CD 01 daicuong hoa duoc compatibility mode

Đại Học Y Dược TP. HCM
Khoa Dược

TS. Thái Khắc Minh

Bộ Môn Hoá Dược


MỤC TIÊU
Trình bày được
- Phương hướng và triển vọng phát triển Hóa Dược
- Cấu trúc hoá học, liên quan cấu trúc và tác dụng
của các thuốc
- Điều chế, kiểm nghiệm các thuốc thông thường
- Tính chất lý hoá, sử dụng các thuốc trò bệnh
Nhiệm vụ
Điều chế và nghiên cứu các chất làm thuốc
Kiểm nghiệm và tiêu chuẩn hóa thuốc mới
•

Hướng dẫn sử dụng thuốc


Định nghĩa Hóa Dược

TS. DS. Thái Khắc Minh

Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh

(IUPAC, Pure and Applied Chemistry, 1998, 70, 1129)

Định nghĩa Hóa Dược

Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh

Hóa dược theo định nghĩa của IUPAC là một ngành khoa
học dựa trên nền tảng hóa học để nghiên cứu các vấn
đề của các ngành khoa học sinh học, y học và dược học.
Hóa dược bao gồm việc khám phá, phát minh, thiết kế,
xác định và tổng hợp các chất có tác dụng sinh học,
nghiên cứu sự chuyển hóa, giải thích cơ chế tác động
của chúng ở mức độ phân tử, xây dựng các mối quan hệ
giữa cấu trúc và tác dụng sinh học hay tác dụng dược lý
(gọi là SAR).
(IUPAC, Pure and Applied Chemistry, 1998, 70, 1129)
TS. DS. Thái Khắc Minh


Định nghĩa Hóa Dược

Hóa dược là một ngành khoa học thể hiện cao sự kết hợp
giữa hóa hữu cơ và sinh hóa, hóa tin học, dược lý, sinh học
phân tử, toán thống kê và hóa lý.
Một định nghĩa khác của Hóa dược là một ngành khoa học
giao giữa hóa học và dược học nghiên cứu các vấn đề thiết
kế và phát triển dược phẩm. Hóa dược bao gồm việc xác
định, tổng hợp và phát triển các hóa chất mới phù hợp cho
mục đích trị liệu. Hóa dược cũng bao gồm cả việc nghiên cứu

các thuốc đã sẵn có, các hoạt tính sinh học mới và các mối
quan hệ định lượng giữa cấu trúc và tác dụng sinh học
(QSAR).

Medicinal Chemistry
Chemistry based
disciplines

Organic Chemistry
Life Sciences


Glossary – Pharmacology – Dược lý
Dược lý học là môn khoa học nghiên cứu về thuốc trên 2 lĩnh vực chính:
Dược lý cơ bản: nghiên cứu mối liên quan giữa thuốc và cơ thể, gồm có
dược động học (pharmacokinetics), dược lực học (pharmacodynamics) và
dược độc học (pharmacotoxicology).
Dược lý áp dụng hay dược lý lâm sàng (clinical pharmacology): nghiên
cứu cách vận dụng dược lý cơ bản trong điều trị, gồm có dược đồ
(pharmacography) và dược trị liệu (pharmacotherapeutics).
Dược lực học (pharmacodynamic)
THUỐC

CƠ THỂ
Dược động học (pharmacokinetic)

Dược lực học (pharmacodynamics)
là khoa học nghiên cứu các tác
động sinh hoá, sinh lý của thuốc lên
cơ thể, nghiên cứu cơ chế tác động

của thuốc và nghiên cứu mối liên
quan giữa nồng độ thuốc thuốc tới
tác động dược lực.

Dược động học (pharmacokinetics) là
khoa học nghiên cứu quá trình hấp thu
của thuốc và số phận thuốc trong cơ
thể bao gồm các quá trình hấp thu, phân
bố, chuyển hoá và thải trừ, nghĩa là phụ
thuộc vào các đặc tính dược động học
của thuốc.


Thuốc là gì?
Đònh nghóa thuốc
Thuốc là những sản phẩm có nguồn gốc từ động vật, thực vật,
khoáng vật hay sinh học được bào chế dùng cho người nhằm:
- phòng bệnh, chữa bệnh
- phục hồi, điều chỉnh chức năng cơ thể.
- làm giảm triệu chứng bệnh
- chẩn đoán bệnh.
- phục hồi hoặc nâng cao sức khoẻ.
- làm mất cảm giác một bộ phận hay toàn thân.
- làm ảnh hưởng đến quá trình sinh đẻ.
- làm thay đổi hình dáng cơ thể.


Thuốc là gì?
Thuốc là những hóa chất:
- thường khối lượng phân tử nhỏ (khoảng 100-500)

- có khả năng tác động với các điểm tác động nằm trong
cơ thể có khối lượng phân tử lớn hơn rất nhiều nhằm
mục đích tạo ra các đáp ứng sinh học hay tác dụng dược
lý.

Dược phẩm: các đáp ứng sinh học hữu ích trong điều trị
Độc chất: các đáp ứng sinh học có hại cho cơ thể

Thuốc: sử dụng liều lớn hơn liều điều trị hay liều chỉ định
 trở thành chất độc.


Phân Loại Thuốc
1. Tác dụng dược lý:
Nhóm thuốc tim mạch, thuốc hen suyễn, giảm đau...
 Giúp ích trong điều trị
Tuy nhiên có rất nhiều các mục tiêu tác động cũng như
là cơ chế khác nhau mà thuốc có thể mang lại hiệu quả
mong muốn
 Không đáp ứng cho nghiên cứu hóa dược

tác động giảm đau nhưng tác động trên mục tiêu hoàn
toàn khác nhau và không có mối liên hệ nào về cấu trúc


Phân Loại Thuốc
2. Tác dụng lên các quá trình chuyển hóa
chuyên biệt:
Thuốc kích thích hay ức chế hệ
adrenergic, Thuốc kháng histamin...

cholinergic

hay

Thuốc kháng histamin có tác động ức chế tác động của
tác nhân gây dị ứng, gây viêm trong cơ thể là histamin.
chuyên biệt hơn là cách phân loại thứ nhất
Nhưng không thể xác định được phần chung nhất giữa
tất cả các thuốc kháng histamin vì có nhiều cách khác
nhau để ức chế hoạt động của histamin.


Phân Loại Thuốc
3. Cấu trúc hóa học:
Thuốc được phân loại bằng cách này thường
có liên quan với nhau về khung cơ bản và
thường có tác dụng dược lý giống nhau.
Các thuốc thuộc nhóm penicillin đều chứa
khung ß-lactam và tác động lên vi khuẩn với
cùng một cơ chế.
Cách phân loại này hữu ích trong hóa dược
nhưng có thể đem lại sự nhầm lẫn.
Sulfonamid: có cấu trúc tương tự nhau,
phần lớn có tác dụng kháng khuẩn, nhưng
một số được sử dụng để điều trị bệnh đái
tháo đường.
Steroid: Tất cả các steroid đều có cấu trúc 4
vòng nhưng tác dụng sinh học của các
steroid lại khác nhau tùy thuộc vào các

nhóm thế trên khung cơ bản


Phân Loại Thuốc
4. Điểm tác động:
Hóa dược thường sử dụng vì cho phép so sánh các cấu
trúc hóa học một cách hợp lý.
Ví dụ như là thuốc kháng cholinesterase là những chất
có khả năng ức chế enzym acetylcholinesterase.
Do chúng có cùng cơ chế tác động và do đó dễ dàng so
sánh các cấu trúc của các thuốc với nhau và xác định
các khung cơ bản giống nhau.

Môn học này: Phân loại chính dựa theo tác dụng
dược lý (hóa trị liệu)
và phân loại thứ cấp tùy thuộc vào từng nhóm
thuốc: cấu trúc hóa học, điểm tác động và tác
dụng lên các quá trình chuyển hóa chuyên biệt


LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN HOÁ DƯC THẾ GIỚI
 Thời trung cổ : là các nhà hoá học
 Thế kỷ VII-XII : các nhà luyện đan (Alchimist) : muối Hg, As
 TK XV-XVI : Paraxels xdựng học thuyết Y Hoá học
 TK XVII – XVIII : Hoá học phát triển khá mạnh
 TK IXX : thông thương Đông Tây, chiết xuất, xác đònh CT
các hợp chất, NC liên quan CT-TD, TH các chất thay thế.
o Các alkaloid
o TH các chất giảm đau, gây ngủ và gây tê

CÁC PHÁT MINH HOÁ DƯC BAN ĐẦU TK IXX
•Tên
alcaloid

•Năm phát minh
•Tên người phát
minh

•Năm xác
đònh cấu
trúc

•Năm
•tổng
hợp

•Loại thuốc tìm ra từ mẫu
alcaloid thiên nhiên

•Morphin

•1803-1804
•Ch.Derosne &
Séguin

•1925

•1952

Thuốc giảm đau gây ngủ

•Quinin

•1820
•Pelletier &
Caventou

•1907

•1945

Thuốc chống sốt rét -hạ sốt

•Cafein

•1820 Runge
Robique. Pelletier &
Caventou

•1883

•1895

Thuốc kích thích thần kinh
trung ương

•Cocain

•1862 Wühler

•1898

•1923

Thuốc gây tê

•Pilocarpin

•1875
•Gérard Hardy

•1903

•1933

Thuốc cường đối giao cảm


Khám phá thuốc cổ điển
- Kết quả của tự mò mẫm (thử và sai)
- Trực quan
- Ngẫu nhiên
- Thuần túy may mắn
Một số lượng lớn dẫn chất được tổng hợp dựa trên
cấu trúc của hóa học của chất được biết là có hoạt
tính sinh học (được gọi là chất khởi nguồn - lead
compound) với hiểu biết rất ít về cơ chế tác động
của thuốc cũng như cấu trúc điểm tác động mà
thuốc tác động đến

PHÁT TRIỂN HOÁ DƯC – TỐC ĐỘ NHANH
Thuốc : nhu cầu của đời sống
Nguyên liệu phong phú : hoá dầu, than, dược liệu…
Tiến bộ nhanh trong TH hoá học
Công nghệ lên men nhiều tiến bộ
Công nghệ sinh học phân tử
Trang thiết bò nhiều đổi mới và thành tựu
Lợi nhuận cao  DƯC : NGÀNH KINH TẾ- KỸ THUẬT


NGUỒN NGUYÊN LIỆU HOÁ DƯC
Khoáng sản
- Nước ót : các muối vô cơ, iod…
- Rong biển
- Cát
- Quặng mỏ
Động vật
- Phủ tạng : pancreatin, insulin, thyroxin, heparin, mật…
- Sinh vật biển : prostaglandin, toxin


NGUỒN NGUYÊN LIỆU HOÁ DƯC
Thực vật
Nguồn dược liệu phong phú
- Alcaloid : morphin, cafein, papaverin, atropin…
- Camphor, tinh dầu….
- Terpen khác : artemisinin…
Hoá chất

- Than
- Gỗ
- Khí đốt
- Cracking dầu mỏ….


HOÁ DƯC VIỆT NAM
Trước 1945 : nhập từ Pháp
1945-1954 : sản xuất các thuốc thiết yếu cho chiến tranh
Sau 1954 : sx thêm các muối vô cơ
Hiện nay : sx đơn giản, 1 số NL từ dược liệu

- Chưa được đầu tư
- Sản xuất nhỏ, lỗ
- Chính phủ đã chú trọng (2007)


PHƯƠNG HƯỚNG VÀ TRIỂN VỌNG NC THUỐC CHỮA BỆNH
-

Lý thuyết và thực nghiệm.

- Mối liên quan giữa cấu trúc và các đặc tính lý hoá
 Mối liên hệ định lượng giữa cấu trúc và tính chất
-

Mối liên quan giữa cấu trúc và hoạt tính dược
 Mối quan hệ định lượng giữa cấu trúc và tác dụng

QSARs và sau đó QSPRs : Hansch 1963 –

phát triển thập niên 80 của thế kỷ 20


Các bước trong tìm ra một thuốc mới
•Lựa chọn bệnh lý
•Lựa chọn mục tiêu của thuốc
•Xác định các phương pháp thử nghiệm sinh học
thử nghiệm in vitro, in vivo, đánh giá giá trị của thử nghiệm,
sàng lọc đầu vào cao HTS, sàng lọc bằng cộng hưởng từ hạt
nhân NMR
•Tìm kiếm chất khởi nguồn (từ nhiều nguồn khác nhau)
•Phân lập và tinh khiết hóa chất khởi nguồn
•Xác định cấu trúc chất khởi nguồn (kết tinh tinh thể nhiễu xạ tia
X, NMR)
•Xác định các mối liên quan giữa cấu trúc và tác dụng dược lý


Các bước trong tìm ra một thuốc mới
•Xác định các nhóm mang hoạt tính sinh học (pharmacophore)
•Nghiên cứu và cải tiến tác động của thuốc lên mục tiêu
•Cải tiến các tính chất dược động lực học
•Đăng ký bằng phát minh (patent)
•Nghiên cứu cơ chế chuyển hóa của thuốc
•Tổng hợp thuốc ở mức độ công nghiệp
•Thử nghiệm về độc tính, nghiên cứu về bào chế thuốc
•Thực hiện các thử nghiệm lâm sàng (Pha I, II, III và sau khi
đưa thuốc ra thị trường là pha IV)
•Tiếp thị thuốc

CÁC GIAI ĐOẠN NC ĐƯA THUỐC RA THỊ TRƯỜNG
1- Tiền lâm sàng
NC tổng hợp hoá học
Sàng lọc dược lý
Tính an toàn trước mắt và lâu dài
TD dược lý chính và phụ : in vitro, in vivo, insitu, người…
Dược động học
Lập hồ sơ xin thử lâm sàng
Các hồ sơ kỹ thuật (giai đoạn trên)
Dự kiến chương trình nghiên cứu trên người


CÁC GIAI ĐOẠN NC ĐƯA THUỐC RA THỊ TRƯỜNG
2- Lâm sàng
Giai đoạn 1 : 20-50 volunteers
Giai đoạn 2 : 50-100 bệnh nhân
Giai đoạn 3 : số đông bệnh nhân
Giai đoạn 4 : theo dõi ADR sau khi thuốc đã ra thò trường

Trước giai đoạn 4
XD tiêu chuẩn chất lượng, NC độ ổn đònh, tạp phân hủy…
SX thử, xây dựng qui trình kỹ thuật
Nộp đơn xin phép sản xuất và lưu hành (NDA)
Điều tra nhu cầu thò trường, pub, marketing


KHẢO SÁT SẢN PHẨM

DƯC ĐỘNG HỌC
1- Hấp thu

Đường uống, chích, tại chổ, dưới lưỡi, qua da, hậu môn
KS không hấp thu : chỉ TD tại chỗ (nystatin, strepto...)
2- Phân bố
Mục đích : đến đúng ổ bệnh
- Lincomycin : xương, khớp (# tetracyclin)
- Roxithromycin : tuyến tiền liệt (# quinolone)