Một số đặc tính của các chủng acinetobacter baumannii gây nhiễm khuẩn bệnh viện mang gen NDM 1 kháng carbapenem

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
---------------------

PHẠM DUY THÁI

MỘT SỐ ĐẶC TÍNH CỦA CÁC CHỦNG Acinetobacter baumannii
GÂY NHIỄM KHUẨN BỆNH VIỆN MANG GEN
NDM-1 KHÁNG CARBAPENEM

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Hà Nội - 2015


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
---------------------

PHẠM DUY THÁI

MỘT SỐ ĐẶC TÍNH CỦA CÁC CHỦNG Acinetobacter baumannii
GÂY NHIỄM KHUẨN BỆNH VIỆN MANG GEN
NDM-1 KHÁNG CARBAPENEM

Chuyên ngành: Vi sinh vật học
Mã số: 60420107

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

TS. TRẦN HUY HOÀNG
PGS. TS. BÙI THỊ VIỆT HÀ

Hà Nội – 2015


LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận văn này, tôi đã nhận được sự giúp đỡ nhiệt tình của rất
nhiều người.
Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới TS. Trần
Huy Hoàng, Phó trưởng Khoa Vi khuẩn, Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương và PGS.
TS. Bùi Thị Việt Hà, Chủ nhiệm Bộ môn Vi sinh vật học trường Đại học Khoa học
Tự nhiên ĐHQG Hà Nội, những người thầy đã tận tình hướng dẫn tôi trong suốt
quá trình thực hiện đề tài luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo, các cán bộ trong bộ môn Vi
sinh vật học và khoa Sinh học trường Đại học Khoa học Tự nhiên Đại học Quốc gia
Hà Nội đã có nhiều chỉ dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Quỹ Phát triển Khoa học và Công
nghệ Quốc gia (Nafosted) đã tài trợ kinh phí để tôi có thể thực hiện đề tài này.
Tôi xin chân thành cảm ơn PGS. TS. Trần Như Dương, chủ nhiệm đề tài
Nafosted, đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này.
Để hoàn thành luận văn, tôi đã nhẫn được sự giúp đỡ quý báu của các bạn
đồng nghiệp. Tôi xin chân thành cảm ơn Ths. Trần Vân Phương, CN. Nguyễn Hiệp
Lê Yên cũng các anh chị đồng nghiệp trong Khoa Vi khuẩn – Viện Vệ sinh Dịch tễ
Trung ương đã giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài.
Cuối cùng, tôi vô cùng biết ơn gia đình, bạn bè đã giúp đỡ và động viên tôi
trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài.
Hà Nội, ngày

tháng

Học Viên

Phạm Duy Thái

năm 2015


Nghiên cứu này đƣợc thực hiện dựa trên đề tài dự án:
Đề tài nghiên cứu cơ bản trong khoa học tự nhiên được quỹ phát triển Khoa
học và Công nghệ Quốc gia tài trợ kinh phí thực hiện, tên đề tài: “ Ứng dụng kỹ
thuật Multilocus Sequence Typing (MLST) để mô tả đặc điểm dịch tễ học phân
tử của các chủng vi khuẩn A. baumannii mang gen New Delhi Metallo – β –
lactamase phân lập đƣợc tại 3 bệnh viện của Hà Nội trong 5 năm (2010-2014)”
do PGS. TS. Trần Như Dương, Phó viện trưởng viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương
làm chủ nhiệm dự án.


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC BẢNG ....................................................................................... 1
DANH MỤC CÁC HÌNH ........................................................................................ 2
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT...................................................................... 3
MỞ ĐẦU ................................................................................................................... 4
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN.................................................................................... 6
1.1.

Nhiễm khuẩn bệnh viện ................................................................................... 6

1.2.

Kháng sinh và sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn .................................... 10

1.2.1.

Lịch sử phát triển kháng sinh .................................................................. 10

1.2.2.

Sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn ..................................................... 11

1.2.2.1.

Sự phát triển đặc tính kháng kháng sinh của vi khuẩn ..................... 11

1.2.2.2.

Phân loại đề kháng ........................................................................... 13

1.2.3.

Cơ chế kháng kháng sinh của vi khuẩn ................................................... 14

1.2.3.1.

Thay đổi đích tác động ..................................................................... 14

1.2.3.2.

Tạo ra các enzym .............................................................................. 15

1.2.3.3.

Giảm tính thấm của màng nguyên sinh chất .................................... 15

1.2.4.

Các yếu tố nguy cơ gây kháng kháng sinh .............................................. 15

1.2.4.1.

Lạm dụng sử dụng kháng sinh trong cộng đồng .............................. 15

1.2.4.2.

Sử dụng kháng sinh trong bệnh viện ................................................ 16

1.2.4.3.

Sử dụng kháng sinh trong chăn nuôi ................................................ 17

1.2.4.4.

Do bác sỹ .......................................................................................... 17

1.2.4.5.

Chất lượng kháng sinh kém .............................................................. 18

1.2.4.6.

Gia tăng sự đi lại quốc tế .................................................................. 18

1.2.4.7.

Hệ thống giám sát kháng sinh .......................................................... 18

1.3.

Kháng sinh nhóm carbapenem ....................................................................... 19

1.4.

Thực trạng kháng kháng sinh của các vi khuẩn Gram âm hiện nay .............. 22

1.5.

Đặc điểm vi sinh vật học và tình trạng kháng kháng sinh của A. baumannii 23

1.5.1.

Đặc điểm vi sinh vật học của A. baumannii ............................................ 23

1.5.1.1.

Đặc điểm chung ................................................................................ 23


1.5.1.2.

Đặc điểm sinh học của A. baumannii ............................................... 24

1.5.2.

Cơ chế kháng kháng sinh của A. baumannii ........................................... 26

1.5.3.

Đặc điểm gen kháng kháng sinh nhóm carbapenem của A. baumannii .. 27

1.5.4.

Tình hình A. baumannii kháng carbapenem trên Thế giới..................... 30

1.5.5.

Tình hình A. baumannii kháng carbapenem tại Việt Nam ..................... 32

CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG,VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
.................................................................................................................................. 35
2.1.

Đối tượng nghiên cứu .................................................................................... 35

2.2.

Vật liệu nghiên cứu – trang thiết bị sinh phẩm và vật tư tiêu hao ................. 35

2.3.

Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu hồi cứu – mô tả cắt ngang ......................... 35

2.4.

Thời gian và địa điểm nghiên cứu ................................................................. 35

2.5.

Cỡ mẫu nghiên cứu ........................................................................................ 35

2.6.

Các phương pháp nghiên cứu ........................................................................ 35

2.6.1.

Các kỹ thuật phát hiện vi khuẩn kháng kháng sinh................................. 35

2.6.1.1.

Kỹ thuật khoanh giấy kháng sinh khuếch tán trên thạch.................. 35

2.6.1.2. Kỹ thuật xác định nồng độ kháng sinh tối thiểu ức chế vi khuẩn
(MIC)....... .......................................................................................................... 36
2.6.2.

Các kỹ thuật sinh học phân tử ................................................................. 36

2.6.2.1.

Kỹ thuật PCR phát hiện vi khuẩn mang gen NDM-1 ...................... 36

2.6.2.2. Phân tích đặc điểm dịch tễ học phân tử bằng kỹ thuật multilocus
sequence typing (MLST) ................................................................................... 37
2.6.2.3. Phân tích mối liên hệ kiểu gen các chủng A. baumannii bằng kỹ thuật
PFGE…… ......................................................................................................... 39
2.6.2.4. Phát hiện plasmid mang gen NDM-1 bằng kỹ thuật SouthernBlotting …. ........................................................................................................ 40
2.7.

Quản lý và phân tích số liệu ........................................................................... 41

CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ........................................................ 43
3.1. Mô tả thực trạng kháng kháng sinh của các chủng A. baumannii kháng
carbapenem phân lập tại 3 bệnh viện Việt Đức, Thanh Nhàn, Xanh Pôn ............... 43
3.2. Phát hiện tỷ lệ vi khuẩn A. baumannii kháng carbapenem mang gen NDM-1
phân lập được trong nghiên cứu .............................................................................. 45


3.2.1. Tỷ lệ phân bố vi khuẩn A. baumannii mang gen NDM-1 phân lập tại 3
bệnh viện ............................................................................................................... 47
3.2.2.

Tỷ lệ phân bố vi khuẩn A. baumannii mang gen NDM-1theo khoa ....... 47

3.2.3. Tỷ lệ phân lập vi khuẩn A. baumannii mang gen NDM-1 theo nhóm tuổi
và theo giới ........................................................................................................... 48
3.2.4.

Tỷ lệ phân lập vi khuẩn A. baumannii mang gen NDM-1 theo giới...... 49

3.2.5. Mức độ nhạy cảm kháng sinh của các chủng A. baumannii mang gen
NDM-1… .............................................................................................................. 50

3.3. Xác định một số đặc tính sinh học phân tử của vi khuẩn A. baumannii mang
gen NDM-1 .............................................................................................................. 52
3.3.1. Kiểu gen PFGE của các chủng vi khuẩn A. baumannii kháng carbapenem
mang gen NDM-1 ................................................................................................. 52
3.3.2.

Phát hiện plasmid mang gen NDM-1 ...................................................... 56

3.3.3. Kỹ thuật multilocus sequence typing xác định kiểu gen các chủng vi
khuẩn A. baumannii kháng carbapenem mang gen NDM-1 ................................ 57
3.4.

Hướng nghiên cứu tiếp theo ........................................................................... 60

KẾT LUẬN ............................................................................................................. 62
KIẾN NGHỊ ............................................................................................................ 64
Tài Liệu Tham Khảo .............................................................................................. 65


DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng

Tên Bảng

Trang

1.1

Phân loại một số nhiễm khuẩn bệnh viện

7

1.2

Sự phát triển đề kháng kháng sinh của vi khuẩn

12

1.3

Một số đặc tính của các enzym ly giải carbapenem của các chủng
vi khuẩn Gram âm

21

2.1

Trình tự mồi để phát hiện gen NDM-1 của vi khuẩn

38

2.2

Các trình tự mồi sử dụng trong kỹ thuật MLST đối với chủng A.
baumannii

40

3.1

Nồng độ kháng sinh tối thiểu ức chế vi khuẩn (MIC) của 23 chủng
vi khuẩn A. baumannii mang gen NDM-1 phân lập trong nghiên
cứu

53

3.2

Phân tích kết quả MLST các chủng A. baumannii

61

1


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình

Tên Hình

Trang

1.1

Sơ đồ nhiễm khuẩn bệnh viện

6

1.2

Tỷ lệ phân bố nhiễm khuẩn bệnh viện ở các nước có thu nhập cao

8

1.3

Tỷ lệ phân bố nhiễm khuẩn bệnh viện ở các nước có thu nhập thấp
và trung bình

9

1.4

Cơ chế kháng kháng sinh của các vi khuẩn Gram âm

14

1.5

Cấu trúc phân tử của carbapenem

19

1.6

Sự phân bố và cách thức di truyền của các kiểu gen OXA trong A.
baumannii

30

3.1

Tỷ lệ phân bố vi khuẩn A. baumannii kháng carbapenem tại 3 bệnh
viện theo năm (n=582)

45

3.2

Tỷ lệ phân bố của các chủng vi khuẩn A. baumannii kháng
carbapenem 3 bệnh viện theo giới (n=582)

46

3.3
3.4
3.5
3.6

Phân bố theo giới của các chủng A. baumannii kháng carbapenem
trong từng bệnh viện (n=582)
Hình ảnh đại diện cho các chủng vi khuẩn A. baumannii mang gen
NDM-1 trong nghiên cứu
Tỷ lệ vi khuẩn A. baumannii mang gen NDM-1 kháng carbapenem
trong nghiên cứu (n=23)
Tỷ lệ phân bố A. baumannii mang gen NDM-1 ở 3 bệnh viện
(n=23)

46

48
48
49

3.7

Tỷ lệ phân bố vi khuẩn A. baumannii mang gen NDM-1 theo khoa
ở 3 bệnh viện (n=23)

50

3.8

Tỷ lệ phân lập các chủng A. baumannii mang gen NDM-1 theo độ
tuổi (n=23)

51

3.9

Tỷ lệ các chủng A. baumannii mang gen NDM-1 theo giới (n=23)

52

3.10

Hình ảnh đại diện cho kiểu gen PFGE của một số chủng A.
baumannii mang gen NDM-1 kháng carbapenem trong nghiên cứu

55

3.11

Cây phân loại kiểu gen PFGE của các chủng A. baumannii mang
gen NDM-1 kháng carbapenem

56

3.12

Kết quả đại diện phát hiện plasmid mang gen NDM-1 trên một số
chủng vi khuẩn A. baumannii phân lập tại 3 bệnh viện

58

3.13

Hình ảnh đại diện cho PCR – MLST chủng A. baumannii

60

2


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Viết đầy đủ tiếng anh

Ký hiệu

Viết giải nghĩa tiếng việt

DNA

Deoxyribonucleic Acid

Phân tử axit nucleic

bp

Base pair

Đơn vị đo trọng lượng của
phân tử DNA

CDC

Centers for Disease Control and Prevention

Trung tâm kiểm soát và
phòng ngừa bệnh dịch

ESBL

Extended-spectrum beta-lactamases

Enzym kháng kháng sinh
phổ rộng beta lactam

GARP

Global Antibiotic Resistance Partnership

Hiệp hội kháng kháng
sinh toàn cầu

MBLs

Metallo-beta-lactamase

Enzym kháng kháng sinh
nhóm beta lactam

MLST

Multilocus Sequence Typing

Phân loại dựa trên đa
điểm của trình tự gen

NDM-1

New Delhi Metallo-beta-lactamase-1

New Delhi Metallo-betalactamase-1 kháng
carbapenem

PCR

Polymerase chain reaction

Chuỗi phản ứng trùng hợp

PFGE

Pulsed-field gel electrophoresis

Điện di xung trường

WHO

World Health Orgnization

Tổ chức Y tế Thế giới

3


Tài Liệu Tham Khảo
Tiếng Việt
1.

GARP-Việt Nam (2010), Phân tích thực trạng: Sử dụng kháng sinh và kháng
kháng sinh ở Việt Nam, Global Antibiotic Resistance Partnership (GARP)Vietnam, Hà Nội, Việt Nam.

2.

Nguyễn Thị Thanh Hà (2015), Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và vi sinh ở
bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do Acinetobacter baumannii, Luận án tiến sĩ y
học, Viện Nghiên cứu Khoa học Y dược học Lầm sàng 108, Hà Nội.

3.

Trần Huy Hoàng (2014), Một số đặc điểm dịch tễ học của nhiễm khuẩn bệnh
viện do vi khuẩn kháng carbapenem mang gen NDM-1 tại bệnh viện Việt
Đức-Hà Nội, 2010-2011, Luận án tiến sĩ y tế công cộng, Viện Vệ sinh Dịch
tễ Trung ương, Hà Nội.

4.

Nguyễn Hữu Hồng, Nguyễn Thị Vinh (2007), Sự đề kháng kháng sinh của vi
khuẩn, Hướng dẫn sử dụng kháng sinh, Vol. 3, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.

5.

Nguyễn Vũ Trung (2009), Acinetobacter, Vi khuẩn học, Nhà xuất bản giáo
dục, Đại Học Y Khoa Hà Nội, 319.

Tiếng Anh
6.

Abellanosa I., Nichter M. (1996), "Antibiotic prophylaxis among commercial
sex workers in Cebu City, Philippines. Patterns of use and perceptions of
efficacy", sex transm disease journal. 23, pp. 407-412.

7.

Adjepon Y., K. (1980), "Drugs for the tropics their uses and abuses",
Africa Health(14-16).

8.

Advani S., Reich N. G., Sengupta A., Gosey L., Milstone A. M. (2011),
"Central line-associated bloodstream infection in hospitalized children with
peripherally inserted central venous catheters: Extending risk analyses
outside the intensive care unit", Clinical Infectious diseases. 52(9), pp. 11081115.

65


9.

Anderson K. F., Lonsway D. R., Rasheed J. K. et al (2007), "Evaluation of
methods to identify the Klebsiella pneumoniae carbapenemase in
Enterobacteriaceae", Journal of Clinical Microbiology. 45, pp. 2723-2725.

10.

Andrew P. T., Caleb W. D., Richard E. E. (2003), "Attachment to and
biofilm formation on abiotic surfaces by Acinetobacter baumannii:
involvement of a novel chaperone-usher pili assembly system", Microbios.
149, pp. 3473-3484.

11.

Bartual, S. G., Seifert H., Hippler C., Luzon M. A., Wisplinghoff H.,
Rodriguez-Valera F. (2005), "Development of a multilocus sequence typing
scheme for characterization of clinical isolates of Acinetobacter baumannii",
Journal of Clinical Microbiology. 43, pp. 4382-4390.

12.

Bates J., Jordens J., Griffith D. T. (1994), "Farm animal as putative reservoir
for vancomycin resistant Enterococcal infections in man", Journal
Antimicrob Chemother. 35, pp. 507-516.

13.

Bergogne-Berezin E., Towner K. J. (1996), "Acinetobacter spp. as
nosocomial pathogens: microbiological, clinical, and epidemiological
features", Journal of Clinical Microbiology. Rev. 9, pp. 148-165.

14.

Bojalil R., Galva J. J. (1994), "Antibiotic misuse in diarrhea. A household
survey in a Mexican community", Journal Clinical Epidemiology. 47, pp.
147-156.

15.

Brown J. C., Shanahan P. M., Jesudason M. V., Thomson C. J., Aymes S. G.
(1996), "Mutations responsible for reduced susceptibility to 4-quinolones in
clinical isolates of multi-resistant Salmonella typhi in India", Antimicrob
Chemother. 37, pp. 891-900.

16.

Brown, R. C. (1996), "Antibiotic sensitivity testing for infections in
developing countries: lacking the basics", Jama Journal. 276, pp. 952-953.

17.

Bush K., Jacoby G. A. (2010), "Update functional classification of βlactamases", Antimicrob Agents Chemother. 54, pp. 969-976.

66


18.

Callie C., Owatha L., Tatum (2010), "A Review of Acinetobacter baumannii
as a Highly Successful Pathogen in Times of War", Labmedicine. 41 (11),
pp. 650-657.

19.

Chopra I., Hesse L., O'Neill A. (2002), "Discovery and development of new
anti-bacterial drugs, in Pharmacochemistry Library", Trends in Drug
Research III, ed. van der Goot H., editor. Amsterdam: Elsevier. 32, pp. 213225.

20.

CLSI (2010), Performance standards for antimicrobial susceptibility
testing twentieth informational supplement M100-S20, Vol. 30(1).

21.

D’Arezzo S., Capone A., Petrosillo N. et al (2009), "Epidemic multidrugresistant Acinetobacter baumannii related to European clonal types I and II
in Rome (Italy)", Clinical Microbiology Infection. 15, pp. 347-57.

22.

Denis, K. B. (2009), Mechanisms of Antimicrobial Resistance, Springer New
York, New York.

23.

Dua V., Kunin C. M., White L. V. (1994), "The use of antimicrobial drugs in
Nagpur, India. A window on medical care in a developing country", Social
Science & Medicine - Journal. 38, pp. 717-724.

24.

ECDC (2010), "Annual Epidemiological Report on Communicable Diseases
in Europe", European Centre for Disease Prevention, pp. 174-178.

25.

Enright, M. C., Day N. P. , Davies C. E., Peacock S. J., Spratt B. G. (2000),
"Multilocus sequence typing for characterization of methicillin-resistant and
methicillin-susceptible clones of Staphylococcus aureus", Journal Clinical
Microbiololy. 38, pp. 1008-1015.

26.

Esezobo, O. E. (1986), "In vitro studies on some brands of
oxytetracycline capsules available in Nigeria", Nigerian Journal of
Pharmacology. 17, pp. 24-28.

67

27.

Feil, E. J., Smith J. M. , Enright M. C., Spratt B. G. (2000), "Estimating
recombinational parameters in Streptococcus pneumoniae from multilocus
sequence typing data", Genetics. 154, pp. 1439-1450.

28.

Fournier, P. E., Richet H. (2006), "The epidemiology and control of
Acinetobacter baumannii in health care facilities", Clinical Infectious
Diseases 42, pp. 692-699.

29.

Fu Y., Zhou J., Zhou H. et al (2010), "Wide dissemination of OXA-23producing carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii clonal complex 22
in multiple cities of China", Journal Antimicrob Chemother. 65, pp. 644-50.

30.

GARP-Vietnam (2010), "Situation Analysis on Antibiotic Use and resistance
in Vietnam", Global Antibiotic Resistance Partnership (GARP)-Vietnam,
Hanoi, Vietnam.

31.

Gerischer, Ulrike (2008), "Acinetobacter Mocular Biological, International
Microbiology Caister Academic Press Norfolk UK", pp. 147-150.

32.

Giannouli M., Tomasone F., Agodi A. et al (2002), "Molecular epidemiology
of carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii strains in intensive care
units of multiple Mediterranean hospitals", Journal of Antimicrobial
Chemotherapy. 46, pp. 2155-2161.

33.

Goel P., Ross-Degnan D., Berman P., Soumerai S. (1996), "Retail
pharmacies in developing countries: a behavior and intervention framework",
Social Science & Medicine - Journal. 42, pp. 1155-1161.

34.

Guyon A. B., Barman A., Ahmed J. U., Ahmed A. U., Alam M. S. (1994),
"A baseline survey on use of drugs at the primary health care level in
Bangladesh", Bull World Health Organ. 72, pp. 265-271.

35.

Haak, H. (1988), "Pharmaceuticals in two Brazilian villages: lay practices
and perceptions", Social Science & Medicine - Journal. 27, pp. 1415-1427.

68


36.

Jale Moradi, Farhad B., Abbas Bahador (2015), "Antibiotic Resistance of
Acinetobacter baumannii in Iran: A Systemic Review of the Published
Literature", Osong Public Health Res Perspect. 6(2), pp. 79–86.

37.

Klevens, R.M. etal (2007), "Estimating health care associated infections and
deaths in U.S. hospitals, 2002", Public Health Reports. 122, pp. 160-166.

38.

Kulah C., Mooij M. J., Comert F. et al (2010), "Characterisation of
carbapenem- resistant Acinetobacter baumannii outbreak strains producing
OXA-58 in Turkey", International Journal of Antimicrobial Agents. 36, pp.
114-8.

39.

Kumarasamy K. K., Toleman M. A., Walsh T. R., Bagaria J., Butt F.,
Balakrishnan R. et al (2010), "Emergence of a new antibiotic resistance
mechanism in India, Pakistan, and the UK: a molecular, biological, and
epidemiological study", Lancet Infectious Diseases. 10(9), pp. 597-602.

40.

Kuo S. C., Chang S. C., Wang H. Y. et al (2012), "Emergence of extensively
drugresistant Acinetobacter baumannii complex over 10 years: Nationwide
data from the Taiwan Surveillance of Antimicrobial Resistance (TSAR)
program", BMC Infectious Diseases. 12, p. 200.

41.

Land, T. (1992), "Combating counterfeit drugs", Nature. 355, p. 192.

42.

Laurent Poirel, Patrice Nordmann (2008), "Acinetobacter baumannii:
Mechanisms of Resistance, Multiple ß-Lactamases. Acinetobacter Biology
and Pathogenesis", Springer, Temple University School of Medicine
Philadelphia, pp. 129-144.

43.

Lee Y., Yum J. H., Kim C. K. et al (2010), "Role of OXA-23 and AdeABC
Efflux Pump for Acquiring Carbapenem Resistance in an Acinetobacter
baumannii Strain Carrying the blaOXA-66 Gene", Annals of Clinical &
Laboratory Science. 40 (1), pp. 43-48.

44.

Lim S., Mark A. T., Janis L. W.,Robin A. H.,Timothy R. W.,Karthikeyan K.
K. (2014), "Plasmid Carriage of blaNDM-1 in Clinical Acinetobacter
baumannii Isolates from India", Antimicrob Agents Chemother. 58(7), pp.
4211–4213.

69


45.

McGregor, A. (1997), "Counterfeit drugs flood developing world", Lancet.
350, p. 1690.

46.

Michelle Lowings, Marthie Magdaleen Ehlers, Andries William Dreyer,
Marleen Magdalena Kock (2015), "High prevalence of oxacillinases in
clinical multidrug-resistant Acinetobacter baumannii isolates from the
Tshwane region, South Africa – an update", BMC Infectious Diseases. 15, p.
521.

47.

Mugnier P. D., Poirel L., Naas T. et al (2010), "Worldwide Dissemination of
the blaOXA-23 Carbapenemase Gene of Acinetobacter baumannii",
Emerging Infectious Diseases. 16 (1), pp. 35-40.

48.

Nemec A., Křížová L., Maixnerová M. et al (2009), "Emergence of
carbapenem resistance in Acinetobacter baumannii in the Czech Republic is
associated with the spread ", Journal Antimicrob Chemother. 62, pp. 484489.

49.

Nizami S. Q., Khan I. A., Bhutta Z. A. (1996), "Drug prescribing practices of
general practitioners and paediatricians for childhood diarrhoea in Karachi,
Pakistan", Social Science & Medicine - Journal. 42, pp. 1133-1139.

50.

Nordmann P., Dortet L., Poirel L. (2012), "Carbapenem resistance in
Enterobacteriaceae: here is the storm", Trends in Molecular Medicine. 18

(5), pp. 263-272.

51.

Okeke I., Lamikanra A. (1995), "Quality and bioavailability of tetracycline
capsules in a Nigerian semi-urban community", International Journal of
Antimicrobial Agents. 5, pp. 245-250.

52.

Paredes P., Pena M., Flores-Guerra E., Diaz J., Trostle J. (1996), "Factors
influencing physicians’ prescribing behavior in the treatment of childhood
diarrhoea: knowledge may not be the clue", Social Science & Medicine Journal. 42, pp. 1141-1153.

53.

Park Y. K., Lee G. H., Baek J. Y. et al (2010), "A single clone of
Acinetobacter baumannii, ST22, is responsible for high antimicrobial

70


resistance rates of Acinetobacter spp. isolates that cause bacteremia and
urinary tract infections in Korea", Microbial Drug Resistance 16, pp. 143-9.
54.

Peleg A. Y., Hooper D. C. (2010), "Hospital-Acquired Infections Due to
Gram-Negative Bacteria", New England Journal of Medicine. 362(19), pp.
1804-1813.

55.

Peleg A. Y., Hooper D. C. (2010), "Hospital-Acquired Infections Due to
Gram-Negative Bacteria", New England Journal of Medicine. 362 (19), pp.
1804-1813.

56.

Peleg A. Y., Seifert H., Paterson D. L. (2008), "Acinetobacter baumannii:
Emergence of a Successful Pathogen", Clinical Microbiology Reviews.
21 (3), pp. 538-582.

57.

Perez F., Hujer A. M., Hujer K. M. (2007), "Global Challenge of
MultidrugResistant Acinetobacter baumannii", Antimicrobiol Agents and
Chemotherapy American Society for Microbiology. 51 (10), pp. 3471-3484.

58.

Pierre E. F., Herve´ Richet (2006), "The Epidemiology and Control of
Acinetobacter baumannii in Health Care Facilities", Clinical Infectious
Diseases. 42, p. 692.

59.

Prashanth K., Vasanth T., Saranathan R. (2012), "Antibiotic Resistance,
Biofilms and Quorum Sensing in Acinetobacter Species, Antibiotic Resistant
Bacteria - A Continuous Challenge in the New Millennium",
www.intechopen.com, Acceess on 15 Feb. 2012.

60.

Report, ECDC Technical (2011), "Updated ECDC risk assessment on the
spread of New Delhi metallo-β-lactamase (NDM) and its variants within
Europe".

61.

Rice, L. B. (2009), "The clinical consequences of antimicrobial
resistance", Current Opinion in Microbiology. 12, pp. 476-481.

62.

Rustam, I. A. (2010), "A brief history of the antibiotic era: lessons learned
and challenges for the future", Front Microbiology. 1(134), pp. 1-7.

71


63.

Schouten M. A., Voss A., Hoogkamp-Korstanje J. A. A. (1997), "VRE and
meat", Lancet. 349, p. 1258.

64.

Struelens M. J., Monnet D. L., Magiorakos A. P., Santos O'Connor F.,
Giesecke J. (2010), "New Delhi metallo-β-lactamase 1-producing
Enterobacteriaceae: emergence and response in Europe", Euro Surveill.

15(46), p. 19716.

65.

Taylor R. B., Shakoor O., Behrens R. H. (1995), "Drug quality, a contributor
to drug resistance?", Lancet. 346, p. 122.

66.

Tenover (2006), "Mechanisms of Antimicrobial Resistance in Bacteria", The
American Journal of Medicine. 119 (6), pp. 3-10.

67.

Thamarai Schneiders, Jacqueline Findlay et al (2008), "Efflux Pumps in
Acinetobacter baumannii, Acinetobacter Biology and Pathogenesis",
Springer.com, pp. 105 - 128.

68.

Tikhomirov, E. (1987), "Programme for the Control of Hospital Infections",
Chemiotherapia. 3, pp. 148-151.

69.

Villegas, M. V., Hartstein A. I. (2003), "Acinetobacter outbreaks, 19772000", Infect. Control Hosp. Epidemiology. 24, pp. 284-295.

70.

Wain J., Hoa N. T., Chinh N. T., Vinh H., Everett M. J., Diep T. S. et al

(1997), "Quinolone-resistant Salmonella typhi in Viet Nam: molecular basis
of resistance and clinical response to treatment", Clin Infect Dis. 25(6), pp.
1404-1410.

71.

Walsh, T. R. (2003), "Section III: Antibiotic Resistance, In: Antibiotics:
Action, Origins, Resistance", American Society for Microbiology, pp. 89155.

72.

Walsh T. R., Weeks J., Livermore D. M., Toleman M. A. (2011),
"Dissemination of NDM-1 positive bacteria in the New Delhi environment
and its implications for human health: an environmental point prevalence
study", Lancet. 11(5), pp. 355-62.

72


73.

Wegener H. C., Aarestrup F. M., Jensen L. B. et al (1999), "Use of
antimicrobial growth promoter in food animals and Enterococcus faecium
resistance to therapeutic antimicrobial drugs in Europe", Emerging Infectious
Disease 5, pp. 329-332.

74.

Weinberg J., Grimaud O., Newton L. (1999), "Establishing priorities for
European collaboration in communicable disease surveillance", European

Journal of Public Health. 9, pp. 236-240.

75.

Willey J., Sherwood L., Woolverton C. (2008), Prescott’s Principles of
Microbiology, New York: McGraw-Hil.

76.

World Health Organization (2002), "Prevention of Hospital Acquired
Infections. A Practical Guide, 2nd ed. Geneva: WHO Press".

77.

World Health Organization (2011), Report on the Burden of Endemic Health
Care-Associated Infection Worldwide.

78.

Yokoe D. S., Mermel L. A., Anderson D. J. et al (2008), " A compendium of
strategies to prevent healthcare-associated infections in acute care hospitals",
Infection Control & Hospital Epidemiology. 29, pp. 12-21.

79.

Yong D., Toleman M. A., Giske C. G., Cho H. S., Sundman K., Lee K.,
Walsh T. R. (2009), "Characterization of a new metallo-beta-lactamase
gene, bla (NDM-1), and a novel erythromycin esterase gene carried on a
unique genetic structure in Klebsiella pneumoniae sequence type 14 from
India", Antimicrob Agents Chemother. 53 (12), pp. 5046-5054.

73