là một bước tiến quan trọng cho thấy đánh giá lợi - ích nguy
cơ đã bước đầu được cụ thể hoá đối với các hướng dẫn quốc tế, PBRER không đưa
ra một phương pháp nào giúp kết luận về cân bằng lợi ích - nguy cơ. Tóm lại, nó chỉ
là một bản mô tả lợi ích nguy cơ giúp cho các chuyên gia có thể đưa ra ý kiến
chuyên môn của mình dễ dàng hơn.
1.2.2. Nhóm nghiên cứu dịch tễ dược về kết quả điều trị đầu ra PROTECT
Nhóm nghiên cứu PROTECT (Pharmacoepidemiological Research on
Outcomes of Therapeutics in a European Consortium - PROTECT) được thành lập
bởi Chương trình đổi mới Y học Châu Âu IMI (Innovative Medicines Initiative –
IMI) với mục tiêu tăng cường giám sát và phát triển phương pháp luận về đánh giá
lợi ích - nguy cơ của thuốc ở khu vực châu Âu [33]. Dự án này nhằm xây dựng và

phát triển các công cụ và phương pháp mới với mục đích [34]:
 Tăng cường thu thập dữ liệu trực tiếp từ người bệnh, phát triển mạng lưới sử
dụng tiếng mẹ đẻ để thu thập thông tin tại một số quốc gia ở châu Âu, sử
dụng các công cụ truyền thông hiện đại.
 Nâng cao khả năng tiếp cận dữ liệu sớm và chủ động từ các báo cáo tự
nguyện, hồ sơ y tế điện tử và TNLS.
 Phát triển, thử nghiệm và phổ biến các tiêu chuẩn về thiết kế, tiến hành và
phân tích nghiên cứu dịch tễ dược đối với các vấn đề an toàn khác nhau và
sử dụng các nguồn dữ liệu khác nhau.
 Phát triển các phương pháp giám sát lợi ích - nguy cơ của thuốc liên tục bằng
cách tích hợp dữ liệu về lợi ích và nguy cơ từ các TNLS, nghiên cứu quan sát
và báo cáo tự nguyện.
 Kiểm tra và xác nhận các phương pháp khác nhau được PROTECT phát triển
thông qua việc sử dụng một lượng lớn các nguồn dữ liệu khác nhau trong
Liên minh châu Âu.
Các phương pháp đánh giá lợi ích – nguy cơ do PROTECT phát triển sẽ
được thử nghiệm trong các tình huống thực tế cuộc sống để cung cấp thông tin cho


8

tất cả các bên liên quan (bệnh nhân, người kê đơn, cơ quan quản lý và các công ty
dược phẩm).
Có thể thấy, một trong các hoạt động trọng tâm của dự án của PROTECT là
tiến hành tổng hợp, đánh giá và thử nghiệm các mô hình đánh giá lợi ích - nguy cơ
của thuốc. Thông qua việc thử nghiệm các mô hình, PROTECT đã cũng cấp những
nhận định ban đầu về những thuận lợi cũng như khó khăn khi áp dụng các phương
pháp đánh giá lợi ích - nguy cơ vào thực tế ra quyết định về quản lý thuốc. Nhìn
chung, PROTECT được xem là tiên phong trong việc khuyến nghị áp dụng các
phương pháp được cấu trúc chặt chẽ trong đánh giá lợi ích nguy cơ của thuốc, qua

đó hỗ trợ cơ quan quản lý đưa ra các quyết định quản lý thuốc minh bạch và khách
quan hơn.
1.3.

Các phương pháp đánh giá lợi ích nguy cơ của thuốc
Theo PROTECT, các phương pháp sử dụng trong đánh giá lợi ích nguy cơ

được chia thành 4 loại sau [37]:


Các khung đánh giá lợi ích nguy cơ (Framework): Các khung đánh giá lợi

ích – nguy cơ cung cấp một hướng dẫn toàn diện về các bước trong đánh giá lợi ích
– nguy cơ của thuốc. Khung đánh giá lợi ích, nguy cơ được phân thành hai loại:
 Khung mô tả định tính (descriptive framework): mô tả cụ thể và toàn diện
hai khía cạnh lợi ích và nguy cơ của thuốc. Trên cơ sở đó, bức tranh về
lợi ích nguy cơ của thuốc sẽ được thể hiện toàn diện.
 Khung định lượng (quantitative framework): đưa ra một kết quả mang
tính định lượng cho cân bằng lợi ích nguy cơ của thuốc. Cho phép đưa ra
kết luận lợi ích của thuốc có vượt trội so với nguy cơ hay không.


Các chỉ số (Metric indices - MI ): hướng dẫn cách tính các chỉ số mang tính

định lượng, đại diện cho cân bằng lợi ích và nguy cơ của thuốc.


Các phương pháp kỹ thuật xác định thỏa dụng (Utility survey techniques -

UST ): các phương pháp, kỹ thuật xác định điểm giá trị, giá trị thỏa dụng trong đánh

giá lợi ích – nguy cơ.


Các phương pháp kỹ thuật ước lượng (Estimation techniques - ET): là các


9

kỹ thuật thống kê và ước lượng tham số trong đánh giá lợi ích nguy cơ.
Về cơ bản, MI, UST, ET không thực sự là những phương pháp đánh giá toàn
diện mà chỉ các kỹ thuật được sử dụng vào các khung đánh giá để hỗ trợ các bước
cụ thể trong quá trình đánh giá lợi ích – nguy cơ của thuốc. Do đó, có thể chia các
phương pháp đánh lợi ích nguy cơ thành hai loại chính sau:


Các phương pháp đánh giá định tính lợi ích – nguy cơ: bao gồm các khung

định tính, có kết hợp phương pháp ET để hỗ trợ trong quá trình đánh giá.


Các phương pháp đánh giá định lượng lợi ích – nguy cơ: bao gồm các

khung định lượng, có kết hợp phương pháp MI, UST, ET để hỗ trợ trong quá trình
đánh giá.
Các phương pháp đã được áp dụng thử nghiệm trong dự án PROTECT
Trong toàn bộ dự án PROTECT có tổng cộng 6 thuốc đã được áp dụng thử
nghiệm các phương pháp đánh giá lợi ích – nguy cơ (efalizumab, natalizumab,
rimonabant, rosiglitazone, telithromycin và warfarin) (bảng 1.1) [34], [36], [38],
[39], [40], [41]. Chúng tôi nhận thấy rằng, mặc dù dự án PROTECT đã xây dựng
một danh mục rộng các phương pháp, việc áp dụng mới chỉ chủ yếu dừng lại ở bốn

phương pháp chính: khung đánh giá lợi ích nguy cơ BRAT (Benefit – risk action
team framework), khung đánh giá lợi ích nguy cơ PrOACT – URL, khung phân tích
quyết định đa chỉ số MCDA ((Multi-Criteria Decision Analysis – MCDA), chỉ số
NNT/NNH. Do đó, trong khuôn khổ khóa luận này, chúng tôi sẽ tập trung tìm hiểu
và trình bày chi tiết về bốn phương pháp này.


10

Các phương pháp đánh
giá lợi ích – nguy cơ

Khung đánh giá
lợi ích- nguy cơ
(Framework)

Định tính

PrOACT – URL
ASF
BRAT
FDA-BRF
CMR-CASS
COBRA
SABRE
UMBRA

Kĩ thuật ước lượng
(Estimation
techniques)

Các chỉ số dùng cho
đánh giá lợi ích nguy cơ
(Metric indices)

Định lượng

Chỉ số
ngưỡng
indices

BLRA
NCB
Decision tree
MDP
MCDA
SMAA
SBRAM
CUI
DI

NNT
NNH
AE-NNT
RV-NNH
Impact numbers
MCE
RV-MCE
MAR
NEAR

Chỉ số sức
khoẻ
QALY
DALY
HALE
Q-TWiST

Kỹ thuật xác định
thỏa dụng (Utility
survey
techniques)

Chỉ số đánh
đổi

UT-NNT
INHB
BRR
GBR
Principle of threes
TURBO
Beckmann

DAGs
PSM
CPM
ITC
MTC
CDS

Hình 1.3. Phân loại các phương pháp đánh giá lợi ích – nguy cơ theo dự án PROTECT

SPM
CV
CA
DCE


11

Chương 2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1.

Đối tượng nghiên cứu
Đối tượng của nghiên cứu của đề tài là các văn bản quy định, hướng dẫn

chuyên môn, các tài liệu nghiên cứu, bài báo, công trình khoa học và các ấn bản
khác về đánh giá lợi ích - nguy cơ của thuốc.
2.2.

Phương pháp nghiên cứu
Các tài liệu sử dụng trong nghiên cứu được tìm kiếm dựa trên tiếp cận rà soát

nghiên cứu hệ thống (systematic review) được tóm tắt trong hình dưới đây
MỤC TIÊU TỔNG QUAN
CÁC NỘI DUNG TỔNG QUAN

Mục đích tìm kiếm

Mục đích tìm kiếm

TÌM KIẾM TÀI LIỆU NGHIÊN CỨU
Tài liệu xám1

Bài báo khoa học
Công cụ tìm kiếm: PUBMED (MEDLINE) 2
Sàng lọc bài báo

TỔNG HỢP TÀI LIỆU NGHIÊN CỨU
Trích dẫn tài liệu: phần mềm EndNote X53

Hình 2.4. Quy trình tiến hành nghiên cứu
1Tài liệu xám là nguồn dữ liệu bao gồm các chính sách, tài liệu, báo cáo của các ủy ban, hướng
dẫn, bản tin, thông cáo báo chí và các văn bản chính thức của các tổ chức … Tài liệu xám không
phải là các bài báo khoa học hay các cuốn sách, tuy nhiên lại là một nguồn dữ liệu quan trọng
trong lĩnh vực y tế.
2Pubmed là công cụ tìm kiếm bài báo khoa học được phát triển bởi Trung tâm thông tin công
nghệ sinh học quốc gia (National Center for Biotechnology Information – NCBI) thuộc Thư viện
y khoa Hoa Kỳ (National Library of Medicine – NLM). Pubmed cung cấp phần trích dẫn của hơn
26 triệu bài báo khoa học liên quan đến lĩnh vực y sinh học có trong cơ sở dữ liệu MEDLINE của
Thư viện y khoa Hoa Kỳ.
3EndNoteX5 được đề tài sử dụng để quản lý và trích dẫn tài liệu. Đây là phần mềm trích dẫn tài
liệu tự động được sử dụng phổ biến tại nhiều trường đại học trên thế giới.


12

2.3.

Tài liệu nghiên cứu

2.3.1. Bài báo khoa học
Phương pháp tìm kiếm bài báo khoa học được mô tả trong hình 2.5.
PUBMED

("Risk"[Mesh])
("Risk Assessment"[Mesh])
(Benefit risk analysis)

AND

Sử dụng OR để liên kết từ khóa

(MCDA)
(Multiple-criteria decision analysis)
(BRAT)
(Benefit-Risk Action Team)
(PrOACT-URL)
(Number needed to harm)
(Number needed to treat)
Sử dụng OR để liên kết từ khóa

Bộ lọc Pubmed sử dụng
Thời gian: Tất cả
Ngôn ngữ: Tiếng Anh
Đối tượng nghiên cứu: Con người
Trường tìm kiếm: Tên bài báo + bản tóm tắt bài báo
795 bài báo

Tiêu chí sàng lọc



Những bài báo được lựa chọn phải chứa thông tin liên quan đến ứng dụng trong
đánh giá lợi ích – nguy cơ của thuốc. Những bài báo không liên quan đều bị loại
bỏ.
Phương pháp đánh giá lợi ích – nguy cơ được sử dụng trong nghiên cứu:
+ PrOACT-URL
+ Benefit-Risk Action Team Framework
+ Multiple-criteria decision analysis
+ NNT/NNH
13 bài báo
TỔNG HỢP TÀI LIỆU THAM KHẢO

Hình 2.5. Quy trình tìm kiếm và sàng lọc bài báo khoa học


13

Bảng 2.1. Danh sách các bài báo về xây dựng và phát triển các phương pháp
đánh giá lợi ích nguy cơ

STT

Tác giả

Năm
xuất bản

1

Levitan và
cộng sự
[3]

2010

2

Coplan và
cộng sự
[32]

2010

3

4

5

6

7

8

Filip
Mussen và

cộng sự
[31]
Filip
Mussen và
cộng sự
[17]
Alberto
GarciaHernandez
[1]
Jeff J. Guo
và cộng sự
[22]
William L.
Holden và
cộng sự
[51]
William L.
Holden và
cộng sự
[52]

2007

2007

2015

2010

Phương

pháp

Tên bài báo

Application of the BRAT framework
to case studies: observations and Khung BRAT
insights
Development of a Framework for
Enhancing
the
Transparency,
Reproducibility and Communication Khung BRAT
Communication of the Benefit–Risk
Balance of Medicines
A quantitative approach to benefitrisk assessment of medicines - part 1:
MCDA
the development of a new model
using multi-criteria decision analysis
A quantitative approach to benefitrisk assessment of medicines - part 2:
MCDA
the practical application of a new
model
A Note on the Validity and
Reliability of Multi-Criteria Decision
MCDA
Analysis for the Benefit–Risk
Assessment of Medicines
A review of quantitative risk-benefit
methodologies for assessing drug
MCDA

safety and efficacy-report of the
NNT/NNH
ISPOR risk-benefit
management
working group.

2003

Benefit-risk analysis: a
using quantitative methods

proposal

2003

Benefit-risk analysis: examples using
NNT/NNH
quantitative methods

NNT/NNH


14

Bảng 2.2. Danh sách các nghiên cứu áp dụng các phương pháp
vào đánh giá lợi ích nguy cơ của thuốc
STT

Tác giả

1

Richard
Nixon và
cộng sự
[43]

2

Hallgreen
và cộng
sự [5]

2014

3

Detke HC
và cộng
sự [23]

2014

4

Hsu JC và
cộng sự
[26]

5

Năm

2015

Levitan
và cộng
sự [2]

Tên bài báo

Phương pháp

Thuốc được

áp dụng

đánh giá

A case study using the PrOACT- Khung BRAT
URL and BRAT frameworks for Khung PrOACT Natalizumab
structured benefit risk assessment
– URL
Benefit-risk assessment in a postmarket setting: a case study
Khung BRAT
integrating real-life experience
into benefit-risk methodology
Within drug benefit-risk evaluation
of olanzapine long acting injection Khung BRAT
at one and two years of treatment

Warfarin

Olanzapine

2015

Net
clinical benefit of
oral
anticoagulants: a multiple criteria MCDA
decision analysis

Dabigatran
Rivaroxaban
Apizaban
Warfarin

2014

Benefit - risk assessment of
rivaroxaban versus enoxaparin for
the
prevention
of
venous NNT/NNH
thromboembolism after total hip or
knee arthroplasty

Rivaroxaban

Enoxaparin

2.3.2. Tài liệu xám
Những địa chỉ chính được sử dụng để tra cứu tài liệu xám. Nhìn chung
trong nghiên cứu, ở nguồn tài liệu xám, chúng tôi sẽ chủ yếu dựa trên các tài liệu
này hoặc các tài liệu được tham khảo từ các tài liệu này:
1. Trang chủ và các tài liệu của Dự án PROTECT (Pharmacoepidemiological
Research on Outcomes of Therapeutics by a European Consortium PROTECT): Dự án tiên phong trong việc tổng hợp, đánh giá và áp dụng các
phương

pháp

đánh

giá

lợi

ích

–

nguy

cơ

của

thuốc.

( />2. Cơ

quan

Quản

lý

Dược

phẩm

Châu

Âu

(EMA)

( />3. Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug
Administration – FDA) ( />

15

Chương 3. KẾT QUẢ
Các phương pháp đánh giá định tính lợi ích – nguy cơ

3.1.

Mặc dù không đưa ra được một kết luận mang tính định lượng, đánh giá định
tính lợi ích nguy cơ của thuốc giữ vai trò quan trọng trong ra quyết định về quản lý

thuốc. Thông thường, các đánh giá định tính được kết cấu theo các khung đánh giá.
Các khung này cụ thể hóa đánh giá lơi ích – nguy cơ của thuốc theo từng bước, qua
đó giúp tổng hợp, phân tích đầy đủ các bằng chứng về lợi ích và nguy cơ hiện có.
Trên cơ sở đó, bức tranh về lợi ích, nguy cơ của thuốc sẽ được mô tả toàn diện.
Chương này trình bày chi tiết về hai khung lý thuyết thường sử dụng là:
khung đánh giá lợi ích – nguy cơ BRAT và khung đánh giá lợi ích – nguy cơ
PrOACT – URL.
3.1.1. Khung đánh giá lợi ích - nguy cơ BRAT
3.1.1.1. Giới thiệu chung
Khung đánh giá lợi ích nguy cơ BRAT (Benefit – Risk – Action - Team)
được phát triển bởi Hiệp hội nghiên cứu và sản xuất dược phẩm Hoa Kỳ
( Pharmaceutical Research and Manufacturers of America - PhRMA) vào năm
2011 [32]. Nó là tập hợp các nguyên tắc, hướng dẫn và cung cấp công cụ để thu
thập, tổng hợp và kết cấu các bằng chứng hỗ trợ ra quyết định về quản lý sử dụng
thuốc.
3.1.1.2. Các bước tiến hành
Khung đánh giá BRAT quy định việc tiến hành đánh giá lợi ích - nguy cơ cụ
thể theo các bước ở hình 3.6 [5], [32], [37], [48], [23].

Bước 1
Xác định
bối cảnh
và nội
dung đánh
giá

Bước 2
Xác định
các KQĐR
và xây

dựng cây
giá trị

Bước 3
Thu thập
và tổng
hợp dữ
liệu trong
đánh giá

Bước 4
Điều
chỉnh
lại cây
giá trị

Bước 5
Xác định
trọng số
(weight)
của các
KQĐR

Bước 6
Trình
bày và
diễn giải
kết quả
chính

Hình 3.6. Các bước đánh giá theo khung đánh giá lợi ích nguy cơ BRAT


16

Bước 1: Xác định bối cảnh và nội dung đánh giá
 Xác định bối cảnh đánh giá: Bối cảnh đánh giá sẽ mô tả cụ thể tại sao cần đánh
giá lợi ích - nguy cơ cho thuốc nghiên cứu cũng như giúp người đọc các hình
dung ban đầu về thuốc đánh giá và thuốc so sánh, quần thể đích, khoảng thời
gian đánh giá và quan điểm đánh giá.
 Xác định thuốc cần đánh giá và thuốc so sánh: thuốc so sánh có thể là placebo,
thuốc điều trị chuẩn, thuốc hiệu quả tốt nhất trong nhóm, không dùng thuốc
hoặc các can thiệp phi dược lý [3], [32]. Việc sử dụng thuốc so sánh nào phụ
thuộc vào các yếu tố khác trong bước này. Ví dụ: nếu mục tiêu đánh giá là so
sánh lợi ích/nguy cơ của hai thuốc điều trị đái tháo đường đường uống trên quần
thể đích là bệnh nhân suy thận thì không nên chọn thuốc so sánh là metformin vì
metformin đã được khuyến cáo không nên chỉ định cho bệnh nhân suy thận.
 Xác định quần thể đích: đây là nhóm bệnh nhân đích của thuốc cần đánh giá [3],
[32]. Quần thể đích cần được xác định từ đầu để lựa chọn thuốc so sánh.
 Xác định khoảng thời gian đánh giá cho các kết quả đầu ra (KQĐR): Khoảng
thời gian đánh giá sẽ được nhà nghiên cứu quyết định dựa trên mặt bệnh, quần
thể đích và mục tiêu đánh giá [43]. Ví dụ: nếu so sánh lợi ích – nguy cơ của các
thuốc điều trị bệnh mạn tính thì không nên lựa chọn khoảng thời gian đánh giá
quá ngắn, tránh khả năng những thuốc chỉ có hiệu quả trong ngắn hạn sẽ được
chứng minh lợi ích – nguy cơ vượt trội cho những thuốc duy trì tác dụng tốt.
 Xác định quan điểm đánh giá: của cơ quan quản lý, bác sỹ, người bệnh, hay của
người chi trả [3], [43]. Quan điểm khác nhau sẽ ảnh hưởng tới việc lựa chọn
KQĐR và xác định trọng số trên các KQĐR [28], [32], [49]. Quan điểm của cơ
quan quản lý, bác sỹ phải dựa trên lợi ích chung của bệnh nhân, trong khi quan
điểm của bệnh nhân là dựa trên lợi ích cá nhân. Do đó quan điểm của cơ quan

quản lý thường được sử dụng trong việc lựa chọn các KQĐR còn quan điểm của
bệnh nhân – những người trực tiếp chịu ảnh hưởng của các KQĐR thường được
sử dụng để xác định trọng số cho mỗi KQĐR.


17

Bước 2: Xác định các KQĐR và xây dựng cây giá trị
Trước tiên, nhà nghiên cứu cần tổng quan tài liệu để tổng hợp tất cả các
KQĐR về lợi ích và nguy cơ đã được nghiên cứu phù hợp với mục tiêu đánh giá
[32]. Sau đó, các KQĐR quan trọng nhất cần được sàng lọc và đảm bảo không bị
trùng lặp [43]. Các KQĐR quá khái quát cần được loại trừ hoặc xử lý lại, ví dụ
KQĐR là tác dụng phụ nghiêm trọng sẽ khó đưa vào phân tích vì sẽ bao gồm nhiều
KQĐR khác như tử vong, đe dọa tính mạng, nhập viện do tác dụng phụ… Trong
trường hợp này, nên phân loại thành nhiều KQĐR như tử vong và nghiêm trọng
không dẫn đến tử vong. Bảng dưới đây ví dụ về một bảng tổng hợp các KQĐR
trong đánh giá lợi ích - nguy cơ của thuốc.
Bảng 3.3. Tổng hợp các KQĐR trong đánh giá lợi ích - nguy cơ
của Tryptan trong điều trị đau nửa đầu [3]
KQĐR

Đáp ứng nhanh
Giảm đau đầu

Định nghĩa

Tỉ lệ bệnh nhân giảm hoặc không còn đau đầu sau khi dùng
thuốc 1 giờ
Tỉ lệ bệnh nhân giảm hoặc không còn đau đầu sau khi dùng
thuốc 2 giờ

Đáp ứng không
Tỉ lệ bệnh nhân không còn đau đầu sau khi dùng thuốc 2 giờ
đau
Tỉ lệ bệnh nhân không còn đau đầu sau 2 giờ và không có tái
Đáp ứng kéo dài
phát đau sau khi dùng thuốc 24 giờ
Giảm nhạy cảm
Tỉ lệ bệnh nhân không còn nhạy cảm với ánh sáng hoặc/và âm
với âm thanh,
thanh trong vòng 2 giờ sau khi dùng thuốc
ánh sáng
Giảm nôn, buồn Tỉ lệ bệnh nhân giảm hoặc không có triệu chứng nôn hoặc/và
nôn
buồn nôn
Giảm khuyết tật Tỉ lệ bệnh nhân có ít hoặc không có khuyết tật (đánh giá bằng
chức năng
các thang MIDAS, HIT hoặc HIT-6) sau khi dùng thuốc 2 giờ
Triệu
chứng
Tỉ lệ bệnh nhân có triệu chứng đỏ ửng mặt, cảm giác nóng ở các
thoáng quan của
chi hoặc dị ứng sau khi dùng thuốc 2 giờ
Triptan
TDKMM trên
Tỉ lệ bệnh nhân sau khi dùng thuốc có triệu chứng: chóng mặt,
thần kinh trung
run, rối loạn ngôn ngữ, lo âu, suy nhược,…
ương
TDKMM

liên Tỉ lệ bệnh nhân sau khi dùng thuốc có triệu chứng: khó thở, đau
quan tới ngực
ngực, cảm giác nặng cánh tay, tức nặng lồng ngực,…