betalactam II dai hoc 2013 SV

CEPHALOSPORIN
R1
NH
O

7

H

H

S

5
4

6

3

N
O

1

2
COOH

Cephalosporin

R2

1945: Cephalosporium acremonium
Peni N, cephalosporin P1, cephalosporin C
7-aminocephalosporinic acid (7-ACA)
H2N
CH

CH2CH2CH2 H

COOH

H

C N

S

5 4
7
6
8 N1
3
2

O

nhánh bên 7-aminoadipic

H

OAc

O
COOH

Cephalosporin C

Cepha C :
- hoạt tính KK khiêm tốn, nhưng hoạt tính trên S. aureus.
- bền với penicillinase của Bacillus subtills


Cephalosporin C (thiên nhiên)

CEPHALOSPORIN BÁN TỔNG HỢP
- Mở rộng phổ KK sang gram âm
- Gia tăng khả năng kháng lại beta lactamase
- Cải thiện về dược động học


Cephalosporin = Azetidin-2-on + dihydrothiazin
(cephem)
S
NH

+

O
azetidine-2-on

S
N

HN
O
dihydrothiazine

R1
NH
O

7

H

H

S

5

6

4
3

N
O

cephem

R2

1

COOH
Cephalosporin


DAÃN CHAÁT CEPHEM
R1
NH
O

7

OCH3H

S

5

6

NH

4

O

R2

1

H

7

3

N
O

R1

R1

H H2
C
5
6
N

O

Cephamycin

H

R3

O

5

6

3

O

R2

1

COOH

Oxacephem

HH
N
H
O

4

N

Carbacephem

NH 2

7

3

COOH

O

cefoxitin

O

4

R2

1

COOH

NH

Cl
COOH

latamoxef

Loracarbef

Khung cephalosporin nói chung bền hơn penicillin đối với acid và β-lactamase


 Cephalosprin I
•NHOÙM 1: cefalotin,
•NHOÙM 2: cefaloridin, cefazolin,…
•NHOÙM 3: cefalexin, cefadroxil, cefaclor,…
 Cephalosprin theá heä II
Cefamandol, cefuroxim, cefoxitin…

 Cephalosporin theá heä thöù III
Cefotaxim, ceftriaxon, cefixim, cefepim, moxalactam
 Cephalosporin theá heä thöù IV
Cefpirom, cefipim
Cephalosporin theá heä thöù V


DẪN CHẤT CEPHEM
Liên quan cấu trúc – tác dụng
R

H R7 H
X
N
7

O

3

N

R3

1

O

COOH
7-aminocephalosporinic acid (7-ACA)
H2N
CH

CH2CH2CH2 H

COOH

H

C N

S

5 4
7
6
8 N1
3
2

O

nhánh bên 7-aminoadipic

H

O

Cephalosporin C

COOH

OAc


ĐIỀU CHẾ
Bán tổng hợp từ cephalosporin C
7-aminocephalosporinic acid (7-ACA)
H2N
CH

CH2CH2CH2 H

COOH

H

C N

S

5 4
7
6
8 N1
3
2

O

nhánh bên 7-aminoadipic

H

O

Cephalosporin C

COOH

OAc


ÑIEÀU CHEÁ
H H H
N
S

R1

R1

PCl5

ROH

7

O
O

4

Cl

OAc

3

R1

H 2O
OR

imino chloride

imino ether

CO2 SiMe3

protecting group
H2 N

H H

O

S

7

O

4

OAc

3

R2

R

H H H
N
S

2

7

Cl

O
O

Acid chloride

CO2 H

4

OAc

3

CO2 H
Range of cephalosporins

7ACA

Tổng hợp 7ACA và các chất tương đồng cephalosporin
..
: Cl :
..
H H
N
..

R1

R1

N

7

H

R1

7

O
PCl4
Cl

H

O
Cl3 P
Cl

Cơ chế tạo imino chloride

Cl
O
Cl3 P=O

- R1 CO 2H

H
C N
O

R

O

H
S
6

2

N

Me

H 2 O2
N

Me

N

OH
H
S CH

Me

N

CO2 Me

CO2 Me
S

H

O
S Me

H
: OH
..

CH3
CO 2Me

2

Me

N

CO2 Me
H

-H

OH
S

N
H

S

H

OH
CH3
CO 2Me

Tổng hợp 3-methyl cephalosporin từ một penicillin

H
N

CH3
CO 2Me

S
CH3
CO 2Me

R1
NH

TÍNH CHẤT VẬT LÝ

O

7

H

H

S

5

6

3

N
O

R2

1

COOH

- Bột tinh thể trắng hoặc có màu nhẹ, không mùi.

Vài cephalosporin có mùi lưu huỳnh (cefalexin, cefradin).
- Có năng suất quay cực nhất đònh
- Phổ UV: cấu trúc cephem cho hai hấp thu: 220nm và 260nm
- Phổ IR: vùng đặc trưng nhất: 1600-1800cm-1

4


√ C=O (β lactam carbonyl) = 1770-1790 cm-1 / KBr



Cefaloridine

Phổ UV:
- Hai hấp thu tối đa 240 nm (thienyl) và khỏang 255 nm (cephem)
- Vòng bị mở (do kiềm hay β-lactamase) hấp thu ở 255nm - 260 nm
biến mất , xuất hiện hấp thu ở 230nm (biến mất sau vài giờ do phân tử
bị tiếp tục phân hủy).


HÓA TÍNH
Tính không bền của vòng beta lactam
• Mở vòng azetidin-2-on  d/c acid cephalosporic

• Tác nhân ái nhân mở vòng:
– NaOH, KOH: tạo muối của acid cephalosporic
– Các alcol: tạo các este của acid cephalosporanic.

O
R

H
H
N
O
Nu -

H S
N

O

AN

R

R3

H
H
N

N

-

O

COOH

Nu
O
R

H
H
N

H S

O

N
H

Nu

H S
R3
COOH
H

R3
COOH

+

HÓA TÍNH
Tính không bền của vòng beta lactam
• các amin tạo amid
O
R

H
H
N
O

H S
N

R3
COOH

O
NH2OH

R

H
H
N

H S

N
R3

H
NHOH COOH
acid hydroxamic

O

Cephalosporin bền hơn trong môi trường acid (so với
penicillin).


HÓA TÍNH
Tính acid
• Nhóm COOH ở C2, các cephalosporin thể hiện như
các acid , bất bão hòa khá mạnh:
– Tạo muối: muối Na, dạng thuốc tiêm

– Tạo các este được xem là tiền chất (cefuroxim
acetyl và cefpodoxim procetyl).
R

H R7 H
X
N
7

O

N
O

3

R3

1

COOH


Cefuroxime


HÓA TÍNH

R

H R7 H
X
N
7

O

Phản ứng nhóm thế R3

3

N
O

R3

1

COOH

•

Nhóm bền: CH3, NH2-COOCH2-(carbamoyloxymethyl), Cl

•

Nhóm dễ phản ứng: CH3-COCH2- (acetoxymethyl)

ROCHN H H S

ROCHN H H S

lacton hóa

esterase
N

O

N

O

OH

O
CO2 H

O

CO2 H

Giảm hoạt tính

ROCHN H H S
N
O
O

O

không hoạt tính


7-aminocephalosporinic acid (7-ACA)
H2N
CH

CH2CH2CH2 H

COOH

H

C N

S

5 4
7
6
8 N1
3
2

O

nhaùnh beân 7-aminoadipic

H

OAc

O
COOH

Cephalosporin C

ROCHN H H S
OH

ROCHN H H S
O

CH3

O
CO2H

O

+
HO

O

CH 2
CO2 H

HO

CH 3
O


HÓA TÍNH
Nhóm acylamino
• Nhóm acylamino ở 7-  tính bền cephalosporin.
• Sự cản trở không gian gần vòng -lactam ngăn cản tác dụng
của -lactamase do vậy có t/d bảo vệ.
• Đặc biệt đúng trong trường hợp các dẫn chất -alcoxyimin.

R

H R7 H
X
N
7

O

N
O

3

R3

1

COOH

Cefuroxime natri


KIỂM NGHIỆM
(tương tự nhóm Penicillin)
- Đònh tính
Phổ UV, IR
Sắc ký lớp mỏng
Phản ứng với H2SO4, với formaldehyd/H2SO4
- Kiểm TK

Phổ UV (Độ hấp thu)

Năng suất quay cực
pH

- Đònh lượng
Phương pháp HPLC
-


Cephalosprin I
NHÓM 1: cefalotin, cefapirin, cefacetril

O

H H H
N
S

R
------------------------------------------------------S
Cephalotin

R
N
O

CH2 OAc
COOH

N

S
N

Cephapirin
Cephacetril

Bò thủy giải bởi cephalosporinase, dùng tiêm

Cefalothin, BTH đầu tiên sử dụng vào 1963.


7-aminocephalosporinic acid (7-ACA

Cephalosprin I

H2N
CH

CH2CH2CH2 H

COOH

NHÓM 2: cefaloridin, cefazolin

H

C N

S

5 4
7
6
8 N1
3
2

O

nhánh bên 7-aminoadipic

H

OAc

O
COOH

Cephalosporin C

O

R3
R
----------------------------------------------------------------------------S
N
Cephaloridin

H H H
N

S

R
N
O

R3
COOH

N
N
N N

S

S
N N

Nhóm này được sử dụng bằng đường tiêm.

CH 3

Cephazolin


Cephalosprin I

Nhóm3: cefalexin, cefadroxil, cefradin
R
O

R

N
H
NH 2

N
O

cefalexin

S
CH3
COOH

HO

cefadroxil

cefradin

Cấu trúc - amino  phân tử thêm
một C*, cấu dạng R có hoạt tính.
Dùng đường uống