Nghiên cứu nồng độ homocystein, acid folic và vitamin b12 huyết tương ở bệnh nhân nhồi máu não

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

NGUYỄN VĂN TUẤN

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ HOMOCYSTEIN,
ACID FOLIC VÀ VITAMIN B12 HUYẾT TƯƠNG
Ở BỆNH NHÂN NHỒI MÁU NÃO

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2017


2

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đột quỵ não (ĐQN) gây tử vong đứng thứ ba sau bệnh tim mạch và ung thư, là
nguyên nhân hàng đầu gây tàn phế. Theo Go A.S. và CS (2013), hàng năm ở Mỹ có
795.000 người bị đột quỵ, khoảng 610.000 bị đột quỵ lần đầu và 185.000 người bị đột quỵ
tái diễn. Tỷ lệ tử vong do ĐQN năm 2009 là 38,9/100.000 dân, chi phí điều trị là 38,6 tỷ đô
la Mỹ [73].
Đột quỵ não được chia thành hai thể lớn là đột quỵ nhồi máu não (ĐQNMN) và đột
quỵ chảy máu não (CMN). Đột quỵ NMN chiếm khoảng 87%, chảy máu não 10% và xuất
huyết dưới nhện là 3% ở Mỹ [73]. Đột quỵ NMN có ba nguyên nhân chính: do huyết khối
động mạch não, tắc động mạch não và co thắt động mạch não [14], [34]. Hẹp động mạch
nội sọ do xơ vữa động mạch (XVĐM) là cơ chế phổ biến nhất của ĐQNMN trên thế giới.
Xơ vữa động mạch nội sọ là nguyên nhân đột quỵ của 30-50% người châu Á và 8 -10%

người da trắng ở Bắc Mỹ [91], [102].
Đột quỵ não có nhiều yếu tố nguy cơ (YTNC), khi kết hợp càng nhiều YTNC thì tỷ
lệ ĐQN càng tăng. Các YTNC của ĐQN theo kinh điển được chia thành hai nhóm chính:
nhóm không cải biến được và nhóm có thể cải biến được [6], [19]. Nhiều nghiên cứu gần
đây đã khẳng định tăng nồng độ homocystein trung bình là yếu tố nguy cơ có thể kiểm soát
được của bệnh lý tim mạch và đột quỵ não [58], [75], [99]. Tăng nồng độ homocystein (Hcy)
trong huyết tương làm tổn thương nội mạc động mạch, từ đó khởi phát tiến trình hình
thành XVĐM, phối hợp với nhiều yếu tố khác như các chất gây oxy hóa, rối loạn lipid
máu, các yếu tố viêm... làm phát triển XVĐM, từ đó hình thành huyết khối gây nghẽn
mạch hoặc tắc động mạch não [59], [61], [117].
Homocystein là một acid amin có chứa lưu huỳnh được tạo thành trong quá trình
chuyển hóa methionine. Trong chu trình chuyển hóa Hcy thì acid folic, vitamin B12 và
vitamin B6 đóng vai trò là coenzym tham gia vào chuyển hóa thoái giáng Hcy máu [82],
[92], [117]. Mặt khác một số nghiên cứu gần đây cho thấy acid folic còn có vai trò chống
oxy hóa, do đó có thể bảo vệ hệ tim mạch và đột quỵ não [52], [53], [54]. Các nghiên cứu
trên thế giới đã cho thấy có mối liên quan giữa tăng nồng độ Hcy máu với sự giảm vitamin
B12, vitamin B6 và acid folic ở huyết tương và việc bổ sung các vitamin nhóm B trên đã
giảm được nồng độ Hcy máu [48], [64].
Nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của nồng độ vitamin nhóm B đến nồng độ Hcy
huyết tương thực hiện ở một số nước châu Âu, Tây Á và Mỹ [64], [107], [138]. Ở Việt
Nam đã có một số công trình nghiên cứu về nồng độ Hcy huyết tương trên bệnh nhân tim


3
mạch và ĐQN. Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu nào đánh giá nồng độ acid folic, vitamin
B12 huyết tương và mối tương quan với Hcy ở bệnh nhân NMN. Để có căn cứ điều trị bổ
sung acid folic và vitamin B12 dự phòng ĐQN ở người Việt Nam, đề tài “Nghiên cứu
nồng độ homocystein, acid folic và vitamin B12 huyết tương ở bệnh nhân nhồi máu
não” được thực hiện với ba mục tiêu:
1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của nhồi máu não giai đoạn cấp.

2. Đánh giá nồng độ homocystein, acid folic và vitamin B12 huyết tương ở bệnh nhân
nhồi máu não và nhóm chứng.
3. Nghiên cứu mối liên quan giữa nồng độ homocystein với acid folic và vitamin B12
huyết tương ở bệnh nhân nhồi máu não.

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Đại cương về đột quỵ não
1.1.1. Định nghĩa và phân loại đột quỵ não
1.1.1.1. Định nghĩa
Đột quỵ não hay còn gọi là tai biến mạch máu não là một hội chứng thiếu sót chức
năng não, thường là khu trú hơn lan tỏa, xảy ra đột ngột, tồn tại quá 24 giờ hoặc gây tử
vong, loại trừ nguyên nhân do chấn thương sọ não [10], [34].
Đột quỵ nhồi máu não là quá trình bệnh lý trong đó động mạch não bị hẹp hoặc bị
tắc, lưu lượng tuần hoàn tại vùng não do động mạch đó phân bố giảm trầm trọng gây hoại
tử, rối loạn chức năng, biểu hiện các hội chứng và triệu chứng thần kinh khu trú phù hợp
với vùng não bị tổn thương [14], [34].

1.1.1.2. Phân loại đột quỵ não của TOAST [9], [12]
Đột quỵ não có hai thể chính:


4
+ Thể nhồi máu não (thiếu máu não cục bộ, nhũn não):
- Huyết khối động mạch não.
- Nhồi máu não ổ khuyết.
- Tắc mạch não.
+ Chảy máu não:
- Chảy máu trong nhu mô não.
- Chảy máu não có tràn não thất.

- Chảy máu não thất nguyên phát.
- Chảy máu dưới nhện.
- Chảy máu sau nhồi máu.


5

1.1.2. Khái quát dịch tễ học về đột quỵ não
1.1.2.1. Dịch tễ học đột quỵ não ở Việt Nam
Ở Việt Nam, dịch tễ học ĐQN trong cộng đồng mới được quan tâm trong những năm
gần đây, một số công trình đã được công bố như sau:
Theo Nguyễn Văn Đăng và CS (1998), qua mẫu điều tra 1.677.933 người ở nhiều
tỉnh thành như Hà Nội, Thanh Hóa, Hà Tây, Sơn Tây và ngoại thành Huế từ năm 1989 đến
1994. Kết quả cho thấy tỷ lệ hiện mắc ĐQN trung bình là 115,92/100.000 dân, tỷ lệ mới
mắc là 28,25/100.000 dân và tỷ lệ tử vong là 21,55/100.000 dân [9].
Nghiên cứu của Phạm Quang Phước (2007), tại tỉnh Sơn La cho thấy tỷ lệ mới mắc
là 54,8/100.000 dân, tỷ lệ hiện mắc là 236,2/100.000 dân và tỷ lệ tử vong là 28,7/100.000
dân. Tỷ lệ nam/nữ là 2,8; tuổi trên 50 chiếm tỷ lệ 92,9% [30].
Nguyễn Văn Thắng (2007), nghiên cứu dịch tễ học tại Hà Tây cho thấy tỷ lệ mới mắc
33,0/100.000 dân, tăng theo tuổi, nam 39,8/100.000 dân, nữ giới 26,9/100.000 dân; tỷ lệ
hiện mắc 169,9/100.000 dân, tỷ lệ tử vong 15,1-25,5/100.000 dân [35].
Nghiên cứu về dịch tễ học tỉnh Khánh Hòa (2007-2008) của Trịnh Viết Thắng
(2011), kết quả: tuổi trung bình đột quỵ não là 64,95 ± 11,5; tỷ lệ hiện mắc 294,7/100.000
dân, tỷ lệ mới mắc là 96,2/100.000 dân, tỷ lệ tử vong là 43,8/100.000 dân và tỷ lệ tử vong
trên mắc đột quỵ não là 11,2% [36].
Nghiên cứu về dịch tễ học ĐQN tại Nghệ An của Dương Đình Chỉnh (2012) cho
thấy: tỷ lệ hiện mắc 355,9/100.000 dân, tỷ lệ hiện mắc bất kỳ là 459,4/100.000 dân, tỷ lệ
mới mắc năm 2007-2008 là 104,7/100.000 dân, tỷ lệ tử vong là 65,1/100.000 dân và tỷ lệ
tử vong trên mắc là 14,2% [5].

1.1.2.2. Dịch tễ học đột quỵ não ở nước ngoài
Nghiên cứu của Feigin V.L. và CS (2014), các tác giả đã sử dụng dữ liệu
từ nghiên cứu gánh nặng bệnh tật toàn cầu năm 2010 (Global Burden of
Diseases = GBD), để đưa ra dữ liệu về gánh nặng đột quỵ theo từng vùng và
toàn cầu trong giai đoạn 1990-2010. Tổng hợp từ 119 nghiên cứu (58 nghiên
cứu từ các nước có thu nhập cao và 61 từ các nước có thu nhập thấp và thu
nhập trung bình). Từ năm 1990 đến năm 2010, tỷ lệ mắc đột quỵ chuẩn hóa
theo tuổi giảm đáng kể 12% (95% CI 6-17%) ở các nước có thu nhập cao, và


6

tăng 12% (-3 đến 22%) ở quốc gia thu nhập thấp và thu nhập trung bình. Tỷ lệ
tử vong giảm đáng kể trong cả quốc gia có thu nhập cao (37%, 31-41%) và
những nước có thu nhập thấp và thu nhập trung bình (20%, 15-30%). Trong
năm 2010, con số tuyệt đối của những người bị đột quỵ lần đầu là 16,9 triệu,
người bị đột quỵ sống sót (33 triệu), tử vong liên quan đột quỵ (5,9 triệu).
Năm 2010, có 5,2 triệu (31%) người đột quỵ là ở trẻ em (tuổi <20 tuổi), người
lớn trẻ tuổi và trung niên (20-64 tuổi); mà trẻ em, thanh thiếu niên và trung
niên ở quốc gia có thu nhập thấp và trung bình chiếm phần lớn 74.000 (89%).
Ghi nhận sự khác biệt về địa lý đáng kể từ 3 đến 10 lần trong gánh nặng đột
quỵ giữa các vùng và quốc gia trong nghiên cứu GBD. Hơn 62% các cơn đột
quỵ mới, tỷ lệ hiện mắc đột quỵ 69,8%, có 45,5% tử vong do đột quỵ và số
mất vì đột quỵ hàng ngày là 71,7% ở những người trẻ hơn 75 tuổi [69].
Theo báo cáo của tổ chức Y tế Thế giới qua nghiên cứu MONICA được
công bố năm 1997, nghiên cứu quốc tế theo dõi khuynh hướng đột quỵ và xác
định bệnh lý tim mạch (WHO MONICA), tiến hành 17 trung tâm trong 10
nước, lứa tuổi 35 đến 65. Tổng số dân điều tra khoảng 25 triệu người, có gần
25.000 người bị ĐQN, kết quả cụ thể của từng vùng:

7

Bảng 1.1: Tỷ lệ mắc đột quỵ trên 100.000 người ở nam
và nữ tuổi từ 34-65.
Cỡ mẫu

Tỷ lệ ở

Tỷ lệ ở

nam

nữ

859

227

87.466

1.046

394

1985-1990

95.812

1.550

279

Bắc Karelia

1985-1990

65.139

813

204

Lithuania

Kaunas

1986-1990

147.671

1.653

422

Trung Quốc

Bắc Kinh

1985-1990

286.006

3.616

1.061

Phía Bắc

1985-1990

190.986

1.924

325

Gothenburg

1986-1990

152.479

811

177

Ba Lan

Vác-sa-va

1985-1990

196.459

1.568

729

Đức

Karl-Mark-

1985-1989

212.565

1.532

470

Đan Mạch

Glastrup
Stadt

1985-1990

133.416

1.025

210

Ý

Friuli

1984-1989

377.048

2.247

801

Yugoslavia

Novi Sad

1985-1990

111.469

1.136

409

Quốc gia

Nga
Phần Lan

Thụy Điển

Thành

Năm công

phố/vùng

bố

Novosibirsk

1982-1987

cộng đồng
50.391

Moscow

1985-1990

Kuopip

trung bình

*Nguồn: theo Thorvaldsen P. và CS (1997) [132].

Theo Go A.S. và CS (2013), thống kê về bệnh tim mạch và ĐQN trên
người Mỹ, dữ liệu thống kê năm 2010 cho thấy có 6,8 triệu người Mỹ trên 20
tuổi bị đột quỵ, tỷ lệ hiện mắc giai đoạn 2007-2010 là 2,8%. Với tuổi trên 18
thì nam giới có 2,7% và nữ giới 2,6% tiền sử ĐQN. Đột quỵ NMN gặp tỷ lệ
87%, CMN là 10%, xuất huyết dưới nhện 3%; tỷ lệ NMN thầm lặng từ 628%. Tỷ lệ hiện mắc bệnh ĐQNMN lần đầu ở người da trắng là 0,88/1000
người, người da đen là 1,91/1000 người và người gốc Tây Ban Nha là
1,49/1000 người. Tỷ lệ đột quỵ có XVĐM nội sọ ở người da đen cao hơn


8

người da trắng 5,85 lần; người gốc Tây Ban Nha cao hơn người da trắng 5,0
lần [73].
Đột quỵ não nằm trong 4 nguyên nhân hàng đầu gây tử vong của các
nước ASEAN, tỷ lệ tử vong ở một số nước: Thái Lan tỷ lệ tử vong là
10,9/100.000 dân; Singapore là 54,2/100.000 dân; Philippin là 20,5%;
Malaysia là 15,9%. Tỷ lệ hiện mắc ĐQN ở Việt Nam là 415/100.000 dân;
Thái Lan có tỷ lệ hiện mắc là 690/100.000 dân; Indonesia là 500/100.000 dân.
Tỷ lệ các loại ĐQN ở vùng Đông Nam châu Á thì CMN chiếm 22-39%, còn
lại là NMN. Các YTNC hay gặp là tăng HA từ 49-72%, hút thuốc 22-34% và
XVĐM 22-24%. Tỷ lệ mắc các loại đột quỵ ở một số nước ASEAN qua kết
quả điều tra trong bệnh viện như sau: Indonesia với 4.591 BN cho thấy ĐQ
NMN các loại 56,4%, chảy máu não là 38% và chảy máu dưới nhện 0,9%;
Singapore có tỷ lệ NMN là 73%, CMN là 26% và chảy máu dưới nhện là
1,8%; ở miền nam Việt Nam chảy máu não 30% và NMN là 70% [12], [136].
Bảng 1.2: Phân bố các thể đột quỵ của một số nghiên cứu
NINDS
Loại đột quỵ

n=1805

TL%
Nhồi máu não
71,0
Tắc ĐM lớn
6,0
Tắc ĐM-ĐM
4,0
Nhồi máu ổ khuyết
19,0
Tắc mạch do tim
14,0
Không xác định
28,0
Chảy máu não
26,0
Khác
3,0

Lausanne

TOAST

n=1000
TL%
80,0
23,0
16,0
13,0
16,0
12,0

11,0
9,0

n=752
TL%
78,0
13,0
23,0
27,0
35,0
17,0
6,0

SSDB

UCSD Mayo

n=1000 n=500 n=454
TL%
TL% TL%
71,0
90,0
97,0
27,0
18,0
16,0
18,0
14,0
11,0
24,0

5,0

27,0
22,0
23,0

16,0
29,0
36,0

10,0

3,0

*Nguồn: theo MehmetA.T. và CS (2004)[104]

1.1.3. Các yếu tố nguy cơ của đột quỵ nhồi máu não
Yếu tố nguy cơ (risk factor) của ĐQN là những đặc điểm của một cá thể hoặc một nhóm
cá thể, có liên quan tới khả năng mắc đột quỵ cao hơn một cá thể hoặc một nhóm cá thể khác
không có các đặc điểm đó [6].


9
Việc phát hiện và khống chế các YTNC là một khâu chủ chốt trong chiến lược dự phòng
ĐQN. Tỷ lệ ĐQN tăng ở nhóm người có YTNC. Có thể tác động lên các YTNC bằng chế độ
ăn uống, tập luyện, tổ chức cuộc sống hợp lý, dùng thuốc dự phòng. Các YTNC lại có tác
dụng riêng rẽ từng YTNC hoặc phối hợp nhiều YTNC cùng lúc. Các YTNC có thể rất đa
dạng và khác nhau tuỳ thuộc vào hoàn cảnh kinh tế, tập quán, khí hậu,... của từng nước,
từng vùng [19], [88].

Bảng 1.3: Bảng phân nhóm các yếu tố nguy cơ của
đột quỵ nhồi máu não
YTNC không thay
đổi được

YTNC do bệnh và có thể đo lường
được

Các YTNC do lối sống

1. Tuổi

1. Tăng huyết áp

1. Nghiện thuốc lá

2. Sinh thiếu tháng

2. Tiền sử đột quỵ/ TIA

2. Lạm dụng rượu

3. Giới tính

3. Rung nhĩ

3. Lạm dụng thuốc

4. Chủng tộc
5. Yếu tố gia đình

4. Bệnh tim mạch khác và bệnh 4. Béo phì
còn ống thông động mạch.
5. Giảm vận động
5. Rối loạn lipid máu
6. Rối loạn đông máu
7. Tăng homocystein
8. Đái tháo đường
9. Migraine
10. Nhiễm khuẩn
11. Ngừng thở khi ngủ
12. Bệnh thận
13. Bệnh động mạch
14. Bệnh khác

6. Chế độ ăn
7. Liệu pháp
hormon
8. Stress
9. Yếu tố kinh tế xã
hội
10. Sự tương tác
nhiều yếu tố khác
nhau.

*Nguồn: theo Lindgren A. (2014) [99]

Bảng 1.4: Yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được của đột quỵ
thiếu máu não trong cộng đồng
Yếu tố nguy cơ

Tăng huyết áp
Cholesterol máu > 6,2 mmol/L
Hút thuốc lá

Thường gặp (%)

Nguy cơ

25 - 40

tương đối
3–5

6- 40

1,8 - 2,6

25

1,5


10

Ít hoạt động thể lực

25

2,7

Béo phì

18

1,8 - 2,4

Hẹp động mạch cảnh (50%)

2-8

2

Uống rượu say trên 5lần/ngày

2-5

1,6

1

5 – 17

Rung nhĩ

*Nguồn: theo Straus S.E. và CS (2002) [127]

Một số yếu tố nguy cơ chính có thể thay đổi được:
- Tăng huyết áp: tăng huyết áp (HA) được coi là nguy cơ hàng đầu trong
cơ chế bệnh sinh của đột quỵ não. Tăng HA lâu dài gây tổn thương thành
mạch, hình thành các mảng xơ vữa, tạo huyết khối tắc mạch, tạo thành các

phình nhỏ trong não, dễ gây trạng thái nhồi máu ổ khuyết, chảy máu não và
các rối loạn khác. Nếu HA tâm thu 140-159 mmHg và HA tâm trương 90-94
mmHg thì 50% gia tăng nguy cơ đột quỵ não [18], [19]. Khi tăng HA tâm thu
từ 160 mmHg trở lên và HA tâm trương ≥ 95 mmHg thì nguy cơ đột quỵ tăng
4 lần so với người bình thường. Tỷ lệ tăng HA ở cộng đồng là 20% với tuổi
50, khoảng 30% đến tuổi 60, khoảng 40% đến tuổi 70, khoảng 55% đến tuổi
80 và khoảng 60% đến tuổi 90. Tổng hợp hiệu quả điều trị kiểm soát tăng HA
ở 17 nghiên cứu với gần 50.000 người tăng HA thì thấy giảm 38% tất cả các
loại đột quỵ [116]. Khi điều trị giảm HA tâm thu 10-12 mmHg và giảm HA
tâm trương 5-6 mmHg thì có liên quan làm giảm mắc ĐQN được 38% [99].
Tăng huyết áp vô căn có liên quan với tăng nồng độ Hcy máu, bởi vì
Hcy làm tổn thương nội mạc động mạch, từ đó phát triển XVĐM và xơ cứng
động mạch. Nhiều nghiên cứu đã khẳng định mối liên quan này. Theo Lim U.
và CS (2002), tiến hành nghiên cứu về homocystein và tăng huyết áp trong
điều tra sức khỏe và dinh dưỡng lần thứ 3 ở Mỹ (NHNES-III). Nghiên cứu
trên 7.612 người lớn, tuổi TB = 41 ± 19 năm, nam giới 51%. Kết quả: nồng
độ Hcy TB = 9,6 µmol/L, HA = 119,7/74 mmHg, tỷ lệ tăng HA 14%. Kết quả
nghiên cứu cho thấy Hcy có liên quan độc lập với HA. Cứ tăng mỗi 5 µmol/L


11

Hcy thì liên quan tăng HA tâm trương và HA tâm thu 0,5-0,7 mmHg ở đàn
ông và 0,7-1,2 mmHg ở phụ nữ [98].
Stehouwer C.D. và CS (2003), tác giả nghiên cứu liệu homocystein có
phải là nguyên nhân của tăng HA. Kết quả nghiên cứu cho thấy, nồng độ Hcy
huyết thanh cứ tăng mỗi 5 µmol/L thì có liên quan với tăng HA tâm thu và
HA tâm trương 0,7/0,5 mmHg ở đàn ông và 1,2/0,7 mmHg ở phụ nữ; việc
điều trị acid folic làm giảm Hcy và giảm HA [126].
Sutton-Tyrrell K. và CS (1997), nghiên cứu nồng độ Hcy cao là yếu tố

độc lập liên quan tới tăng HA tâm thu ở người lớn. Kết luận cho thấy Hcy có
liên quan với HA tâm thu OR = 2,1 (CI 95%; 1,1 -3,8) và p = 0,019 [129].
- Hút thuốc lá: hút thuốc lá một nguy cơ quan trọng và phổ biến với
nguy cơ tương đối (RR) là 1,5 cho tất cả các thể đột quỵ, đối với ĐQNMN thì
RR là 2. Một nghiên cứu cho thấy hút thuốc lá có nguy cơ cao với đột quỵ
thiếu máu ở người trẻ và nguy cơ tăng hơn ở phụ nữ so với nam giới. Tăng
nguy cơ đột quỵ gấp hai lần với người hút thuốc lá nặng (hút >40 điếu thuốc/
ngày) so với người hút thuốc nhẹ (dưới 10 điếu thuốc/ ngày) [104], [116].
Cơ chế của đột quỵ liên quan đến thuốc lá thì phức tạp và đến nay còn
chưa hiểu biết đầy đủ. Nhưng cơ chế chính đó là làm phát triển xơ vữa động
mạch. Hút thuốc lá làm tăng triglicerid, giảm HDL-cholesterol; gốc tự do
trong khói thuốc lá gây hậu quả oxy hóa LDL-cholesterol từ đó tăng quá trình
xơ vữa động mạch. Mặt khác thuốc lá còn làm tăng sự kháng insulin [104].
- Rối loạn chuyển hoá lipid: có nhiều nghiên cứu về mối liên quan giữa
lipid và đột quỵ não. Khi cholesterol tăng 10% thì nguy cơ tim mạch tăng lên
20% thông qua xơ vữa động mạch, sự giảm HDL-cholesterol cũng làm tăng
nguy cơ các bệnh tim mạch trong đó có ĐQN. Mức HDL-cholesterol thấp và
triglycerid cao kết hợp với tăng HA sẽ làm gia tăng gấp đôi nguy cơ ĐQN.
Nghiên cứu HHS (Helsinski Heart Study,1997) trên 4.081 người tuổi 40 đến
55 điều trị gemifibrozil và giả dược, theo dõi trong 5 năm thấy hạ lipid máu


12

làm giảm 34% đột quỵ não [19], [21].
- Bệnh tim: rung nhĩ là YTNC mạnh của đột quỵ não, nguy cơ độc lập
gấp 5 lần với mọi lứa tuổi. Tần suất rung nhĩ xuất hiện ở người trên 65 tuổi là
5,9%, sau 55 tuổi thì tỷ lệ rung nhĩ tăng gấp hai lần. Tỷ lệ đột quỵ phụ thuộc
vào sự tăng rung nhĩ, từ 1,5% ở tuổi 50-59 và tăng lên 23,5% ở lứa tuổi 8089. Tỷ lệ nhồi máu não do bệnh van tim từ 15-20%, các huyết khối từ tim gây
nghẽn mạch não là 15-20% [19], [73]. Thuốc chống đông Warfarin làm giảm

68% nguy cơ đột quỵ do rung nhĩ. Tỷ lệ đột quỵ hàng năm là 4,5% ở nhóm
bệnh và nhóm sử dụng warfarin là 1,4%, như vậy giảm nguy cơ đột quỵ
xuống 3,1% với p <0,001 [116].
- Ðái tháo đường:
Đái tháo đường là nguyên nhân dẫn đến tử vong đứng thứ sáu ở Mỹ,
nguyên nhân chính do biến chứng đột quỵ. Tỷ lệ đột quỵ có đái tháo đường
khoảng 21%. Đái tháo đường làm tăng nguy cơ đột quỵ thiếu máu gấp 2 đến 4
lần [38], [90]. Mặt khác, nếu kiểm soát tốt đường máu sẽ giảm được tỷ lệ tử
vong do bệnh tim mạch và đột quỵ (22%), giảm được nguy cơ các bệnh tim
mạch (25%) và giảm được 33% nguy cơ đột quỵ não [101].
Đái tháo đường làm thay đổi cả động mạch lớn và động mạch nhỏ, do
làm dầy nội mạc động mạch và XVĐM. Đái tháo đường được chứng minh
làm tăng đông máu do làm tăng nồng độ yếu tố V, yếu tố VII và fibrinogen.
Tổn thương nội mạc động mạch có liên hệ với tăng đường máu, tăng insulin
máu, tăng stress oxy hóa và rối loạn lipid máu, góp phần làm xơ vữa động
mạch [90], [101].
Martin B., nghiên cứu 122 bệnh nhân đái tháo đường typ 2 đi đến kết
luận: tăng nồng độ homocystein máu trong đái tháo đường typ 2 làm tăng
bệnh lý mạch máu lớn, bệnh thận sau khi đã hiệu chỉnh độ thanh thải creatinin
với những mức độ khác nhau của kháng insulin [60].


13

- Rượu: lạm dụng rượu (thói quen uống khoảng 56,70 gam rượu hàng
ngày hoặc say quá chén), sẽ làm tăng HA, tăng kết tập tiểu cầu, tăng đông
máu, tăng mức triglycerid, cơn rung nhĩ kịch phát, bệnh cơ tim và liên quan
đến sự gia tăng nguy cơ của ĐQN (đặc biệt chảy máu não) và tử vong do
ĐQN. Rượu gia tăng hoặc giảm nguy cơ ĐQN phụ thuộc vào mức độ tiêu thụ
rượu và thể ĐQN. Lạm dụng rượu nặng làm tăng nguy cơ đột quỵ tắc mạch

do tim và tắc mạch từ động mạch tới động mạch lên 4 đến 7 lần. Uống rượu
mức trung bình khoảng một đến hai cốc/ngày (<24 gam) làm giảm nguy cơ
đột quỵ từ 20-60% [90], [104].
1.2. Homocystein, yếu tố nguy cơ của đột quỵ não
1.2.1. Homocystein là gì?
Vào năm 1932, homocystein lần đầu tiên đã được Butz và Vigneaud mô
tả. Homocystein thu được từ sản phẩm cô đặc nước tiểu khi đang điều trị
methionin. Đến năm 1962, homocystein đã được nhận diện trong nước tiểu ở
một vài đứa trẻ chậm phát triển tâm trí. Một vài năm sau đó, người ta đã xác
định Hcy tăng rất cao trong nước tiểu và trong máu ở những bệnh nhân bị
thiếu hụt trầm trọng về mặt di truyền cystathionin beta-synthase (CBS). Các
bệnh nhân bị thiếu hụt về mặt di truyền này đã được xác định do động mạch
bị xơ cứng sớm và huyết khối tắc mạch. Trên 50% bệnh nhân này bị bệnh tim
mạch tái phát và khoảng 25% tử vong trước tuổi 30 [67], [92], [117].
Homocystein là một acid amin chứa lưu huỳnh mà không được sử dụng
để tổng hợp protein. Thực phẩm chỉ chứa dấu vết của Hcy. Homocystein được
hình thành khi các tế bào chuyển hóa acid amin thiết yếu methionin. Nồng độ
Hcy trong tế bào là ổn định và bất kỳ dư thừa nào đều được vận chuyển ra
huyết tương. Rối loạn trao đổi chất trong tế bào dẫn đến phần lớn tăng nồng
độ Hcy máu. Homocystein trong tế bào thoái dáng thành cysteine qua đường
chuyển sulfur, thực hiện chủ yếu trong các tế bào gan và thận [67], [70].


14

Năm 1969, McCully đã mô tả bệnh lý mạch máu trong những bệnh nhân
này, bao gồm sự gia tăng nhanh cơ trơn, tiến triển của hẹp động mạch cảnh,
và sự biến đổi của cầm máu. Ở bệnh nhân với thiếu hụt chuyển hoá cobalamin
về mặt di truyền và bệnh nhân thiếu hụt CBS, xơ cứng động mạch là phổ biến
mặc dù huyết khối chỉ nổi bật trong giai đoạn cuối. Các nghiên cứu dịch tễ

học trong quần thể đã chứng minh có sự kết hợp phổ biến giữa tăng Hcy máu
trung bình với bệnh mạch máu [92], [131].
- Cấu trúc phân tử của homocystein:
Homocystein là một acid amin có chứa lưu huỳnh trong cấu trúc phân tử,
được tạo thành từ quá trình khử methyl của methionin. Trong máu, phần lớn
homocystein gắn với protein tạo thành protein-homocystein disulfid (trên
80%), phần còn lại là homocystein tự do (1 đến 2%). Một phần homocystein
tự do bị oxy hoá trong máu tạo thành homocystein-cystein disulfid và
homocystein-homocystein disulfid (10 đến 20%). Như vậy, homocystein máu
toàn phần bao gồm: homocystein gắn protein (protein-homocystein disulfid)
và homocystein tự do (homocystein, homocystein-cystein disulfid).

Hình 1.1: Công thức cấu tạo của homocystein, methionin và cystein.
*Nguồn: theo Mukwevho E. và CS[108]
- Nồng độ homocystein trong máu:
Nồng độ homocystein máu được định lượng dưới dạng Hcy máu toàn phần, đo được
lúc đói hoặc sau khi uống methionin. Theo một số tác giả, nồng độ Hcy máu lúc đói


15
khoảng 5-15 µmol/L. Dựa trên nồng độ Hcy máu lúc đói, Khang và CS phân chia tình
trạng tăng Hcy máu thành ba mức độ:
Mức độ tăng nhẹ: nồng độ Hcy từ 16 đến 30 µmol/L;
Mức độ tăng trung gian: nồng độ Hcy từ 31 đến 100 µmol/L;
Mức độ tăng cao: nồng độ Hcy trên 100 µmol/L [67], [117].

1.2.2. Tăng homocystein máu là một yếu tố nguy cơ của đột quỵ não
Ngày nay tăng homocystein máu đã được ghi nhận như là YTNC phổ biến, là tác
nhân gây thuyên tắc mạch máu chẳng hạn như ĐQN, nhồi máu cơ tim cấp, bệnh động
mạch ngoại vi và thuyên tắc tĩnh mạch [75], [82]. Các nghiên cứu về các tế bào trong ống

nghiệm xác định tăng Hcy máu đã ảnh hưởng trên lớp nội mạc và cơ trơn mạch máu trước
khi bị thuyên tắc mạch. Một sự kết hợp giữa tăng Hcy máu trung bình và rối loạn chức
năng mạch máu đã được đề cập đến rất nhiều trong những công trình nghiên cứu gần đây ở
động vật và người. Homocystein máu có thể làm suy giảm chức năng mạch máu thông qua
các cơ chế bao gồm stress oxy hoá hoặc thay đổi methyl của tế bào. Mặc dù tăng Hcy máu
trung bình có thể điều trị hiệu quả bằng cho uống acid folic và vitamin nhóm B [53].

Sơ đồ 1.1: Tổn thương nội mạc do homocystein, chất bảo vệ oxyt nitơ
*Nguồn: theo Filip C. và CS (2012)[70].
(Hcy ức chế một số yếu tố tốt và kích thích một số yếu tố gây hại như ảnh hưởng của quá
trình huyết khối, co thắt mạch. Mô tả yếu tố hoạt động tổ chức tPA, ADMA tương ứng với
dimethyl Arginin không đối sứng)
Hậu quả tổn thương rất sớm là rối loạn chức năng của các tế bào nội mạc mạch máu.
Tế bào nội mạc mạch máu có thể bị tổn thương do LDL-cholesterol, các gốc tự do, tăng
huyết áp, đái tháo đường, homocystein, hoặc các yếu tố nhiễm khuẩn. Các bạch cầu đơn


16
nhân trong máu và lympho T dính chặt vào các vị trí của tổn thương nội mạc mạch máu và
thường di trú dưới nội mạc mạch máu, nơi đó các bạch cầu đơn nhân bắt nguồn từ các đại
thực bào được chuyển thành các tế bào bọt chứa đầy lipid. Hậu quả tổn thương được gọi là
giải chất béo. Sự giải phóng của các yếu tố tăng trưởng và hoá hướng động từ các tế bào
nội mạc mạch máu, kích thích đại thực bào tăng sinh nhanh và di trú các tế bào cơ trơn nội
mạc mạch máu, từ đó hình thành một mảng sợi. Các tiểu cầu đến bám các vị trí của nội
mạc mạch máu bị tổn thương và giải phóng các yếu tố hóa hướng động và tiếp tục phát
triển vữa xơ. Từ mảng tổn thương XVĐM có thể làm bít tắc lòng mạch máu, hoặc có thể
gây lấp mạch do các cục máu đông hay do mảng vữa xơ bị vỡ [50], [53], [131].
LDL

Tăng cholesterol

ADMA

Tăng glucose

Hcy

Tuổi

Thuốc lá

Yếu tố khác

Nội mạc
mạch máu

Độc tố
kích
thích

Thay đổi chức năng
trong nội mạc ĐM

- Superoxide
- Peroxynitrite
- Trạng thái tiền
viêm
- Trạng thái tiền RL
đông máu
- Trạng thái tiền

fibrin
- Giảm tính thấm

Đảo lộn chu
kỳ tế bào

Lão hóa sớm

Thoái hóa
mạch máu

Chết theo
chương trình

Sơ đồ 1.2: Quá trình rối loạn chức năng tế bào nội mô
*Nguồn: theo Goligorsky M. S. (2005)[74].

Adachi H. và CS (2000), muốn xem tăng Hcy máu có phải là một YTNC độc lập gia
tăng độ dày thành lớp áo trong, lớp áo giữa lan rộng ở động mạch cảnh hay không? Đã tiến
hành một cách ngẫu nhiên quần thể có thói quen ăn uống khác nhau trong số 1.111 trường
hợp (452 nam, 659 nữ), tuổi trung bình (63 ± 10 năm), kết luận rằng tăng nồng độ Hcy
máu TB của người Nhật ở phía Tây là một YTNC độc lập gia tăng độ dày thành động mạch
cảnh (bao gồm lớp áo trong và lớp áo giữa) có ý nghĩa thống kê (p <0,05) [49].
Gravina-Taddei C.F. (2005), thấy tăng nồng độ Hcy máu là một YTNC của bệnh
XVĐM vành ở người lớn tuổi. Tác giả nghiên cứu 172 đối tượng tuổi trên 65, bao gồm 88
chứng và 84 bệnh, sau khi hiệu chỉnh tuổi và giới. Tất cả đều được chụp mạch vành và xét


17
nghiệm Hcy máu, phân tích đa biến; kết quả nghiên cứu cho thấy cứ tăng 1 µmol/L Hcy

máu thì gia tăng tỷ lệ nguy cơ bệnh động mạch vành 1,07 lần [76].
Theo Parnetti L. và CS (2004), tăng Hcy máu TB là một YTNC của bệnh mạch máu
não [112]. Nhiều công trình nghiên cứu và kiểm chứng đã xác định mối tương quan kết
hợp giữa tăng Hcy máu TB và bệnh vữa xơ mạch máu. Cơ chế bệnh sinh liên quan giữa
tăng Hcy máu và ĐQN, đặc biệt đáng chú ý vai trò tăng Hcy máu có thể gây ra tổn thương
thành nội mạc mạch máu. Một trong những phát hiện quan trọng nhất đã được quan sát
trong các nghiên cứu tăng Hcy trên thực nghiệm là làm suy yếu giãn mạch gián tiếp do
oxyt nitơ (NO) xuất phát từ lớp nội mạc mạch máu. Oxyt nitơ có tác dụng gây giãn mạch
và khử hoạt tính hoà tan vòng guanyl trong cơ trơn mạch máu, kết quả tích tụ GMP vòng
và giãn mạch[128]. Rối loạn chức năng nội mạc mạch máu không chỉ đơn thuần là dấu chỉ
điểm bệnh mạch máu, mà còn liên quan mật thiết đến tiên lượng [70], [120], [143].
Tăng Homocystein máu
Sản phẩm có tính oxy hóa
Rối loạn chức năng nội mạc
Tăng sinh cơ trơn mạch máu

Oxy hóa Cholesterol-LDL
Peroxid hóa lipid
Xơ vữa động mạch
Huyết khối động mạch


18

Sơ đồ 1.3: Cơ chế gây xơ vữa động mạch do tăng homocystein máu
*Nguồn: theo Jeremy M. và CS (2007) [89]
Macllroy S.P. và CS (2002), nghiên cứu nồng độ homocystein và kiểu gen MTHFR
trên bệnh nhân đột quỵ, sa sút trí tuệ căn nguyên mạch máu (VAD) và bệnh Alzheimer ở
Bắc Ireland. Kết quả có sự gia tăng đáng kể Hcy huyết tương ở cả 3 nhóm bệnh so với
nhóm chứng. Điều này vẫn có ý nghĩa sau khi hiệu chỉnh các yếu tố gây nhiễu (tuổi, giới

tính, tăng huyết áp, cholesterol, hút thuốc lá, creatinine, và các biện pháp dinh dưỡng). Kết
luận của nghiên cứu, rằng tăng nồng độ Hcy mức vừa có liên quan với đột quỵ, sa sút trí
tuệ căn nguyên mạch và bệnh Alzheimer. Đây không phải do các yếu tố nguy cơ tim mạch,
tình trạng dinh dưỡng, hoặc kiểu gen MTHFR [103].
Selhub J. và CS (1996), nghiên cứu mối liên quan giữa nồng độ Hcy huyết tương,
tình trạng vitamin và hẹp động mạch cảnh ngoài sọ trong nghiên cứu cộng đồng
Framingham. Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ tăng Hcy máu là 29,3%, nguy cơ hẹp động
mạch cảnh trên 25% do tăng Hcy máu (≥ 14,4 µmol/L) với OR = 2,1 (95% CI; 1,5 – 3,0)
và p <0,001; nguy cơ hẹp động mạch cảnh trên 25% do giảm acid folic (<2,51 µg/L) với
OR = 1,9 (95% CI; 1,3 -2,7) và p <0,001 [121].
Iso H. và CS (2004) nghiên cứu tiến cứu giữa hai nhóm bệnh và chứng của 11.846
người tình nguyện tuổi từ 40 đến 85 ở Nhật Bản. Kết luận nồng độ Hcy cao đã được kết
hợp với sự gia tăng nguy cơ các thể ĐQN, đặc biệt ĐQNMN và nhồi máu ổ khuyết, cả nam
và nữ ở Nhật Bản [85].
Theo Maria K. và CS (2011), tỷ lệ XVĐM nội sọ ở châu Á (20-54%) cao hơn nhiều
so với người Mỹ da trắng (1-24%). Trong đó Trung Quốc (33-50%), Hàn Quốc (26,4 56,3%), Thái Lan 47% và Singapore là 47,9% [102]. Tác giả Itzhak K. và CS (2006), tỷ lệ
XVĐM chủ nói chung là 43,7% và tỷ lệ mảng xơ vữa quai động mạch chủ nặng trong đột
quỵ là 14-21%; đột quỵ thể tắc mạch do bệnh động mạch cảnh 10-13% và tắc mạch do
rung nhĩ là 18- 30% [86]. Nguy cơ đột quỵ do XVĐM nội sọ khoảng 3,6-13% với
ĐQNMN lần đầu ít nhất 11%; trong đó hẹp động mạch cảnh trong 14%, hẹp động mạch
não giữa - não trước - não sau là 28% [111].
Thật vậy, tỷ lệ đột quỵ NMN do XVĐM nội sọ cao. Mặt khác tăng homocystein là
một yếu tố làm tăng nguy cơ XVĐM, do đó làm tăng nguy cơ đột quỵ não.


19

1.2.3. Mối liên quan giữa vitamin B12, vitamin B6, acid folic với
homocystein trong quá trình chuyển hóa
Homocystein là chất trung gian của quá trình chuyển hóa acid amin ở gan, để tạo

thành acid amin cần thiết methionin và acid amin không cần thiết cystein. Trong chu trình
tái methyl-hoá, homocystein máu kết hợp với nhóm methyl (từ N5-methyl-tetrahydrofolat)
để tạo thành methionin, phản ứng này do enzym methionin synthase xúc tác. Vitamin B12
là một đồng yếu tố quan trọng của enzym methionin synthase. Acid folic có vai trò tạo
thành

tetrahydrofolat,

còn

enzym

methionin

synthase

và

N5,

N10-

methylentetrahydrofolatreductase (MTHFR) là chất xúc tác của chu trình tái methyl-hoá.
Khi methionin trong cơ thể tăng cao quá mức hoặc khi cơ thể cần tổng hợp cystein, Hcy sẽ
chuyển hoá theo con đường chuyển sulfur. Trong quá trình này, Hcy kết hợp với serin tạo
thành cystathionin, phản ứng này do enzym CBS xúc tác và hoạt động của enzym này phụ
thuộc vitamin B6. Sau đó cystathionin bị thuỷ phân để tạo thành cystein. Cystein tham gia
vào quá trình tổng hợp glutathion hoặc chuyển hoá thành sulfat rồi được bài tiết qua nước
tiểu [67], [70], [118].
Vitamin B12, vitamin B6 và acid folic là những vitamin nhóm B. Vai trò của các

vitamin này được biết đến từ lâu với chức năng tham gia tạo máu, chuyển hóa tế bào thần
kinh và tổng hợp nhân tế bào (acid folic). Tuy nhiên các vitamin trên còn liên quan đến quá
trình XVĐM. Đó là chức năng gián tiếp thông qua việc tham gia vào chu trình chuyển hóa
Hcy ở gan. Vitamin B12 và acid folic tham gia vào cấu tạo enzym methionin synthase, một
enzym giúp chuyển hóa thoái dáng Hcy thành methionin. Vitamin B6 vai trò là coenzym
của enzym CBS, hoạt động của enzym này giúp chuyển hóa Hcy thành cystathionin, sau
đó chuyển thành cystein. Các nghiên cứu bổ sung vitamin B12, B6 và acid folic làm giảm
nồng độ Hcy máu [48], [118].


20

Sơ đồ 1.4: Chuyển hoá homocystein ở gan
*Nguồn: theo Robert S.R. và CS (2015)[117].
Thiếu vitamin B12, vitamin B6 hoặc acid folic máu sẽ làm giảm quá trình thoái
giáng homocystein, từ đó gây tăng Hcy máu. Như vậy ba vitamin nhóm B trên gián tiếp
gây XVĐM thông qua vai trò của Hcy, một chất đã được khẳng định là nguyên nhân làm
tổn thương nội mạc động mạch và phát động tiến trình XVĐM. Quá trình XVĐM phát
triển dần hình thành mảng xơ vữa, gây hẹp lòng mạch, huyết khối và cuối cùng là tắc động
mạch não gây nhồi máu não [67], [74], [89].
Nghiên cứu của Salemi G. và CS (2009), đánh giá nồng độ Hcy, cystein, glutathion,
acid folic và vitamin B12 trong pha cấp của ĐQNMN do xơ vữa động mạch. Tác giả
nghiên cứu trên 50 BN đột quỵ NMN do huyết khối trong 48 giờ đầu và 49 ca khỏe mạnh.
Kết quả cho thấy nồng độ Hcy và cystein cao có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng;
đồng thời nồng độ acid folic và vitamin B12 giảm hơn nhóm chứng có ý nghĩa thống kê
[118].
Theo Henry O.R. và CS (2012), nghiên cứu mối liên quan giữa nồng độ Hcy với
vitamin B12 và acid folic trong nghiên cứu tim mạch Jackson. Nghiên cứu trên 5.129
người Mỹ gốc phi, tuổi từ 21-94, trung bình 55 ± 13 năm, tỷ lệ nam giới 37% và nữ là
63%. Kết luận, cứ tăng 10 tuổi thì nồng độ Hcy tăng 0,8 µmol/L với p <0,001; cứ tăng mỗi

21
10 đơn vị folat thì Hcy giảm 2,2 µmol/L (p <0,001) và tăng mỗi 100 đơn vị vitamin B12
thì Hcy giảm 0,2 µmol/L (p <0,001) [80].
Xin Yi và CS (2014), nghiên cứu tiến hành cập nhật phân tích tổng hợp các thử
nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên để xác định ảnh hưởng của việc bổ sung acid folic vào chức
năng nội mạc và nồng độ homocystein huyết tương ở BN bệnh động mạch vành. Trong số
377 bệnh nhân ở phân tích này, 191 bệnh nhân được bổ sung acid folic và 186 cá nhân
dùng giả dược. So với việc sử dụng giả dược, bổ sung acid folic biểu hiện hiệu quả đáng kể
vào việc tăng gián tiếp sự giãn dòng chảy (FMD; MD, 57,72 µm; 95% CI, 50,14-65,31; P
<0,05) và làm giảm nồng độ homocystein huyết tương [MD , -3,66 µmol/L; 95% CI, (5.44) - (-1.87); P <0,05; I2, 87%]. Kết luận của phân tích meta cho thấy bổ sung hàng ngày
5 mg acid folic trong thời gian trên 4 tuần cải thiện đáng kể chức năng nội mạc động mạch
và giảm nồng độ Hcy huyết tương ở những bệnh nhân động mạch vành [146].

1.2.4. Những nguyên nhân làm tăng homocystein máu
1.2.4.1. Các yếu tố sinh học và lối sống
Giới tính là yếu tố ảnh hưởng quan trọng đến nồng độ Hcy máu. Homocystein máu ở
nam khoẻ mạnh cao hơn so với nữ khoẻ mạnh khoảng 21% sau khi hiệu chỉnh tuổi tương
ứng. Theo Fonseca, nồng độ Hcy máu tương quan thuận với nồng độ creatinin và acid uríc
máu, có thể do liên quan giữa quá trình chuyển hoá Hcy với quá trình chuyển hoá của
creatinin và acid uríc máu.
Lạm dụng cà phê có liên quan đến nồng độ Hcy ở hầu hết cả nam giới và nữ giới,
nhưng không phải tất cả các nghiên cứu đều như vậy. Thử nghiệm can thiệp gần đây đã chỉ
ra rằng, hiệu ứng này của cà phê là quan hệ nhân quả. Caffein có thể là yếu tố làm nâng
cao nồng độ Hcy máu, bởi vì nó có thể ức chế sự chuyển Hcy thành cystein, bằng cách
hoạt động như một chất đối kháng vitamin B6.
Hút thuốc lá liên quan dương tính đến nồng độ Hcy. Cơ chế chính xác của tăng nồng
độ Hcy với hút thuốc lá thì chưa xác định. Hút thuốc có thể gây ra hiệu ứng cục bộ trong
các tế bào tiếp xúc với khói thuốc lá, ảnh hưởng đến nồng độ Hcy bằng cách thay đổi trạng

thái oxy hóa khử thiol huyết tương, hoặc ức chế các enzym như methionin synthase [67].

1.2.4.2. Khiếm khuyết di truyền
Đột quỵ não xảy ra ở những bệnh nhân trẻ với tăng Hcy máu do sự thiếu hụt CBS.
Nghiên cứu của Kelly P.J. và CS cho thấy, tăng Hcy máu có thể dẫn đến chứng XVĐM và
huyết khối tĩnh mạch. Sự thiếu hụt các enzym tham gia vào quá trình chuyển hoá của Hcy


22
gây gia tăng nồng độ Hcy máu, trong đó thiếu CBS chiếm tỷ lệ cao nhất. Thiếu CBS thể
đồng hợp tử có nồng độ Hcy máu lúc đói rất cao (trên 100 µmol/L, có thể đến 400
µmol/L), có Hcy niệu. Thể đồng hợp tử có các triệu chứng lâm sàng như thuỷ tinh thể lạc
chỗ, dị dạng xương, chậm phát triển tâm trí, huyết khối lấp mạch, xơ vữa động mạch sớm
và nặng với tỷ lệ tử vong cao; thể này rất hiếm gặp. Thể dị hợp tử thường gặp hơn với
nồng độ Hcy máu khoảng 20-40 µmol/L. Thiếu hụt đồng hợp tử N5, N10 MTHFR có thể
bền vững với nhiệt hoặc không bền vững với nhiệt. Những nguyên nhân di truyền khác gây
tăng nồng độ Hcy máu bao gồm thiếu methionin synthase và rối loạn chuyển hoá vitamin
B12 [67].

1.2.4.3. Thiếu hụt dinh dưỡng
Sự chuyển hoá của Hcy máu có liên quan đến acid folic, vitamin B12 hoặc vitamin
B6. Vì vậy, khi cơ thể thiếu các chất này nguyên nhân thường là do dinh dưỡng thì nồng độ
Hcy máu tăng. Theo Selhub, hai phần ba các trường hợp tăng nồng độ Hcy máu có liên
quan đến tình trạng thiếu ít nhất một trong các vitamin này. Việc bổ sung acid folic,
vitamin B12 và vitamin B6 có thể đưa Hcy máu về mức bình thường [121].
Selhub J. và CS ( 2000), đã chứng minh các acid folic, vitamin B12 và vitamin B6
rất cần thiết cho chức năng bình thường và tồn tại hoạt động tốt của não. Các dữ liệu cho
thấy rối loạn chức năng thần kinh và tâm lý trong tình trạng thiếu hụt vitamin và trong
những trường hợp thiếu hụt bẩm sinh chuyển hoá của một các bon. Thiếu hụt thường
xuyên vitamin ở những người lớn tuổi trong các nghiên cứu mới đây đã cho thấy có sự kết

hợp giữa mất chức năng nhận thức hoặc bệnh Alzheimer với tình trạng thiếu hụt vitamin
nhóm B [122].

1.2.4.4. Thuốc làm tăng homocystein máu
Thuốc kháng acid folic như methotrexate làm cạn kiệt acid folic ở trong tế bào vì
chúng ức chế sự chuyển đổi từ dihydrofolate thành tetrahydrofolate. Điều này làm giảm sự
tổng hợp DNA và RNA nucleotid, quá trình là cần thiết cho chức năng tế bào và sinh sản.
Bởi vì methotrexate ức chế sự sinh sản tế bào, nó được ứng dụng điều trị cho bệnh ung thư,
bệnh vẩy nến, viêm khớp dạng thấp. Các thuốc kháng acid folic khác như sulfasalazine,
raltritrexed, trimetrexate và trimethoprim có nhiều khả năng gây một hiệu ứng tương tự
vào nồng độ Hcy.
Mặc dù không có nhiều nghiên cứu trên con người về tác dụng của thuốc chống động
kinh vào nồng độ Hcy, nhưng các nhà khoa học cho rằng các loại thuốc này cản trở hấp thu
acid folic, dị hóa và ức chế các enzym tham gia vào quá trình chuyển hóa acid folic.


23
Phenytoin là loại thuốc thường được kết hợp với sự thiếu hụt acid folic, nhưng các loại
thuốc khác như phenobarbital, carbamazepin, primidon, và valproat cũng có thể can thiệp
với các remethylation homocystein. Mặt khác, các con đường chuyển sulfur của
homocystein có thể bị tổn hại vì tình trạng giảm sút vitamin B6 [67], [117].

1.2.4.5. Các bệnh lý làm tăng homocystein
Ảnh hưởng của hormon steroid giới tính vào nồng độ Hcy được thể hiện bởi sự khác
biệt về giới tính và quan sát nồng độ Hcy thấp hơn ở phụ nữ tiền mãn kinh và trong khi
mang thai. Các nghiên cứu trước đây với mẫu kích thước nhỏ chỉ ra rằng uống thuốc tránh
thai có thể làm tăng Hcy, đặc biệt là trong giai đoạn kích thích tố thấp. Liệu pháp thay thế
hormon sau mãn kinh với kích thích tố như estrogen giảm Hcy máu. Tamoxifen, một
antiestrogen dùng để điều trị phụ nữ bị ung thư vú làm giảm nồng độ Hcy [67], [117].
Tóm lại: Homocystein là một acid amin, được tạo thành trong quá trình chuyển hóa

methionin ở gan. Tăng nồng độ Hcy máu làm tăng sản phẩm có tính oxy hóa, một trong
những yếu tố quan trọng làm tổn thương nội mạc động mạch và gây xơ vữa động mạch.
Các nghiên cứu đã khẳng định tăng Hcy máu mức độ vừa là một YTNC độc lập của bệnh
tim mạch và đột quỵ não. Vitamin B12 và acid folic đóng vai trò là coenzym, xúc tác quá
trình chuyển hóa Hcy thành methionin. Khi thiếu acid folic và vitamin B12 gây tăng nồng
độ Hcy máu, từ đó gián tiếp gây XVĐM và đột quỵ não.

1.3. Vai trò của acid folic trong cơ thể
1.3.1. Lịch sử, nguyên nhân và nhu cầu acid folic trong cơ thể
1.3.1.1. Lịch sử phát hiện acid folic:
Acid folic là một vitamin nhóm B, được phát hiện lần đầu tiên vào năm 1930 bởi
Wills và Mehta, gọi là yếu tố Wills. Axit folic được đặt tên vào năm 1941 khi phân lập từ rau
bina, được chứng minh là một yếu tố tăng trưởng cho vi khuẩn Streptococcus lactis. Có
nhiều tên gọi khác đã được đưa ra như axit pteroylglutamic, folate, vitamin B9. Các hợp chất
sau đó đã được tổng hợp ở dạng tinh khiết vào năm 1943 bởi Bob Stokstad. Acid folic tổng
hợp có khác acid folic tự nhiên trong ba khía cạnh: (1) dư lượng glutamate bổ sung, (2) giảm
tới DI- hoặc tetra-hydroforms, và (3) đơn vị cacbon đơn bổ sung. Acid folic bây giờ được sử
dụng để biểu thị các hợp chất hóa học bị oxy hóa hoàn toàn, không có mặt trong các thực
phẩm tự nhiên. Thuật ngữ "folate" được sử dụng để biểu thị nhóm lớn các hợp chất tổng hợp
có tính hoạt động tương tự vitamin, bao gồm folate tự nhiên và acid folic [81].


24

Hình 1.2: Công thức cấu tạo của acid folic
*Nguồn: theo Chen Chunming và CS (2002)[63].
1.3.1.2. Nguyên nhân thiếu acid folic:
+ Dinh dưỡng thiếu acid folic và nghiện rượu: phần lớn nguyên nhân thiếu acid folic là do
chế độ dinh dưỡng, do thức ăn thiếu acid folic hoặc do nghiện rượu. Cơ thể dự trữ lượng nhỏ
acid folic (5 – 10 mg), nếu khẩu phần ăn thiếu acid folic trong 4-5 tháng có thể phát triển bệnh

hồng cầu khổng lồ. Người nghiện rượu làm suy giảm chu kỳ ruột – gan, ức chế tái hấp thu acid
folic; đồng thời ăn thiếu dinh dưỡng và acid folic.
+ Tăng nhu cầu cơ thể: phụ nữ có thai, người bệnh thiếu máu mạn tính, bệnh vẩy nến và
uống một số thuốc ảnh hưởng chuyển hóa acid folic đều có thể gây thiếu acid folic. Phụ nữ mang
thai làm tăng nhu cầu acid folic lên 400 - 800 µg/ngày. Để dự phòng dị tật ống thần kinh ở thai
nhi, khuyến cáo của tổ cức Y tế thế giới nên bổ sung 400 µg acid folic hàng ngày.
+ Một số thuốc làm cản trở hấp thu acid folic: Trimethoprim, Pyrimethamine,
Metrotrexate, Phenytoin.
+ Rối loạn hấp thu ruột non acid folic di truyền và nguyên nhân di truyền khác [125].
1.3.1.3. Nguồn dinh dưỡng cung cấp acid folic:
Trong thực phẩm có nguồn gốc động vật và thực vật, acid folic bị phá hủy nhanh bởi
ôxy hóa và nhiệt. Vi khuẩn đường ruột tạo nguồn gốc cung cấp phụ thêm nhưng rất ít.
Nguồn gốc tốt nhất là gan, trứng, nấm. Thiếu acid folic sẽ đi kèm với thiếu vitamin C hoặc
sắt, kẽm. Khi đó giảm tính sinh học có sẵn của acid folic. Nguồn cung cấp tự nhiên của
acid folic: nấm, cà rốt, khoai tây, sữa mẹ, sữa bò tươi, sữa bột, mầm lúa mì, đậu haricot,
nấm men. Nguồn gốc động vật như thịt bò, lợn, gà, gan (bò, lợn) và trứng [63].
1.3.1.4.
Nhu cầu acid folic đối với cơ thể:
Nhu cầu acid folic hàng ngày khoảng 200 – 400 µg/ngày, tăng nhu cầu trong giai
đoạn phụ nữ mang thai và cho con bú khoảng 500 – 800 µmol/ngày. Cụ thể cho các đối
tượng như sau: trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ từ 5 – 50 µg/ngày, người lao động cường độ cao


25
khoảng 400 µg/ngày, phụ nữ có thai và cho con bú bổ sung thêm 100 – 200 µmol/ngày, trẻ
tập đi đến thanh niên từ 50 – 200 µmol/ngày [63], [124].

1.3.2. Vai trò của acid folic đối với cơ thể
Acid folic là một trong 8 vitamin nhóm B. Acid folic là cơ sở chính của nhiều
coenzym. Trong nhiều phản ứng tổng hợp, những coenzym này tham dự vào quá trình

trưởng thành và phân chia tế bào. Nó có vai trò quan trọng ở nhiều mức khác nhau.
Vitamin B giúp cơ thể chuyển hóa glucid, lipid và protein. Phức hợp các vitamin cần thiết
cho sức khỏe như da, tóc, mắt và gan. Chúng còn giúp hoàn chỉnh chức năng hệ thần kinh,
đặc biệt là phát triển ống thần kinh trong giai đoạn phát triển bào thai. Thiếu acid folic có
thể gây ra các bệnh của hệ tạo máu, bệnh thần kinh, rối loạn tâm thần và bệnh lý mạch
máu:

1.3.2.1. Vai trò trong hệ thần kinh và tâm thần:
Các nghiên cứu khác đã tìm thấy mối liên quan giữa thiếu hụt acid folic và các bệnh
tâm thần bao gồm cả tâm thần phân liệt và rối loạn tâm thần. Nghiên cứu của Bottiglieri và
CS (1994), cho thấy một tỷ lệ cao hơn các rối loạn tâm thần ở bệnh nhân cao tuổi bị thiếu
hụt acid folic. Nghiên cứu tiềm năng về tiêu thụ acid folic tại Hoa Kỳ (2005) và nồng độ
acid folic trong máu ở Italy, đã đưa ra bằng chứng của lượng acid folic thấp là một yếu tố
nguy cơ của sa sút trí tuệ. Acid folic chống giảm trí nhớ (Alzheimer): nhiều nghiên cứu
khuyến cáo để giảm nguy cơ mắc bệnh Alzheimer ở những người có tuổi nên sử dụng
khoảng 0,4 mg acid folic/ngày. Giảm nguy cơ dị tật ống thần kinh ở thai nhi. Acid folic
làm tăng thính lực, kết quả của chương trình bổ sung acid folic vào bột mì của Mỹ và Hà
Lan cho thấy ở hai quốc gia này, tỉ lệ người suy giảm thính lực do tuổi tác ít hơn hẳn so với
các quốc gia khác. Vitamin B và acid folic còn có tác dụng giúp chống lại chứng đau nửa
đầu (migraine) [100].

1.3.2.2. Vai trò trong chức năng tạo máu:
Acid folic rất cần thiết cho sự tạo thành tế bào hồng cầu. Tạo ra những tế bào máu,
thiếu acid folic dẫn đến thiếu máu hồng cầu to. Thiếu acid folic trong khẩu phần ăn của
người mẹ mang thai sẽ ảnh hưởng quá trình tạo máu và phát triển thai nhi, gây ra những
nguy cơ cho trẻ sơ sinh như thiếu cân, khiếm khuyết ống thần kinh (nứt ống thần kinh,
thiếu một phần não, hở cột sống).