Nghiên cứu bào chế gel chứa tiểu phân nano bạc clorid

MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN ............................................................................................................ i
MỤC LỤC ................................................................................................................. ii
DANH MỤC CÁC BẢNG ........................................................................................v
DANH MỤC CÁC HÌNH ........................................... Error! Bookmark not defined.
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ................................................ vii
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .....................................................................................3
1.1. Giới thiệu chung về công nghệ nano................................................................................ 3
1.1.1. Khái niệm công nghệ nano ................................................................................3
1.1.2. Đặc tính của hệ tiểu phân nano .........................................................................3
1.1.3. Kỹ thuật bào chế hệ nano ..................................................................................4
1.1.3.1. Kỹ thuật phân chia (top-down) ......................................................................5
1.1.3.2. Kỹ thuật kết tụ tiểu phân (bottom – up) .........................................................6
1.2. Đặc điểm hấp thu qua da của hệ nano ..................................................................8
1.2.1. Đặc điểm sinh lý của da ....................................................................................8
1.2.2. Đặc điểm hấp thu của hệ nano ..........................................................................8
1.3. Ưu điểm của hệ tiểu phân nano ............................................................................9
1.3.1. Tăng hấp thu, tăng sinh khả dụng .....................................................................9
1.3.2. Tăng độ ổn định dược chất ..............................................................................10
1.3.3. Tăng tính an toàn .............................................................................................10
1.4. Nhược điểm của hệ tiểu phân nano ....................................................................10
1.5. Tổng quan về bạc và tiểu phân nano bạc ....................................................................... 11
1.5.1. Giới thiệu chung về bạc................................................................................................ 11
1.5.2. Tác dụng của tiểu phân nano chứa bạc ...........................................................14
1.5.3. Hệ giải phóng ion bạc kéo dài – tiểu phân nano bạc clorid ............................17
1.5.4. Một số sản phẩm ứng dụng tiểu phân nano chứa bạc trong y dược và mỹ
phẩm ..........................................................................................................................18
CHƯƠNG 2: NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG
PHÁP NGHIÊN CỨU .............................................................................................19
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị................................................................................................... 19

ii


2.1.1. Nguyên vật liệu ...............................................................................................19
2.1.2. Thiết bị ............................................................................................................20
2.2. Nội dung nghiên cứu ....................................................................................................... 20
2.3. Phương pháp nghiên cứu.................................. Error! Bookmark not defined.0
2.3.1. .Điều chế tiểu phân nano bạc clorid ..............................................................200
2.3.1.1. Phương pháp điều chế hệ tiểu phân nano bạc clorid ....................................20
2.3.1.2. Phương pháp đánh giá kích thước và phân bố kích thước tiểu phân nano bạc
clorid......................................................................................................................211
2.3.1.3. Phương pháp xác định thế zeta của tiểu phân nano bạc clorid ..................221
2.3.1.4. Phương pháp đánh giá hình dạng của tiểu phân nano bạc clorid.............22
2.3.2. Phương pháp bào chế gel chứa tiểu phân nano bạc clorid ..............................22
2.3.2.1. Lựa chọn tá dược ..........................................................................................22
2.3.2.2. Quy trình bào chế gel chứa tiểu phân nano bạc clorid .................................23
2.2.2.3. Phương pháp đánh giá gel chứa tiểu phân nano bạc clorid........................233
2.3.2.4. Đánh giá khả năng giải phóng ion Ag+ từ gel chứa tiểu phân nano bạc clorid .25
2.4. Đánh giá tác dụng kháng khuẩn in vitro của gel chứa tiểu phân nano bạc clorid. .... 26
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.............................................................28
3.1. Điều chế, xác định kích thước, phân bố kích thước, thế Zeta và hình dạng tiểu phân
nano bạc clorid ......................................................................................................................... 28
3.2. Bào chế gel chứa tiểu phân nano bạc clorid .................................................................. 30
3.2.1. Lựa chọn tá dược tạo gel .................................................................................30
3.2.1.1. Đánh giá ảnh hưởng của tá dược tạo gel đến thể chất gel ...........................30
3.2.1.2. Đánh giá ảnh hưởng của tá dược tạo gel đến kích thước tiểu phân nano
AgCl ..........................................................................................................................31
3.2.2. Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược giữ ẩm đến kích thước tiểu phân nano
bạc clorid trong gel....................................................................................................33
3.2.3. Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược bảo quản đến kích thước tiểu phân nano

bạc clorid trong gel....................................................................................................34
3.2.4. Đánh giá một số đặc tính lý-hóa của gel chứa tiểu phân nano bạc clorid ......36
3.2.5. Hàm lượng dược chất trong gel nano AgCl ....................................................37
3.3. Đánh giá khả năng giải phóng ion Ag+ từ gel chứa tiểu phân nano bạc clorid .......... 38

iii


3.4. Đánh giá tác dụng kháng khuẩn in vitro của gel chứa tiểu phân nano bạc clorid...... 39
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ....................................................................................411
4.1. Điều chế tiểu phân nano bạc clorid .............................................................................. 411
4.2. Bào chế gel chứa tiểu phân nano bạc clorid ................................................................ 411
4.3. Đánh giá một số đặc tính của gel chứa tiểu phân nano bạc clorid ...................422
4.4. Đánh giá khả năng giải phóng ion Ag+ từ gel chứa tiểu phân nano bạc clorid ........ 433
4.5. Đánh giá tác dụng kháng khuẩn in vitro của gel chứa tiểu phân nano bạc clorid.... 433
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ....................................................................................44
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

iv


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Số nguyên tử có trong hạt nano bạc ........................................................ 13
Bảng 2.1. Nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu ....................................................19
Bảng 3.1. Kích thước tiểu phân, phân bố kích thước tiểu phân và thế zeta của hỗn
dịch nano bạc clorid .................................................................................................28
Bảng 3.2. Độ nhớt và thể chất của gel bào chế với một số tá dược ở các nồng độ
khác nhau ..................................................................................................................30
Bảng 3.3. Tỷ lệ poloxamer 188 (P188) và polxamer 407 (P407) trong các mẫu gel

khảo sát .....................................................................................................................31
Bảng 3.4. Đường kính trung bình và phân bố kích thước của tiểu phân AgCl trong
gel bào chế với các tá dược tạo gel khác nhau .........................................................32
Bảng 3.5. Đường kính trung bình và phân bố kích thước của tiểu phân AgCl trong
gel bào chế với các nồng độ glycerin khác nhau .....................................................33
Bảng 3.6. Đường kính trung bình và phân bố kích thước của tiểu phân AgCl trong
gel bào chế với các nồng độ nipagin khác nhau .......................................................34
Bảng 3.7. Công thức bào chế 100 (g) gel nano bạc clorid 0,13% (kl/kl) ................35
Bảng 3.8. Đường kính trung bình, phân bố kích thước và thế Zeta của gel nano bạc
clorid 0,13% so với silvasorb gel (kl/kl) theo thời gian ...........................................36
Bảng 3.9. Độ hấp thụ nguyên tử của các dung dịch bạc chuẩn ............................... 37
Bảng 3.10. Kết quả định lượng hoạt chất trong gel nano bạc clorid........................ 38
Bảng 3.11. Lượng ion bạc giải phóng từ gel nano bạc clorid so với Silvasorb gel
theo thời gian ............................................................................................................ 38
của gel nano bạc clorid trên S. aureus

Bảng 3.12. Đường kính vòng vô khuẩn

và E. coli so với dạng thuốc mỡ thân nước và Silvasorb® Gel® .............................40

v


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Sơ đồ bào chế tiểu phân nano ....................................................................4
Hình 1.2: Tác động của ion bạc lên vi khuẩn ...........................................................14
Hình 1.3: Ion bạc vô hiệu hóa enzym chuyển hóa oxy của vi khuẩn ...................... 15
Hình 1.4: Ion bạc liên kết với các base của DNA ....................................................15
Hình 1.5. Thuốc kháng khuẩn dùng cho vết bỏng chứa tiểu phân nano bạc clorid..17
Hình 2.1. Sơ đồ quy trình bào chế hỗn dịch nano bạc clorid ................................... 21

Hình 2.2. Sơ đồ quy trình bào chế gel chứa tiểu phân nano bạc clorid………....…23
Hình 3.1: Kích thước và phân bố kích thước của hỗn dịch nano bạc clorid ..........288
Hình 3.2. Thế Zeta của hỗn dịch tiểu phân nano bạc clorid ..................................299
Hình 3.3. Tiểu phân nano bạc clorid chụp bằng kính hiển vi điện tử quét ..............29
Hình 3.4. Sơ đồ qui trình bào chế gel nano bạc clorid hàm lượng 0,13% ............... 35
Hình 3.5. Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc giữa cường độ hập thụ và nồng độ của bạc ..... 37
Hình 3.6: Lượng ion bạc giải phóng từ gel nano bạc clorid so với Silvasorb gel theo
thời gian (giờ) ...........................................................................................................39
Hình 3.7. Tác dụng kháng khuẩn in vitro của gel nano bạc clorid trên S. aureus (bên
trái) và E. coli (bên phải) so với dạng thuốc mỡ thân nước và Silvasorb® Gel .......40

vi


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
AAS

Atomic Absorbtion Spectrometric (phổ hấp thu nguyên tử)

ADN

Acide désoxyribonucléique

ARN

Acide ribonucléique

ARS

Atomic resonance spectography (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân)

BP

British Pharmacopoeia (Dược điển Anh)

DĐVN

Dược điển Việt Nam

DSC

Differentiel scanning calometry (Phân tích nhiệt vi sai)

KTTP

Kích thước tiểu phân

PDI

Poly dispersity index (Chỉ số đa phân tán)

PBKT

Phân bố kích thước

PVA

Polyvinyl alcohol

SEM

Scanning electron microscope (Kính hiển vi điện tử quét)

TEM

Transmission electronic microscope (Kính hiển vi điện tử truyền qua)

TB

Trung bình

USP

The United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ).

X

X-ray diffraction (nhiễu xạ tia X)

vii


ĐẶT VẤN ĐỀ
Đã từ lâu, bạc được biết đến như một nguyên tố có khả năng khử trùng mạnh
nhất tồn tại trong tự nhiên. Cách đây khoảng 200 năm các nhà khoa học xem huyết
thanh người là một dịch keo, vì vậy keo bạc đã được sử dụng rộng rãi làm chất kháng
khuẩn để chữa các bệnh nấm da, điều trị các vết thương, vết bỏng, các bệnh răng
miệng, làm thuốc nhỏ mắt,… Bước sang thế kỷ 20, sự ra đời và phát triển của các
thuốc kháng sinh, kháng khuẩn đã đẩy dần các thuốc có nguồn gốc từ bạc vào lãng
quên.

Trong những năm gần đây, cùng với sự phát triển vượt bậc của công nghệ Nano,
việc sử dụng bạc và các hợp chất của bạc dưới dạng hạt có kích thước nano trong
ngành y tế đang được quan tâm trở lại và mở ra khả năng thay thế các thuốc kháng
sinh thông thường đang có nguy cơ bị đề kháng cao. Các nhà khoa học đã chứng minh
rằng ở kích thước nano, bạc tăng hoạt tính sát khuẩn lên gấp nhiều lần. Chúng có khả
năng tiêu diệt nhiều loài nấm, vi khuẩn và virus kể cả các chủng kháng kháng sinh chỉ
trong vòng vài phút tiếp xúc, khả năng đề kháng của vi sinh vật đối với bạc và các hợp
chất của nó là rất thấp. Tuy nhiên tiểu phân nano bạc nguyên tố có nhược điểm là khả
năng giải phóng ion bạc thấp, chính vì thế chưa có một thuốc kháng khuẩn thực sự nào
được phát triển từ tiểu phân nano bạc nguyên tố.
Trong lịch sử, bạc được sử dụng làm thuốc dưới nhiều dạng khác nhau như: bạc
nitrat, bạc protacgon, bạc sulfadiazine,… Mỗi loại đều có ưu nhược điểm riêng. Dung
dịch bạc nitrat cho nồng độ ion bạc cao nhưng thường cao quá gây độc và tác dụng
ngắn; bạc protacgon có màu không được ưa chuộng, độ ổn định thấp; bạc sulfadiazin
sử dụng dưới dạng kem khó vệ sinh vết thương, thời gian tác dụng ngắn. Gần đây nhờ
ứng dụng công nghệ nano, các nhà khoa học dược đã phát triển thành công thuốc sử
dụng tiểu phân nano của muối ít tan của bạc cho mục đích chống nhiễm khuẩn. Các
thuốc này có ưu điểm là kiểm soát được tốc độ giải phóng ion bạc ở mức tối ưu, trong
thời gian dài, thuốc dạng gel dễ sử dụng và dễ vệ sinh. Các nghiên cứu theo hướng này
chưa được triển khai trong nước.

1


Nhằm phát triển thuốc chống nhiễm khuẩn ngoài da có tác dụng tối ưu và kéo
dài, khoa Y Dược – ĐHQGHN đã điều chế và xác định các đặc tính của tiểu phân
nano bạc clorid. Các thử nghiệm sinh học in vitro đã chứng tỏ các tiểu phân này có tác
dụng tốt hơn bạc sulfadiazin trên các vi khuẩn Gram dương và Gram âm thử nghiệm
[3]. Trên cơ sở đó, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu bào chế gel chứa tiểu
phân nano bạc clorid” nhằm các mục tiêu sau:

1. Bào chế được gel chứa tiểu phân nano bạc clorid hàm lượng 0,13% và xác
định một số đặc tính của hệ.
2. Đánh giá tác dụng kháng khuẩn in vitro của gel bào chế được trên một số
chủng vi sinh vật.

2


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Giới thiệu chung về công nghệ nano
1.1.1. Khái niệm công nghệ nano
Công nghệ nano là khoa học sáng tạo ra các nguyên liệu, thiết bị và hệ thống
hữu ích nhờ thao tác, sắp sếp ở mức nguyên tử, phân tử và cầu trúc siêu phân tử giới
hạn kích thước 1-100 nm, đồng thời khai thác các đặc tính và hiện tượng mới xuất hiện
khi vật chất ở kích thước nano [1], [2], [3], [9], [28] . Công nghệ nano có ba thuộc tính
quan trọng là thao tác thực hiện ở mức nano, kích thước vật liệu ở mức nano và kết
quả của công nghệ nano là tạo ra vật liệu, thiết bị và hệ thống hưu ích mới [5] .
1.1.2. Đặc tính của hệ tiểu phân nano
- Kích thước tiểu phân nano: Kích thước và phân bố kích thước tiểu phân là
một trong những đặc điểm quan trọng nhất của hệ tiểu phân nano. Yếu tố này ảnh
hưởng đến khả năng giải phóng thuốc từ hệ nano và độ ổn định của tiểu phân nano.
Đồng thời, đặc điểm này ảnh hưởng tới quá trình sinh học của thuốc trong cơ thể và
khả năng đưa thuốc tới đích. Trong một số nghiên cứu trên thế giới tiểu phân nano có
thể được chế tạo dưới 1000 nm đến vài chục nano mét [28], [20].
- Bề mặt tiểu phân và sự kết tụ tiểu phân nano: Tiểu phân có kích thước
càng nhỏ diện tích bề mặt tiểu phân càng lớn, số phân tử ở bề mặt tiểu phân càng nhiều
do đó tốc độ hòa tan càng lớn. Khi tiểu phân ở kích thước nano diện tích tiếp xúc bề
mặt càng tăng lên, lực hút Van der Waals càng lớn nên khả năng kết tụ rất cao [20],
[28]. [23].
Tiểu phân nano khi vào hệ tuần hoàn dễ bị hệ thống miễn dịch nhận biết và loại

ra khỏi hệ tuần hoàn bời các bạch cầu. Chính bề mặt sơ nước của tiểu phân là yếu tố
quyết định cho sự hấp phụ của các thành phần máu, chủ yếu là protein gây ra hiện
tượng opsonin hóa. Vì vậy, để đảm bảo hoạt tính dược chất, kéo dài thời gian lưu
thuốc trong hệ tuần hoàn và đưa thuốc tới đích, bề mặt tiểu phân nano được cải thiện
để hạn chế tối đa hiện tượng opsonin hóa. Điều này có thể đạt được bằng việc bao
màng thân nước quanh tiểu phân nano bằng polymer thân nước có khả năng phân hủy
sinh học như: poly ethylen glycol, poly hexadecyl cyanoacrylat hoặc poly ethylen
glycol/poly lactic acid ... [20].

3


Điện tích bề mặt tiểu phân cũng là một đặc tính quan trọng tạo nên tính chất đặc
biệt của hệ tiểu phân nano. Điện tích bề mặt này ảnh hưởng đến tương tác tĩnh điện các
tiểu phân với nhau và với những thành phần trong dịch sinh học hoặc bề mặt màng
sinh học.
- Từ tính và tính chất qung học của tiểu phân nano: Đa số tiểu phân nano
thể hiện tính chất từ và quang rất đặc biệt. Thí dụ, vật liệu sắt từ trở nên siêu thuận từ
khi kích thước nhỏ hơn 20 nm, tức là chúng không giữ được từ tính vì thiếu vùng từ.
Tuy nhiên, chúng chịu tác dụng trong từ trường. Nhưng vật liệu như vậy rất hữu ích
cho thuốc giải phóng tại đích [12].
Tiểu phân kim loại (điển hình là vàng và bạc) có tính chất quang học phụ thuộc
vào kích thước tiểu phân. Màu sắc tiểu phân thay đổi theo kích thước là do sự cộng
hưởng bề mặt. Nhưng nguyên liệu này thích hợp cho chế tạo bộ phận cảm biến trong
các thiết bị chuẩn đoán hình ảnh [12], [28].
1.1.3. Kỹ thuật bào chế hệ nano
Có hai chiều hướng ngược nhau để bào chế tiểu phân nano dược chất: đi từ tiểu
phân lớn (bột siêu mịn – micronized powder) nghiền thành tiểu phân nano (top-down)
và đi từ phân tử nhỏ kết tủa thành tiểu phân nano lớn hơn (bottom-up) [6].

Tiểu phân micro

Tiê

Nghiền

Tiểu phân
nano

Kết tủa

Phân
tử

Hình 1.1. Sơ đồ bào chế tiểu phân nano
- Kỹ thuật phân chia (top-down): dùng kỹ thuật nghiền và biến dạng để biến vật
liệu thể khối với tiểu phân thô thành tiểu phân kích thước nano. Kỹ thuật này gồm hai
nhóm chủ yếu là nghiền bi và đồng nhất hóa dưới áp suất cao [26], [28]

4


- Kỹ thuật kết tụ tiểu phân (bottom-up): hình thành vật liệu nano từ nguyên tử hoặc
ion. Kỹ thuật kết tụ tiểu phân bao gồm phương pháp vật lý, hóa học hoặc kết hợp cả
hai phương pháp hóa lý. Kỹ thuật này chủ yếu dựa trên quá trình kết tủa dược chất từ
dung dịch [12], [26].
1.1.3.1. Kỹ thuật phân chia (top-down)
a. Phương pháp nghiền
Để nghiền dược chất tới kích cỡ nano (nanosizing), người ta dùng phương pháp
nghiền bi (ball-milling, pearl-milling), có thể nghiền khô hoặc nghiền ướt tùy theo bản

chất dược chất và mục đích bào chế.
- Phương pháp nghiền khô: Áp dụng cho các dược chất có cấu tạo bền chắc, chịu
được nhiệt độ cao như tiểu phân kim loại, cần thu dược chất dưới dạng bột khô. Dược
chất đem nghiền thường là bột siêu mịn. Thiết bị nghiền là các máy nghiền bi chuyên
dụng năng lượng cao (high-energy ball milling) chế từ các vật liệu bền chắc đặc biệt
như thép không rỉ mạ bề mặt, zircon oxyd,... [6]
- Phương pháp nghiền ướt: là phương pháp nghiền trong môi trường lỏng, thực
chất đây là phương pháp bào chế hỗn dịch nano. Hiện nay phương pháp nghiền ướt
hay được dùng hơn nghiền khô để tránh tác động của nhiệt và rút ngắn thời gian
nghiền, đồng thời trực tiếp tạo ra dạng bào chế. Sau khi nghiền 30 đến 60 phút có thể
thu được hỗn dịch có kích thước tiểu phân trung bình dưới 200 nm [6]. Dược chất
trong môi trường nước có chứa chất diện hoạt, chất ổn định được đưa vào thiết bị
nghiền bi có chứa vật liệu nghiền (bi thép, thủy tinh, zircon oxyd hoặc polyme cứng
đặc biệt). Tốc độ quay của thiết bị rất lớn trong thời gian dài tạo ra lực chia cắt phá vỡ
tiểu phân từ kích thước micro xuống kích thước nano [28], [37].
b. Đồng nhất hóa dưới áp suất cao
Thực chất, đây cũng là phương pháp nghiền trong môi trường lỏng, kết hợp
nghiền và đồng nhất hóa tiểu phân. Tiểu phân được phân chia bằng cách nén qua một
khe hẹp dưới áp lực cao trong các thiết bị đồng nhất hóa (homogenizer) để thu được
kích thước nhỏ và đồng nhất hơn [6]. Áp suất sử dụng khoảng từ 1000 đến 1500 bar

5


(100 – 150 Mpa, 14504 – 21756 psi). Tùy thuộc vào đặc tính của thuốc, số lần đồng
nhất có thể từ 10 đến 20 lần. Phương pháp đồng nhất hóa bằng áp suất cao dựa trên kỹ
thuật piston hở hoặc vòi phun tạo dòng [28], [37].
Lực phân chia tiểu phân chủ yếu là lực khoan: hỗn dịch được nén qua khe hẹp áp
lực cao tạo ra lực trượt lớn làm giảm áp suất tĩnh của nước, nước bốc hơi từ trong lòng
tiểu phân tạo bọt khí, khi ra khỏi khe hẹp bọt khí vỡ chia nhỏ tiểu phân. Ngoài ra còn

có lực nén ép, lực va đập [6].
1.1.3.2. Kỹ thuật kết tụ tiểu phân (bottom – up)
Dược chất và polyme được hòa tan trong dung môi thành dung dịch. Các tiểu
phân nano được kết tủa bằng cách loại nhanh dung môi hoặc bằng cách thay đổi dung
môi trong điều kiện khuấy trộn tốc độ cao [7], [14], [20], [21].
Phương pháp này đòi hỏi nghiêm ngặt kiềm soát các yếu tố của quá trình, đồng
thời phải tránh được sự lớn lên của tinh thể trong quá trình kết tinh. Hơn nữa, vấn đề
loại dung môi sau quá trình cũng cần phải chú ý nếu sử dụng dung môi có khả năng
gây độc. Về mặt lý thuyết, các phân tử trong hạt nano thường kết tinh ở dạng vô định
hình nên nguy cơ tái kết tinh làm tăng kích thước tiểu phân rất dễ xảy ra. Đó là một
trong những đặc điểm lớn cần giải quyết khi nghiên cứu phát triển hệ nano bằng
phương pháp kết tủa [14], [39].
 Kỹ thuật kết tủa bao gồm các phương pháp sau:
 Phương pháp nhũ hóa và bốc hơi dung môi
 Phương pháp kết tủa do thay đổi dung môi
 Phương pháp sử dụng dung môi siêu tới hạn và chất lỏng nên: Phương pháp này
sử dụng dung môi siêu tới hạn để tạo ra tiểu phân nano. Có rất nhiều dung môi
siêu tới hạn được sử dụng như: ethylen, trifluoromethan, carbon dioxid,
dinitrogen monoxid, toluen, isopropanol, nước. Trong đó, carbon dioxid được
ứng dụng nhiều nhất [14][28]
 Phương pháp tự nhũ hóa hay khuếch tán dung môi: sử dụng dung môi hữu cơ
tan một phần trong nước. Polyme được hòa tan trong dung môi hữu cơ như
propylen carbonat, dung môi này được bão hòa nước để đảm bảo trạng thái cân

6


bằng nhiệt động học nguyên liệu giữa hai chất lỏng. Dung môi hữu cơ sẽ
khuếch tán ra pha ngoại và tạo ra siêu vi cầu hoặc siêu vi nang phụ thuộc vào tỷ
lệ polyme và thuốc [14]

 Phương pháp polyme hóa: monomer được polymer hóa nhờ các tác nhân vật lý
(tia gama, tia UV ...) hoặc hóa học (xúc tác, điều chỉnh pH môi trường) để tạo
ra tiểu phân nano trong dung dịch nước. Có hai kiểu chính: polyme hóa nhũ
tương và polyme hóa bề mặt. Dược chất được kết hợp bằng cách hòa tan trong
dung môi polyme hóa hoặc hấp phụ trên các tiểu phân nano sau quá trình
polyme hóa kết thúc [14], [20].
 Phương pháp keo tụ hay gel ion hóa: sử dụng những polyme tự nhiên như
chitosan, gelatin, natri alginat, agarose để làm chất mang. Những hợp chất cao
phân tử tự nhiên này được hòa tan trong dung môi thích hợp, được nhũ hóa và
gây keo tụ tiểu phân dưới tác động của nhiệt độ, tác nhân hóa học, tương tác
tĩnh điện hay tạo phức [14]
 Phương pháp hóa muối
 Phương pháp phun sấy
Trong các phương pháp kể trên, ngành công nghiệp dược phẩm thường áp dụng
một số phương pháp sau:
 Phương pháp nhũ hóa và bay hơi dung môi:
Phương pháp này gồm hai bước: Bước một là tạo nhũ tương dầu trong nước.
Polyme và dược chất hòa tan trong pha dầu được phân tán trong nước sử dụng chất
diện hoạt và đồng nhất hóa năng lượng cao. Bước hai là loại dung môi dầu bằng bay
hơi ở nhiệt độ cao và áp suất giảm hoặc tiếp tục khuấy, đồng thời các siêu vi cầu được
tạo ra. Các phân tử dược chất phân tán trong mạng lưới polyme.
Kích thước của tiểu phân có thể kiểm soát bằng tốc độ khuấy, loại và tỷ lệ chât gây
phân tán, độ nhớt của pha dầu và pha nước, nhiệt độ. Nhiều kiểu nhũ tương được áp
dụng nhưng nhũ tương dầu trong nước hay được dùng. Các dược chất hay được áp
dụng là albumin, testosteron, loperamid, ciprofloxacin, prazinquantel, cyclosporin A,
Acid nucleic, nimodipin, piroxicam và indomethacin. Các polyme hay được dùng là

7

ethylcellulose (EC), cellulose acetat phthalat, poly ε-caprolacton (PCL), poly
methacrylat và poly hydroxybutyrat (PHB) [14]
 Phương pháp kết tủa do thay đổi dung môi:
Phương pháp này cũng gồm hai bước. Bước một là hòa tan dược chất vào dung
môi thích hợp. Bước hai là phối hợp từ từ dung dịch dược chất vào môi trường nước
đồng thời khuấy trộn với tốc độ thích hợp để thu được hỗn dịch nano.
Phương pháp này thường được sử dụng để bào chế dược chất dạng nano, trong một
số trường hợp đặc biệt có thể tạo ra vi cầu hoặc vi nang khi đưa thêm chất mang vào
dung dịch dược chất hoặc môi trường nước.
1.2. Đặc điểm hấp thu qua da của hệ nano
1.2.1. Đặc điểm sinh lý của da
Da người là cơ quan có bề mặt tiếp xúc lớn (bình thường có diện tích khoảng 2
m2) và lưu lượng tuần hoàn khá dồi dào, khoảng 1/3 lượng máu tuần hoàn của cơ thể
qua da [1]. Xét theo chiều ngang, da người gồm các lớp chính [30], [36]:
 Lớp “film mỡ”: bám trên bề mặt da, ít hay nhiều tùy loại da: có thể tương tác
bất lợi hoặc ngăn cản dược chất đi qua.
 Lớp vảy sừng: gồm các lớp tế bào mỏng dẹt đã keratin hóa, đan khít với nhau
tạo ra một màng hữu cơ sơ nước.
 Lớp biểu bì: dày khoảng 20 µm, đóng vai trò chủ chốt trong sự hấp thu thuốc.
 Lớp trung bì và hạ bì: có đặc tính thân nước
Các tổ chức phụ của da bao gồm nang lông, tuyến mồ hôi, tuyến bã nhờn tạo ra
các kênh tự nhiên thông ra bề mặt da.
Dược chất được thấm qua da chủ yếu theo các con đường sau: vòng qua khe giữa
các tế bào của các lớp của da, xuyên trực tiếp qua tế bào, qua các tổ chức phụ của da).
Cơ chế vận chuyển chủ yếu của dược chất qua da là khuếch tán thụ động.
1.2.2. Đặc điểm hấp thu của hệ nano
Trước đây, hệ nano có cấu trúc tiểu phân hoặc giọt kích thước dưới 500 nm được
ứng dụng chủ yếu trong dạng thuốc uống và thuốc tiêm. Hiện nay, hệ nano đang được
được ứng dụng ngày càng nhiều trong dạng thuốc dùng trên da và niêm mạc nhờ có rất

8


nhiều lợi điểm về giải phóng và hấp thu thuốc. Đối với việc sử dụng hệ nano trên da,
dược chất có thể cho tác dụng tại chỗ hoặc hấp thu qua da để gây tác dụng ở những
vùng sâu hơn hoặc tác dụng toàn thân.
Lớp sừng là một trong những hàng rào bảo vệ hữu hiệu của cơ thể con người, vì
thế đây là rào cản chính cản trở hấp thu thuốc qua da. Để đưa dược chất vượt qua hàng
rào bảo vệ này, những hệ nano bao gồm nano nhũ tương, liposome, tiểu phân nano và
nano lipid rắn đang được nghiên cứu và phát triển. Ví dụ, hệ nano dùng để kéo dài thời
gian lưu giữ của của kem chống nắng trong lớp sừng và giúp vitamin A nằm lâu ở lớp
trên của da. Hay hệ nano octyl methoxycinnamat với poly (ε-caprolacton) làm tăng
cường đáng kể tốc độ và mức độ thấm dược chất trên da lợn. Các hệ thống này có thể
tăng cường khả năng hấp thu thuốc qua da, nhưng cơ chế chưa được chứng minh rõ
ràng [31]. R. Alvarez – Roman và cộng sự (2004) nghiên cứu tính thấm của tiểu phân
nano polystyren (đường kính tiểu phân 20 và 200 nm) qua da lợn bằng kính hiển vi
laser quét đồng tiêu điểm cho thấy tiểu phân nano polystyren tích lũy ưu tiên trong lỗ
chân lông, sự tích lũy này tăng theo thời gian, tiểu phân kích thước nhỏ hơn lưu giữ tại
lỗ chân lông nhiều hơn. Kết quả nghiên cứu cũng cho thấy tiểu phân nano còn được
lưu giữ trong nếp gấp của da. Tuy nhiên, hình ảnh cắt ngang cho thấy ngoài thấm qua
nang lông, hệ tiểu phân nano không thấm qua da bằng đường khác, do bị lớp sừng cản
trở [31], [32].
1.3. Ưu điểm của hệ tiểu phân nano
1.3.1. Tăng hấp thu, tăng sinh khả dụng
Tiểu phân nano do có kích thước nhỏ, năng lượng tự do bề mặt lớn và diện tích
tiếp xúc lớn nên khả năng và tốc độ hòa tan tăng, nhờ đó làm tăng sinh khả dụng của
thuốc. Điều này giúp làm giảm liều điều trị của nhiều thuốc như thuốc chống ung thư,
chống nấm, NSAIDs ... [19], [24].
Các tiểu phân nano (đặc biệt là tiểu phân nano có dược chất gắn với chất mang)
dễ dàng đi qua được tế bào, xâm nhập vào máu, hệ thống nội bào, gan, tủy xương,

màng ruột, lớp niêm mạc,... Điều này có ý nghĩa đặc biệt đối với các dược chất có đặc
tính sinh dược học kém như tính thấm qua biểu mô tế bào kém, tan kém trong nước
như Flubiprofen [16].

9


Hệ nano đã được chứng minh là có khả năng làm tăng hấp thu thuốc qua mao
mạch ở não. Những hệ này được bào chế từ nhiều loại chất mang khác nhau như poly
(alkylcyanoacrylat), polyacetat, polysaccharid, polysorbat [20].
Một số nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng hệ nano làm tăng vận chuyển các thuốc
như insulin, protein, vaccin,... qua khoang mũi. Hệ nano vận chuyển thuốc qua mũi
bao gồm: hệ vận chuyển mang lipid (liposome và hệ nano kết hợp lipid khác) và hệ
vận chuyển với chất mang polyme (polyester, polysaccharid) [12].
1.3.2. Tăng độ ổn định dược chất
Khi có chất mang bao ngoài, những dược chất bị phân hủy bởi dịch dạ dày, tạo
phức chelat với cation kim loại như insulin, glutathiol, cloricromen,... sẽ được bảo vệ
và tăng ổn định. Các polyme thường dùng là chitosan, poly methyl methacrylat,
alginat...[24]. Ví dụ: Kumar và cộng sự nghiên cứu hệ nano poly (D,L-lactid-coglycolid) chứa insulin đã chứng minh rằng hệ nano kéo dài tác dụng hạ đường huyết
của insulin tới 72 giờ [29].
Hệ nano giúp ổn định cấu trúc hỗn dịch. Khi KTTP nhỏ, hỗn dịch được tạo ra
dễ dàng hơn, cấu trúc hóa lý của hỗn dịch ổn định hơn. Ưu điểm này làm tăng khả
năng ứng dụng dược chất kém tan vào chế phẩm hỗn dịch, đặc biệt là thuốc tiêm tĩnh
mạch và nhãn khoa. Hỗn dịch tương đối bền vững khi giá trị tuyệt đối của thế zeta từ
30-60 mV, rất bền khi giá trị tuyệt đối của thế zeta từ 60-90 mV [24].
1.3.3. Tăng tính an toàn
Khi độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất tăng sẽ làm giảm liều dùng, giúp tiết
kiệm dược chất, giảm tác dụng phụ và tăng độ ổn định của chế phẩm [20].
Hơn nữa, đối với các thuốc điều trị ung thư, tiểu phân nano giải phóng dược
chất tại đích có thể làm giảm độc tính của thuốc và tăng khả năng điều trị [26].

1.4. Nhược điểm của hệ tiểu phân nano
- Chế tạo khó khăn
Vật liệu cứng như kim cương, oxyd sắt, oxyd silic với nhiệt độ nóng chảy trên
1.000oC thì dễ tạo ra tiểu phân kích thước từ 1 đến 100 nm. Trái lại, các vật liệu mềm
chủ yếu là nguyên liệu làm thuốc có nhiệt độ nóng chảy dưới 300oc khó tạo ra tiểu
phân dưới 100 nm [12], [28].

10


 Khó khăn trong bảo quản
Trong quá trình bảo quản, các tiểu phân của hệ nano dễ bị đông tụ và kết dính
với nhau tạo nên tiểu phân lớn hơn để giảm năng lượng tự do bề mặt, nhất là hệ nano
gồm các tiểu phân có kích thước 10-1000 nm [27].
 Độc tính trường diễn
Trong hầu hết các nghiên cứu, nano tiểu phân bạc được cho là không độc hại
với cơ thể người. Tuy nhiên, do có kích thước nhỏ (tương đương với kích thước của
virut) nano tiểu phân bạc có thể thâm nhập, di chuyển vào bên trong tế bào và ảnh
hưởng đến các sinh vật sống. Asharani PV và Cộng sự (2005) đã nghiên cứu độc tính
của nano tiểu phân bạc ở các kích thước khác nhau lên tế bào gan chuột cống. Các tác
giả nhận thấy sau 24 giờ tiếp xúc, ti thể của các tế bào có kích thước và hình dạng bất
thường. Các nghiên cứu invitro chứng minh rằng nano tiểu phân bạc có ảnh hưởng đến
khả năng sinh sản, phát triển và DNA. Nghiên cứu trên cá ngựa vằn cho thấy nano tiểu
phân bạc tinh khiết, kích thước 12 nm có khả năng gây sai lệch nhiễm sắc thể và tổn
thương DNA ức chế sự tăng sinh của tế bào và ảnh hưởng đến sự phát triến sớm của
phôi [10].
1.5. Tổng quan về bạc và tiểu phân nano bạc
1.5.1. Giới thiệu chung về bạc
Bạc là nguyên tố hóa học trong bảng tuần hoàn nguyên tố có số nguyên tử bằng
47 và được ký hiệu là Ag. Ký hiệu của bạc Ag có nguồn gốc từ chữ Argentum trong

tiếng Latinh. Một số đặc điểm của nguyên tố này:
- Cấu hình electron: 1s22s22p63s23p63d104s24p64d105s1
- Bán kính nguyên tử: 0,288 nm
- Bán kính ion Ag+: 0,23 nm
- Khối lượng nguyên tử: 107,8683 đvC
Bạc là nguyên tố có khả năng khử khuẩn mạnh nhất tồn tại trong tự nhiên và đã
được sử dụng để phát triển thuốc chống nhiễm khuẩn từ các đây 200 năm. Trong lịch
sử, dung dịch keo bạc được sử dụng rộng rãi để chữa các bệnh nấm trên da, điều trị các
vết thương, vết bỏng, các bệnh răng miệng và làm thuốc nhỏ mắt ... thuốc có nguồn
cốc từ bạc có phổ kháng khuẩn rộng và rất hiếm khi bị vi khuẩn kháng tác dụng [4].

11


Các thuốc từ bạc đều có chung một nguyên tắc là thuốc cần phải giải phóng bạc
dưới dạng ion để cho tác dụng kháng khuẩn [11]. Nhiều dạng bạc được sử dụng để
làm thuốc, điển hình là:
Dung dịch keo bạc
Đây là dạng được sử dụng phổ biến nhất trước năm 1960, các tiểu phân ion bạc
tinh khiết, tích điện, được phân tán trong môi trường keo. Các ion tích điện đẩy nhau,
vì thế chúng được phân tán đồng nhất trong môi trường ngay cả khi đã bôi thuốc lên
vết thương [4], [5].
Phức hợp bạc protein
Phức hợp bạc với các protein phân tử nhỏ làm tăng tính ổn định của ion bạc
trong dung dịch. Tuy nhiên khả năng kháng khuẩn kém ion bạc và do có một số nhược
điểm nhất định nên vào những năm 1960 chúng nhanh chóng được thay thế bởi các
muối tan của bạc.
Muối tan của bạc
Bạc nitrat 0,5% đã từng là một dung dịch điển hình và phổ biến nhất để trị các
bết bỏng ngoài da. Dung dịch muối bạc thể hiện tính kháng khuẩn cao, ít bị vi sinh vật

kháng lại và nó còn có khả năng giảm viêm bề mặt vết thương. Tuy nhiên, dung dịch
muối bạc không ổn định, dễ chuyển sang màu xám khi tiếp xúc với ánh sáng. Ở nồng
độ lớn hơn 1% dung dịch bạc nitrat có khả năng gây độc với tế bào và các mô; nitrate
làm giảm khả năng liền vết thương và khi bị khử thành nitrit sẽ tạo ra các chất oxi hóa
gây độc tế bào, giảm khả năng tái tạo tế bào biểu mô. Bạc nitrat giải phóng ion bạc ở
nồng độ cao nhưng nhanh, nên phải thay miếng băng dán thường xuyên (đến 12
lần/ngày) [4], [5].
Bạc sulfadiazin
Bạc sulfadiazine (tên thương mại: Flammazine, Silvadene) được sử dụng nhiều
trong những năm 1970. Bạc nitrat và natri sulfadiazin được phối hợp để tạo thành bạc
sulfadiazine sử dụng làm thuốc. Phức hợp này tác dụng lên thành tế bào vi khuẩn. Tác
dụng kháng khuẩn là tác dụng hiệp đồng của cả ion bạc và của sulfadiazine. Các dạng
thuốc phối hợp các sulfamit khác nhau với bạc đã được nghiên cứu thử nhiệm in vitro,
kết quả cho thấy bạc sulfadiazine cho tác dụng tốt nhất. Điều này có thể được giải
thích là do sự liên kết mạnh của bạc sulfadiazine với DNA của vi sinh vật. Sự đề

12


kháng của vi khuẩn trên dòng sản phẩm này cũng đã được ghi nhận. Sản phẩm có thể
làm giảm khả năng tái tạo biểu mô. Độc tính đối với tủy xương của thuốc bạc
sulfadiazine chủ yếu là do propylene glycol có trong dạng thuốc gây nên [13] [39].
Bạc sulfadiazine cung cấp đủ lượng bạc cần thiết nhưng tác dụng duy trì yếu, tuy
nhiên so với bạc nitrate, bạc sulfadiazine đã có sự cải thiện đáng kể (chỉ phải thay
miếng băng dán 2 lần/ngày) [5].
Tiểu phân nano bạc nguyên tố
Hạt nano bạc là các hạt bạc có kích thước từ 1 nm đến 100 nm. Do có diện tích
bề mặt lớn nên hạt nano bạc có khả năng kháng khuẩn tốt hơn so với các vật liệu khối
do khả năng giải phóng nhiều ion Ag+ hơn.
Các hạt nano bạc có hiện tượng cộng hưởng Plasmon bề mặt. Hiện tượng này

tạo nên màu sắc từ vàng nhạt đến đen cho các dung dịch có chứa hạt nano bạc với các
màu sắc phụ thuộc vào nồng độ và kích thước hạt nano.
Bảng 1.1: Số nguyên tử có trong hạt nano bạc
Kích thước hạt nano bạc (nm)

Số nguyên tử

1

31

5

3900

20

250000

Nano bạc là vật liệu có diện tích bề mặt riêng rất lớn, có nhiều đặc tính độc đáo:
- Tính khử khuẩn, chống nấm, khử mùi, có khả năng phát xạ tia hồng ngoại đi
xa, chống tĩnh.
- Không có hại cho sức khỏe con người với liều lượng tương đối cao, không có
phụ gia hóa chất.
- Có khả năng phân tán ổn định trong các loại dung môi khác nhau (trong các
dung môi phân cực như nước và trong các dung môi không phân cực như benzene,
toluene).
- Độ ổn định học cao, không bị biến đổi dưới tác dụng của ánh sáng, nhiệt độ,
và các tác nhân oxy hóa khử thông thường.

13


- Chi phí cho quá trình sản xuất thấp.
Dạng tiểu phân nano bạc có thể dùng để chế tạo băng dán vết thương, vết bỏng.
Tiểu phân nano bạc giải phóng Ag0, dạng này khó bị bất hoạt bởi ion chloride hay chất
hữu cơ so với dạng ion. Khi bạc bị tiêu hao do phản ứng với các tế bào đích hoặc bị
bất hoạt bởi các protein hay anion trong dịch vết thương, bạc lại được bổ sung liên tục
giúp duy trì ổn định hàm lượng bạc [4], [11].
1.5.2. Tác dụng của tiểu phân nano chứa bạc
 Tác dụng diệt khuẩn
Bạc là tác nhân kháng khuẩn phổ rộng, có khả năng chống nấm men, nấm mốc
và vi khuẩn, gồm cả chủng vi sinh vật Staphyllococcus aureus kháng sinh methacillin và
Entercocci kháng vincomycin. Các thuốc từ bạc đều có chung một nguyên tắc là thuốc
cần phải giải phóng bạc dưới dạng ion để cho tác dụng kháng khuẩn [4]. Dạng kim loại
bạc tương đối trơ và khó hấp thu bởi tế bào động vật có vú cũng như tế bào vi khuẩn.
Tuy nhiên, trong dịch vết thương hoặc các chất bài tiết khác bạc được ion hóa và trở nên
có hoạt tính. [11], [13].

Hình 1.2: Tác động của ion bạc lên vi khuẩn
Các đặc tính kháng khuẩn của bạc bắt nguồn từ tính chất hóa học của các ion
Ag+. Ion này có khả năng liên kết mạnh với peptidoglican, thành phần cấu tạo nên
thành tế bào của vi khuẩn và ức chế khả năng vận chuyển oxy vào bên trong tế bào dẫn
đến làm tê liệt vi khuẩn. Nếu các ion bạc được lấy ra khỏi tế bào ngay sau đó, khả

14


năng hoặt động của vi khuẩn lại có thể được phục hồi, vì vậy chúng ta không bị tổn
thương khi tiếp xúc với các ion này.

Có một cơ chế tác động đáng chú ý khác của các ion bạc lên vi khuẩn được mô tả
như sau: Sau khi Ag+ tác động lên lớp màng bảo vệ của tế bào vi khuẩn gây bệnh nó sẽ
đi vào bên trong tế bào và phản ứng với nhóm mercapto (–SH) của phân tử enzym
chuyển hóa oxy và vô hiệu hóa men này dẫn đến ức chế quá trình hô hấp của tế bào vi
khuẩn [33].

Hình 1.3: Ion bạc vô hiệu hóa enzym chuyển hóa oxy của vi khuẩn

Ngoài ra các ion bạc còn có khả năng liên kết với các base của ADN và trung
hòa điện tích của gốc phosphate do đó ngăn chặn quá trình sao chép ADN [35], [38].

Hình 1.4: Ion bạc liên kết với các base của DNA
Ion bạc có hoạt tính mạnh, dễ dàng liên kết với các protein tích điện âm, ARN,
ADN, ion clorid. Đặc tính này đóng vai trò chính trong cơ chế kháng khuẩn của bạc
nhưng cũng gây phức tạp khi chúng có thể liên kết với protein trong vết thương. Cơ
chế đề kháng là làm giảm tính thấm với bạc và/hoặc tăng cường hoạt động của hệ
thống bơm đẩy bạc ra khỏi tế bào. Vì vậy, việc sử dụng bạc thiếu kiểm soát có thể dẫn
tới gia tăng khả năng đề kháng của vi khuẩn.
Nồng độ diệt khuẩn tối thiếu của nano tiểu phân bạc với P. Aeruginosa, S.
aureus, E. coli lần lượt là 100mg/l, 12,5mg/l, 3,125mg/l sau 2 giờ tiếp xúc. Nano tiểu

15


phân bạc do viện Công nghệ môi trường điều chế đã được sử dụng để nghiên cứu đánh
giá khả năng diệt khuẩn đối với một số chủng vi khuẩn phân lập từ các bệnh tả. Số liệu
thực nghiệm chỉ ra rằng sau 15 phút tiếp xúc với môi trường chứa nano tiểu phân bạc
nồng độ 1,0mg/l, tất cả 3 chủng Vibrio cholera 3184, 3214, 3252 đã bị tiêu diệt. Nồng
độ nano tiểu phân bạc tối thiểu cho phép tiêu diệt 99,99% vi khuẩn được xác định là
0,25 mg/l với thời gian tiếp xúc là 60 phút [4].

 Tác dụng chống nấm
Tiểu phân nano bạc có tác dụng chống nấm nhanh và hiệu quả trên nhiều loài
phổ biến như: Aspergillus, Candida và Saccharomyces [18]. Tiểu phân nano bạc kích
thước 13,5±2,6 nm còn hiệu quả trong diệt nấm men phân lập từ vú bò bị viêm [22].
 Tác dụng chống virut
Humberto H Lara và cộng sự (2010) cho rằng tiểu phân nano bạc phát huy tác
dụng kháng virut HIV ở giai đoạn đầu của quá trình nhân bản và giai đoạn sau xâm
nhập của virut [34]. Mặt khác, Elechiguerra và cộng sự (2005) cũng chỉ ra rằng tác
dụng diệt virut của tiểu phân nano bạc phụ thuộc vào kích thước tiểu phân, khoảng có
tác dụng là 1-10 nm [17].
 Tác dụng chống viêm
Nhiều nghiên cứu khoa học đã làm sáng tỏ cơ chế chống viêm của tiểu phân
nano bạc. Trong 1 nghiên cứu lâm sàng trên 15 bệnh nhân, miếng dán tiểu phân nano
bạc đẩy mạnh sự lành của các vết loét ở chân. Tiểu phân nano bạc không chỉ giảm số
lượng tế bào viêm ở vết thương mà còn có đáp ứng chống viêm do làm giảm sự thâm
nhập của bạch cầu trung tính [13].
 Tác dụng chữa bỏng và làm lành vết thương
Những thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đã đánh giá khả năng làm lành vết
bỏng nhanh của miếng băng dán chứa tiểu phân nano bạc so với miếng dán chứa bạc
sulfadiazine. Tiểu phân nano bạc giúp giảm đáng kể thời gian làm lành vết thương
(trung bình còn 3,35 ngày), đẩy lùi nhiễm khuẩn ở các vết bỏng bị nhiễm trùng và
không quan sát thấy tác dụng không mong muốn nào [13].

16


1.5.3. Giới thiệu hệ giải phóng ion bạc kéo dài.
Các hệ kiểm soát giải phóng ion bạc kéo dài được phát triển trong những năm
gần đây và được coi là một cuộc cách mạng trong việc phát triển các sản phẩm chống
nhiễm khuẩn vết thương. Nhiều dạng của bạc được sử dụng để nghiên cứu phát triển

các thuốc dạng này: nano tiểu phân bạc; nano tiểu phân các muối bạc; hệ các ion bạc
và nano tiểu phân bạc phối hợp với các polymer khác nhau… Trong đó các hệ nano
tiểu phân của các muối ít tan của bạc được chú ý nhiều và đã được phát triển thành
công thành thuốc có nhiều giá trị (Silvasorb – Thuốc điều trị nhiễm khuẩn từ nano tiểu
phân bạc clorid).

Hình 1.5. Thuốc kháng khuẩn dùng cho vết bỏng chứa tiểu phân nano bạc clorid
Ngày nay cùng với sự phát triển của công nghệ nano nói chung và ứng dụng của
công nghệ nano trong y dược nói riêng tạo ra các hạt vật chất có kích thước nhỏ
(10-9nm ). Các hạt vật chất thu được ở kích thước nano thể hiện các tính chất lí
hóa khác thường so với các dạng vật chất bình thường. Tuy nhiên các sản phẩm từ bạc
trên thị trường hiện nay đa số đi từ nguyên liệu là các tiểu phân nano bạc dưới dạng
bạc nguyên tử, do đó hạn chế việc giải phóng ra các ion bạc để tạo tác dụng kháng
khuẩn, nếu sử dụng các dạng muối dễ tan của bạc thì sẽ khó kiểm soát việc giải phóng
ra ion bạc, dẫn đến khó kiểm soát được độc tính gây ra. Các hạt tiểu phân nano các
muối ít tan của bạc, nhờ năng lượng bề mặt lớn, có khả năng giải phóng các ion bạc
vào trong dung dịch cao, và như vậy cho hiệu lực khử khuẩn đáng kể đồng thời có thể
kiểm soát được việc giải phóng ion bạc thông qua việc lựa chọn muối bạc có độ tan
thích hợp. Thời gian giải phóng ion bạc từ các nano tiểu phân bạc còn kéo dài hơn
nhiều so với dạng keo bạc [18].

17


1.5.4. Một số sản phẩm ứng dụng tiểu phân nano chứa bạc trong y dược và mỹ
phẩm
Trang thiết bị y tế
Nhờ đặc tính kháng khuẩn trong thời gian dài, tiểu phân nano chứa bạc thường
được phủ trên bề mặt các thiết bị để ghép vào cơ thể như ống thông trong tim mạch,
tiết niệu. Ngoài ra, tiểu phân nano chứa bạc cũng được dùng trong chế tạo ống rút dịch

não tủy thừa trong phẫu thuật thần kinh hay được thêm vào các chất hàn xương. Miếng
băng dán vết thương chứa tiểu phân nano bạc đã được thương mại hóa trong khoảng 2
thập kỷ qua và được sử dụng trong lâm sàng để chữa các vết thương trong đó có bỏng,
chết tế bào biểu bì, hội chứng Steven-Johnson, ung thư da mãn tính và bệnh
pemphigut. Tên thương mại nổi tiếng cho dòng sản phẩm này là Acticoat, Aquacel Ag,
Contreet Foam, PolyMem Silver, Urgotul SSD [8].
Thuốc và mỹ phẩm
Bạc và các hợp chất của nó có khả năng điều trị đặc biệt hiệu quả đối với các
tổn thương bỏng cũng như vết loét lâu lành [8]. Nhiều loại thuốc chứa bạc đã được
phát triển từ các nguyên liệu: Bạc nitrat, bạc protacgon, bạc sulfadiazin... Các dạng bạc
trên đây, khi sử dụng làm thuốc đều có những ưu nhược điểm nhất định. Gần đây trên
thế giới đã có nhiều nghiên cứu phát triển theo hướng bào chế thuốc từ các tiểu phân
nano bạc clorid trên tinh thần kiểm soát được sự giải phóng ion bạc từ hệ một cách tối
ưu nhằm cho tác dụng kháng khuẩn an toàn và kéo dài (tới 72 giờ) [8]. Đây là đích
hướng tới của đề tài.
Tóm lại, trên thế giới hiện nay, tiểu phân nano chứa bạc đang là đề tài nhận
được nhiều sự quan tâm. Với phổ kháng khuẩn rộng, hiệu lực cao và ít bị đề kháng,
tiểu phân nano chứa bạc đã mở ra triển vọng lớn trong việc phát triển các sản phẩm
trong ngành dược, trang thiết bị y tế, mỹ phẩm và sản phẩm dân dụng. Các tác động
tiêu cực của chúng đã và đang được nghiên cứu ngày càng đầy đủ cho phép gia tăng
tính an toàn của các sản phẩm từ tiểu phân nano chứa bạc đối với người sử dụng [8].

18


CHƯƠNG 2: NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ,
NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị
2.1.1. Nguyên vật liệu
Các nguyên vật liệu sử dụng trong quá trình nghiên cứu được trình bày trong

Bảng 2.1.
Bảng 2.1. Nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu

STT

Nguyên liệu

Xuất xứ

Tiêu chuẩn

1

Bạc nitrat

Trung Quốc

DĐVN IV

2

Natri clorid

Trung Quốc

DĐVN IV

3

PEG 600

Đức

USP24

4

Poloxamer 407

Trung Quốc

Nhà sản xuất

5

Poloxamer 188

Trung Quốc

Nhà sản xuất

6

Glycerin

Trung Quốc

Nhà sản xuất

7

Nipagin

Trung Quốc

Nhà sản xuất

8

Carbopol 940

Trung Quốc

BP2010

9

Hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC E6)

Trung Quốc

BP2010

10

Carboxy methyl cellulose – CMC

Trung Quốc

BP2010

11

Hydroxy ethyl cellulose – HEC

Trung Quốc

BP2010

12

Acid nitric (HNO3)

Trung Quốc

DĐVN IV

13

Amoniac (NH3)

Trung Quốc

DĐVN IV

14

Silvasorb gel (số lô: 16024102, NSX: 04/2015

Mỹ

HD: 02/2018)
15

Cao thịt

16

Chủng vi sinh vật S.aureus và E.coli

14

Nước cất

19

Nhà sản xuất

ĐỨC

Nhà sản xuất

Hoa kỳ

Nhà sản xuất

VN

DĐVN IV