Đồng vận GLP 1 trong điều trị đái tháo đường type 2 trần minh triết

Bs Trần Minh Triết
Khoa Nội Tiết
Bệnh viện ĐHYD TPHCM


1. Vai trò của INCRETIN và cơ chế bệnh sinh ĐTĐ
típ 2
2. Điều trị ĐTĐ dựa vào INCRETIN
3. Hiệu quả và tính an tồn của LIRAGLUTIDE

4. Cập nhật khuyến cáo


Incretin quan trọng cho đáp ứng tiết insulin nội
sinh ở người bình thường
Uống glucose

180

10

90

5

0
60
120
Thời gian (phút)

180

80

IR-insulin (mU/L)

270

15

0
–10 –5

Đáp ứng insulin

Truyền glucose tm
Glucose huyết tương (mg/dL)

Glucose huyết tương (mmol/L)

Đáp ứng đường huyết

60
40

Tác dụng
Incretin

20

*

*** *

*

0
–10 –5

60

*
120

180

Thời gian (phút)

• Đáp ứng tiết insulin sau khi uống glucose mạnh hơn truyền tĩnh mạch, dù đường huyết
tương tự nhau

•70% tiết insulin sau uống glucose là tác dụng của incretin
GLP-1, glucagon-like peptide-1; IR, insulin respnse/ đáp ứng insulin ; IV, intravenous
Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52


INtestine seCRETion INsulin
Định nghĩa:
•

hormon ống tiêu hóa, kích thích tăng tiết insulin đáp ứng
với thức ăn

•

hoạt động phụ thuộc glucose huyết

• Sau khi uống glucose, insulin được tiết ra nhiều hơn so
với truyền glucose tĩnh mạch
• 2 loại Incretin:
• 1970: GIP (Glucose dependent Insulinotropic Polypeptide)
• 1985: GLP-1 (Glucagon-Like Peptide 1 \ GLP-1) và dạng ngắn
GLP-1


GLP-1: được bài tiết do sự
kích thích của thức ăn
Gây no, giảm cảm giác
thèm ăn

Tế bào alpha:

 Tiết glucogon sau ăn

Gan:
 giảm sản xuất glucose

Tế bào beta:
Tăng tiết insulin phụ thuộc
glucose

Dạ dày :

Điều hòa khả năng
làm trống dạ dày
Data from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Data from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422
Data from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Data from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169


Meier, J. J.Nat. Rev. Endocrinol; doi:10.1038/nrendo.2012.140



ĐTĐ típ 2 (n=14)

80

80

60

60

Tác dụng
Incretin

40

20

Insulin (mU/l)

Insulin (mU/l)

Người bình thường (n=8)

40

20

0

0

0

60

120

180

0

Thời gian (phút)
Uống glucose
Truyền glucose tĩnh mạch

Nauck et al. Diabetologia. 1986

60

120

Thời gian (phút)

180


Glucose (mmol/l)

C-peptide (nmol/l)

17.5

3.0

Truyền GLP-1

Glucagon (pmol/l)
30

Truyền GLP-1

Truyền GLP-1

15

2.5
12.5

*
*

*

2.0
10

*

7.5

*

5

*P<0.05
2.5

*

*

GLP-1
Placebo

*

*

0

–30

0

60

20

*

1.5

*

120

180

Thời gian (phút)

240

25

* *
*

*

15

1.0

10

0.5

5

0.0
–30

0

60

120

180

240

Thời gian (phút)

0
–30

* *
* *
0

60
120
180
Thời gian (phút)

GLP-1 tác dụng lên tế bào alpha- & beta GLP-1 theo cơ chế phụ
thuộc insulin
Nauck et al. Diabetologia (1993) 36; 741-744

240


Sản xuất
glucose

Hiệu ứng
Incretin

Thu nạp
Glucose

Tiết Insulin

β

Tiết Glucagon

α

Tăng đường

huyết
Ly giảm mô mỡ

RL chức năng dẫn
truyển TK

Tái hấp thu
Glucose

 Cần phối hợp thuốc để cải thiện ĐH
 Điều trị hướng tới các yêu tố bệnh sinh
3 rối loạn chính là 3 rối loạn trong khung màu cam.
DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-795.dz



Jennifer M. Trujillo, Wesley Nuffer and Samuel L. Ellis, Ther Adv Endocrinol Metab 2015, Vol. 6(1) 19 –28


Liraglutide: GLP-1 analogue giống GLP-1 người
GLP-1 tự nhiên ở người

C-16 fatty acid
(palmitoyl)

9

His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Val
Ser

Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Glu
36
Phe
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly

T½=1.5–2.1 phút

7

9

His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Val

Giáng hóa bởi enzyme DPP-4

7

Liraglutide

Ser
Glu
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Glu
36
Phe
Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly

97% amino acid tương tự GLP-1 người;

cải thiện dược động do hình thành tự liên kết
dưới da & gắn albumin

• Hấp thu chậm dưới da
• Đề khỏng enzyme DPP-4
ã GLP-1 analogue tỏc dng di (Tẵ=13 gi)

Bjerre Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664–9; Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94



Hoạt động của liraglutide trong tế bào β
Liraglutide

Glucose

Kênh K+

Glut2

GLP-1R

AC

Kênh Ca++
Gsα

K+

cAMP

Gsα

ATP

Pyruvate
ATP

TCA

Ca2+

Triggering
Insulin xuất bào

Ca2+

Epac

Khuếch đại

Hinke SA et al. J Physiol 2004;558:369–380; Henquin JC. Diabetes 2000;49:1751–1760;
Henquin JC. Diabetes 2004;53:S48–S58; Drucker D. Cell Metab 2006;3:153–165


The Liraglutide Effect and Action in
Diabetes (LEAD) programme
• Phase III
• 6 nghiên cứu đối
chứng ngẫu nhiên +

nghiên cứu 1860

• 26 tuần

(LEAD-3

= 52 tuần)

• 41 quốc gia

• >5000 bệnh nhân

• ĐTĐ típ 2 người lớn
(18–80 tuổi)
RCT, randomised controlled trial
Marre et al. Diabet Med 2009;26:268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:84–90 (LEAD-2);
Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224–30 (LEAD-4);
Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:39-47 (LEAD 6); Montanya et al.
Clin Ther 2009;31:2472-88


Liraglutide
monotherapy vs. SU
LEAD 3

Điều trị bước 3
(Thêm Insulin/DPP4i)

Liraglutide+MET vs.
SU+MET

LEAD 2
Liraglutide+SU vs.
TZD+SU
LEAD 1

Điều trị bước 2
(Met+SU/TZD)

Điều trị bước 1
Metformin

Thay đổi lối sống

Liraglutide+MET+TZD
vs. MET+TZD
LEAD 4
Liraglutide+MET+SU
vs. glargine+MET+SU
LEAD 5

Liraglutide±MET±SU
vs. exenatide±MET±SU
LEAD 6

LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. All studies 26 weeks’ duration (LEAD 3=52 weeks); all RCT;
Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD2); Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009; 32; 1224-1230
(LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:2046-2055 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:39-47
(LEAD-6).

*p<0.05; ***p<0.0001 versus comparator.
LEAD-3:
2-year completers - 1.2 mg: 1.3 mM (24 mg/dL); 1.8 mg: 1.5 mM (27 mg/dL);
Glim: 0.3 mM (6 mg/dL)


*p<0.05; **p<0.005;***p<0.0001 vs comparator


Monotherapy
LEAD-3
Baseline
HbA1c (%)

8.4

8.6

8.6

Metformin
combination
LEAD-2
8.4

8.2

8.2

SU

combination
LEAD-1

Met + TZD
combination
LEAD-4

8.5

8.5

8.6

8.3

8.6

Met + SU
Met ± SU
combination combination
LEAD-5
LEAD-6

8.4

8.3 8.1

8.2 8.1

#Change

in HbA1c (%)

0.0
−0.2
−0.4

51%

43%

−0.6

−0.5

−0.8
−0.9

−1.0
−1.2

−1.3 −1.3
−1.6*

Liraglutide 1.2 mg

−0.8
−1.1

−1.1

−1.2*

−1.4
−1.6

−0.8

Liraglutide 1.8 mg

−1.4*

−1.1*

−1.3*
−1.5*

Glimepiride

−1.5* −1.5*
Rosiglitazone

Placebo

Glargine

Significant *vs. comparator; #change in HbA1c from baseline for overall population (LEAD-4,-5) add-on to diet
and exercise failure (LEAD-3); or add-on to previous OAD monotherapy (LEAD-2,-1)
Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2);
Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224–30 (LEAD-4); RussellJones et al. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; 374:39–47 (LEAD-6)

Exenatide


Patients reaching ADA target (%)

Monotherapy
LEAD-3

70
60

**

Met
combination
LEAD-2

***

SU
combination
LEAD-1

Met + TZD
combination
LEAD-4

66%

**

62%

58%

56%

50

55%

Met±SU
Met + SU
combination combination
LEAD-6
LEAD-5

***

***

58%

52%

***
54%

53%

40
30

*

*

53%

54%
46%
43%

36%
31%
28%

20
10
−0
Liraglutide 1.2 mg

Liraglutide 1.8 mg

Glimepiride

Rosiglitazone

Placebo

Glargine

Exenatide

***p<0.0001 **p<0.001; *p<0.05 vs. comparator; patients reaching HbA1c ADA targets for overall population
(LEAD-4,-5) add-on to diet and exercise failure (LEAD-3); or add-on to monotherapy (LEAD-2,-1)
Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber et al.
Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia
2009;52:2046–55 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; 374:39–47 (LEAD-6)


0.2

Sớm
Thời gian bị ĐTĐ: 6 năm
(≤1 OAD)

Muộn
Thời gian bị ĐTĐ: 9 năm
(2 OADs)
0.09

0.0

Giảm HbA1c (%)

-0.2
-0.46

-0.4

Liraglutide 1.2 mg

-0.6

-0.82

-0.8
-1.0
-1.2

-1.4
-1.6
-1.8

Liraglutide 1.8 mg
Placebo
-1.18

p=0.0010

-1.38
-1.55

p=0.0027
p<0.0001

OAD, oral antidiabetic drug
Analysis includes data from LEAD-1–6 and the Lira vs. DPP-4i study

Garber et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):967-P


***p<0.0001 versus comparator


Tỷ lệ chênh lệch vs. placebo

Nguy cơ tăng vs. placebo

Nguy cơ khơng tăng vs.
placebo

Ít nguy cơ hạ đường huyết do đồng vận thụ thể GLP-1

24

Liu et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:810–20.