Các tiến bộ sinh học ung thư và liệu pháp nhắm trúng đích

CÁC TIẾN BỘ SINH HỌC UNG THƯ
VÀ LIỆU PHÁP NHẮM TRÚNG ĐÍCH
NGUYỄN CHẤN HÙNG-TRẦN VĂN THIỆPvà VŨ VĂN VŨ

Bcv TRẦN VĂN THIỆP


MỞ ĐẦU :


Các đột phá về sự hiểu biết sinh học ung thư
cuối thế kỹ 20








Oncogen và các đường dẫn truyền tín hiệu tế bào
Gen điều hòa chu trình tế bào
Chết tế bào theo lập trình (Apoptosis –
Programmed cell death)
Telômeraz và sự bất tử của tế bào ung thư
Sự sinh mạch

Liệu pháp nhắm trúng đích
(Targeted therapy – Molecular targeted
therapy)

1.Thụthể

ONCOGEN-ĐƯỜNG DẪN
TRUYỀN TÍN HIỆU TẾ BÀO

2.Dẫntruyền
tín hiệu

3.Diễn tiến chu
trình tế bào

Sao chép gen
Diễn tiến chu trình tế bào

4.Kiểu hình
Tăng sinh/Biệt hóa

Tế bào sống/Tế bào chết

Sinh mạch

Di căn


CƠ CHẾ HOẠT ĐỘNG CỦA CÁC
YẾU TỐ NGĂN CẢN EGFR
Kháng thể

Ngoại bào

Yếu tố ngăn
cản RTK

Endosôme

Ức chế dẫn truyền
tín hiệu

Lysosôme


CÁC LIỆU PHÁP CHỐNG THỤ
THỂ YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG
BIỂU BÌ (EGFR)

Các kháng thể đơn dòng

Ligan

Các yếu tố ngăn cản Tyrosin Kinaz

Dẫn truyền tín hiệu


CCI 779

Yếu tố ngăn
cảnFarnesyl
transferase (FT)

Cl 1040

Tăng sinh/trưởng thành

Tế bào sống/Tế bào chết

Di căn
Sinh mạch

CƠ CHẾ NGĂN CẢN CÁC ĐƯỜNG DẪN TRUYỀNTÍN HIỆU
TẾ BÀO


LIỆU PHÁP NHẮM TRÚNG ĐÍCH
LOẠI THUỐC

MỤC TIÊU

LOẠI UNG THƯ

GHI CHÚ

KHÁNG THỂ ĐƠN
DÒNG

KHÓA CÁC THỤ
THỂ (PHẦN
NGOÀI TẾ BÀO)

UNG THƯ VÚ, THẬN
, UNG THƯ ĐẠI
TRÀNG, UNG THƯ
PHỔI

TRASTUZUMAS

YẾU TỐ NGĂN
CẢN (TYROSIN
KINAZ)

KHÓA CÁC THỤ
THỂ (PHẦN
TRONG TẾ BÀO)

BỆNH BẠCH CẦU
TỦY MẠN, BƯỚU
MÔ ĐỆM ỐNG TIÊU
HÓA

ZD 1839 (IRESSA)
OSI.774(TARCEVA)

YẾU TỐ NGĂN
CẢN(FARNESYL
TRANSFERASE)
YẾU TỐ NGĂN
CẢN MAPK

ỨC CHẾ HOẠT

HOÁ RAS

NHIỀU LOẠI UNG
THƯ

YẾU TỐ NGĂN
CẢN (PI3-K/AKt)

Ngăn cản dẫn
truyền tín hiệu
đường MAPK)
Ngăn cản dẫn
truyền tín hiệu
đường PI3-K/AKt)

(HERCEPTIN)
IMC – 225
(CEUTUXIMAB)

STI.571 (IMATINIBGLEEVEC)

Cl.1040
Mitchell ASCO
2002
Ung thư vú, ung thư CCI.779
tế bào thận


CDK/Cyclin

Gây chết tế bào
theo lập trình

Điều hòa các điểm rà soát chu trình tế bào


ANTISEN
CYCLIN D1

FLAVOPIRIDOL
UCN-10
Tăng sinh

Tín hiệu
phân bào

Tổn thương
DNA

Ngừng chu
trình tế bào và
gây chế tế bào

ĐIỂM RÀ SOÁT G1-S VÀ CƠ CHẾ CHỐNG CDK/CYCLIN


Nhắm vào telômeraz để ngăn
cản sự bất tử tế bào ung thư
 Telômer
+ Nằm ở đầu nhiễm sắc thể

+ Có khoảng 15.000 cặp base (DNA : đoạn TTAGGG lặp đi
lặp lại)
+ Ngắn đi sau mỗi lần phân bào ( #100 cặp base) tế bào bò
lão hóa

 Telômeraz
+ Làm tăng chiều dài Telômer
+ Gồm protein có hoạt tính enzyme (Telomerase reverse
transcriptase: TERT) và khuông RNA (Telomerase RNA:
TER)
+ Xúc tác tổng hợp đoạn TTAGGG (dùng khuông RNA trong
Telômeraz)


Tế bào bình
thường

Telôme
ngắn lại
LÃO HÓA

Duy trì chiều dài Telômer
TANKYRASE

Sự bất tử

Chuyển dạng
ung thư

TẾ BÀO UNG THƯ

LIỆU PHÁP NHẮM TRÚNG ĐÍCH
LOẠI
THUỐC

MỤC TIÊU

LOẠI UNG THƯ

GHI CHÚ

YẾU TỐ
NGĂN CẢN
CDK

ỨC CHẾ CHU
TRÌNH TẾ BÀO

NHIỀU LOẠI UNG
THƯ

FLAVOPIRIDOL
(TƯƠNG TỰ
P16INK4A)
UCN-10

ANTISEN
CYCLIND1

Ức chế chu trình
tế bào

YẾU TỐ
NGĂN CẢN
hTER

Ngăn cản
Telômeraz

2’-0Methylated
RNA

YẾU TỐ
NGĂN CẢN
hTERT

Ngăn cản
Telômeraz

TANKYRASE


Phản ứng giữa thụ thể gây
chết và ligan
Được điều hòa
bởi cytokin và
hormôn

Ty thể

Tổn thương tế
bào

Khơi mào
Caspases

Tổn thương DNA

Caspasesthúc đẩy

Phân hủy
DNA

Thoái biến cốt bào
Gây chết tế bào

Nhân

CHẾT TẾ BÀO
THEO LẬP TRÌNH
VÀ UNG THƯ


CƠ CHẾ HOẠT ĐỘNG CỦA ANTISEN BCL2

m RNA-Bcl2

Antisen DNA
Gắn kết
tương ứng

Xoắn đôi
Antisen mRNA


Tổn thương DNA (thí dụ :
do phóng xạ)

Ngừng chu kỳ tế bào

Sửa chữa DNA

Ngừng chu trình tế bào

Tổn thương không hồi phục
Bax↑ Bcl2↓ Fas↑

Chết tế bào theo
lập trình
P53 ĐIỀU HÒA CHU TRÌNH TẾ BÀO


Liệu pháp gen thay
thế p53và phối hợp
với hóa trò

Chết tế bào theo lập
trình qua cơ chế p53

Chết

Tế bào bình thường

Tế bào bướu

Virut
Virut

P53 bình
thường

Không có tác dụng

Khiếm
khuyết p53

Sao chép virut

Chết

CƠ CHẾ GIẾT TẾ BÀO KHIẾM KHUYẾT P53 BẰNG
VIRUT ADENO


LIỆU PHÁP NHẮM TRÚNG ĐÍCH
LOẠI THUỐC

MỤC TIÊU

LOẠI UNG THƯ

GHI CHÚ

ANTISEN BCL2

HỒI PHỤC
APOPTOSIS

LYMPHÔM KHÔNG
HODGKIN

G.3139 : GENTA

VIRUT + P53

BIẾN ĐỔI
VIRUT ADENO
YẾU TỐ
KHÁNG SINH
MẠCH

MÉLANÔM
HỒI PHỤC
UNG THƯ PHỔI,
CHỨC NĂNG
GAN, ĐẦU-CỔ,
ĐÈ NÉN BƯỚU BUỒNG TRỨNG
GIẾT TẾ BÀO
KHIẾM

KHUYẾT P53
NGĂN CẢN
NGUỒN DINH
DƯỢNG TẾ
BÀO

UNG THƯ ĐẦU-CỔ,
ỐNG TIÊU HÓA,
TỤY TẠNG

ONYX 015

ENDOSTATIN
ANGIOSTATIN
KHÁNG VEGF


Giả thuyết cũ

Dãn nở mạch máu

Giả thuyết mới

Sinh mạch

SỰ SINH MẠCH VÀ UNG THƯ


Tế bào
ung thư

VEGF (or
bFGF)
Thụ thể

Các Protein kích
thích tăng trưởng
tế bào nội mô mới

Bề mặt tế bào
nội mô

Các protein “tiếp sức”

Các gen được hoạt hóa
trong nhân tế bào

ĐƯỜNG DẪN TRUYỀN TÍN HIỆU SINH MẠCH


CÁC YẾU TỐ HOẠT HÓA SINH MẠCH

BASIC FIBROBLAST GROWTH
FACTOR (bFGF)
VASCULAR ENDOTHELIAL
GROWTH FACTOR (VEGF)
Các Protein

CÁC YẾU TỐ ĐIỀU HÒA
SINH MẠCH

CÁC YẾU TỐ KHÁNG SINH MẠCH

ANGIOSTATIN
ENDOSTATIN
THROMBOSPONDIN

Các protein

Các tiểu phân tử


Tế bào
ung thư
Interferon α
Kháng thể
kháng VEGF
Thụ thể
Tế bào
nội mô

Thalidomide
Chất ngoại
bào

Marimistat
AG 3340
COL-3
Neo vastat
BMS-275291

Một số thành công của các liệu pháp nhắm
trúng đích
LOẠI THUỐC
HERCEPTIN

TỈ LỆ ĐÁP ỨNG
20 - 30%

(TRASTUZUMAS) 60 - 70%
(+PACLITAXEL
DOXORUBICIN)
GLEEVEC
98% đáp ứng hoàn
toàn (trung bình 310
(IMATINIB)
ngày)
50% đáp ứng một phần
IRESSA
(ZD 1839)
CEUTUXIMAB
(IMC – 225)

LOẠI UNG THƯ
UNG THƯ VÚ
BỆNH BẠCH CẦU
TỦY MẠN (CML)

BƯỚUMÔ ĐỆM ỐNG
TIÊU HÓA (GIST)

ĐÃ HOÀN TẤT PHA
UNG THƯ PHỔI
III
KHÔNG PHẢI TẾ
BÀO NHỎ
ĐANG TIẾP TỤC PHA UNG THƯ ĐẠI
III
TRÀNG
21 – 24%


KẾT LUẬN



Các thành tựu sinh học ung thư từ
phòng thí nghiệm tới lâm sàng

PHA I


Các ứng dụng lâm sàng điển hình :
(1998)HERCEPTIN,
(2001) GLEEVEC



đặc trò ung thư : 2002 toàn thế giới
=15 tỉ đô la

PHA II


PHA III

Chấp nhận sử dụng
rộng rãi

Đầu tư nghiên cứu phát triển thuốc

Các thử thách trong tương lai của

liệu pháp nhắm trúng đích

Sự lựa chọn thuốc theo cơ chế
phân tử

Phối hợp điều trò

Phát triển thuốc phòng ngừa
dựa trên cơ chế gen