Nghiên cứu nồng độ homocystein, acid folic và vitamin b12 huyết tương ở bệnh nhân nhồi máu não

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

NGUYỄN VĂN TUẤN

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ HOMOCYSTEIN,
ACID FOLIC VÀ VITAMIN B12 HUYẾT TƯƠNG
Ở BỆNH NHÂN NHỒI MÁU NÃO

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2017


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

NGUYỄN VĂN TUẤN

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ HOMOCYSTEIN,
ACID FOLIC VÀ VITAMIN B12 HUYẾT TƯƠNG
Ở BỆNH NHÂN NHỒI MÁU NÃO
CHUYÊN NGÀNH: THẦN KINH
MÃ SỐ: 62 72 01 47

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
PGS.TS. NGUYỄN MINH HIỆN
PGS.TS. PHẠM VĂN TRÂN

HÀ NỘI - 2017
[1-17]
[18-32]
[33-47]
[48-64 ]
[65-82]
[83-98 ]
[74, 99-124]
[125-137]
[138-147]

MỤC LỤC


Trang phụ bìa
Mục lục
Danh mục các chữ viết tắt
Danh mục bảng
Danh mục biểu đồ
Danh mục sơ đồ
Danh mục hình
PHỤ LỤC

TT

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Phần viết đầy đủ
Accuracy (độ chính xác)
Bệnh nhân
Cystathionin beta-synthase
Cắt lớp vi tính
Chảy máu não
Cộng sự
Đột quỵ não
Đột quỵ nhồi máu não
flow-mediated dilation

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.

Phần viết tắt
Ac
BN
CBS
CLVT
CMN

CS
ĐQN
ĐQNMN
FMD

10.
11.
12.
13.

HA
Hcy
MRI
NHANES

(Sự giãn nở trung gian của dòng)
Huyết áp
Homocystein
Magnetic Resonance Imaging (Cộng hưởng từ)
National Health And Nutrition Examination Survay (Điều tra

14.

NHEFS

sức khỏe và dinh dưỡng quốc gia)
The NHANES I Epidemiologic Follow-up Study (Nghiên cứu
theo dõi dịch tễ của chương trình điều tra sức khỏe và dinh

15.

NINDS

dưỡng quốc gia)
National Institue of Neurological Disorders and Stroke Data
Bank (Ngân hàng dữ liệu đột quỵ và viện rối loạn thần kinh

16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.

NMN
NPV
PPV
Se
SL
Sp
SSDB

quốc gia)
Nhồi máu não
Negative Predictive Value (giá trị tiên đoán âm)
Positive Predictive Value (giá trị tiên đoán dương)
Sensitive (độ nhậy)
Số lượng
Specificity (độ đặc hiệu)

Saudi Stroke Data Bank

23.
24.

TB
TIA

(Ngân hàng dữ liệu đột quỵ Saudi)
Trung bình
Transient Ischemic Attack

25.
26.

TL
TOAST

(Cơn thiếu máu não cục bộ thoảng qua)
Tỷ lệ
Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treament

27.

UCSD

(Thử nghiệm điều trị 10172 BN đột quỵ não cấp)
University of Califonia, San Diego, Stroke Data Bank (Ngân

28.

29.

XVĐM
YTNC

hàng dữ liệu đột quỵ Califonia, San Diego)
Xơ vữa động mạch
Yếu tố nguy cơ



DANH MỤC BẢNG
Bảng

Tên bảng

Trang


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ

Tên biểu đồ

Trang


DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ

Tên sơ đồ

Trang

DANH MỤC HÌNH

Hình

Tên hình

Trang


9

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đột quỵ não (ĐQN) gây tử vong đứng thứ ba sau bệnh tim mạch và ung thư, là
nguyên nhân hàng đầu gây tàn phế. Theo Go A.S. và CS (2013), hàng năm ở Mỹ có
795.000 người bị đột quỵ, khoảng 610.000 bị đột quỵ lần đầu và 185.000 người bị đột quỵ
tái diễn. Tỷ lệ tử vong do ĐQN năm 2009 là 38,9/100.000 dân, chi phí điều trị là 38,6 tỷ đô
la Mỹ [73].
Đột quỵ não được chia thành hai thể lớn là đột quỵ nhồi máu não (ĐQNMN) và đột
quỵ chảy máu não (CMN). Đột quỵ NMN chiếm khoảng 87%, chảy máu não 10% và xuất
huyết dưới nhện là 3% ở Mỹ [73]. Đột quỵ NMN có ba nguyên nhân chính: do huyết khối
động mạch não, tắc động mạch não và co thắt động mạch não [14], [34]. Hẹp động mạch
nội sọ do xơ vữa động mạch (XVĐM) là cơ chế phổ biến nhất của ĐQNMN trên thế giới.
Xơ vữa động mạch nội sọ là nguyên nhân đột quỵ của 30-50% người châu Á và 8 -10%
người da trắng ở Bắc Mỹ [91], [102].
Đột quỵ não có nhiều yếu tố nguy cơ (YTNC), khi kết hợp càng nhiều YTNC thì tỷ

lệ ĐQN càng tăng. Các YTNC của ĐQN theo kinh điển được chia thành hai nhóm chính:
nhóm không cải biến được và nhóm có thể cải biến được [6], [19]. Nhiều nghiên cứu gần
đây đã khẳng định tăng nồng độ homocystein trung bình là yếu tố nguy cơ có thể kiểm soát
được của bệnh lý tim mạch và đột quỵ não [58], [75], [99]. Tăng nồng độ homocystein (Hcy)
trong huyết tương làm tổn thương nội mạc động mạch, từ đó khởi phát tiến trình hình
thành XVĐM, phối hợp với nhiều yếu tố khác như các chất gây oxy hóa, rối loạn lipid
máu, các yếu tố viêm... làm phát triển XVĐM, từ đó hình thành huyết khối gây nghẽn
mạch hoặc tắc động mạch não [59], [61], [117].
Homocystein là một acid amin có chứa lưu huỳnh được tạo thành trong quá trình
chuyển hóa methionine. Trong chu trình chuyển hóa Hcy thì acid folic, vitamin B12 và
vitamin B6 đóng vai trò là coenzym tham gia vào chuyển hóa thoái giáng Hcy máu [82],
[92], [117]. Mặt khác một số nghiên cứu gần đây cho thấy acid folic còn có vai trò chống
oxy hóa, do đó có thể bảo vệ hệ tim mạch và đột quỵ não [52], [53], [54]. Các nghiên cứu
trên thế giới đã cho thấy có mối liên quan giữa tăng nồng độ Hcy máu với sự giảm vitamin
B12, vitamin B6 và acid folic ở huyết tương và việc bổ sung các vitamin nhóm B trên đã
giảm được nồng độ Hcy máu [48], [64].
Nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của nồng độ vitamin nhóm B đến nồng độ Hcy
huyết tương thực hiện ở một số nước châu Âu, Tây Á và Mỹ [64], [107], [138]. Ở Việt
Nam đã có một số công trình nghiên cứu về nồng độ Hcy huyết tương trên bệnh nhân tim


10
mạch và ĐQN. Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu nào đánh giá nồng độ acid folic, vitamin
B12 huyết tương và mối tương quan với Hcy ở bệnh nhân NMN. Để có căn cứ điều trị bổ
sung acid folic và vitamin B12 dự phòng ĐQN ở người Việt Nam, đề tài “Nghiên cứu
nồng độ homocystein, acid folic và vitamin B12 huyết tương ở bệnh nhân nhồi máu
não” được thực hiện với ba mục tiêu:
1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của nhồi máu não giai đoạn cấp.
2. Đánh giá nồng độ homocystein, acid folic và vitamin B12 huyết tương ở bệnh nhân
nhồi máu não và nhóm chứng.

3. Nghiên cứu mối liên quan giữa nồng độ homocystein với acid folic và vitamin B12
huyết tương ở bệnh nhân nhồi máu não.

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Đại cương về đột quỵ não
1.1.1. Định nghĩa và phân loại đột quỵ não
1.1.1.1. Định nghĩa
Đột quỵ não hay còn gọi là tai biến mạch máu não là một hội chứng thiếu sót chức
năng não, thường là khu trú hơn lan tỏa, xảy ra đột ngột, tồn tại quá 24 giờ hoặc gây tử
vong, loại trừ nguyên nhân do chấn thương sọ não [10], [34].
Đột quỵ nhồi máu não là quá trình bệnh lý trong đó động mạch não bị hẹp hoặc bị
tắc, lưu lượng tuần hoàn tại vùng não do động mạch đó phân bố giảm trầm trọng gây hoại
tử, rối loạn chức năng, biểu hiện các hội chứng và triệu chứng thần kinh khu trú phù hợp
với vùng não bị tổn thương [14], [34].

1.1.1.2. Phân loại đột quỵ não của TOAST [9], [12]
Đột quỵ não có hai thể chính:


11
+ Thể nhồi máu não (thiếu máu não cục bộ, nhũn não):
- Huyết khối động mạch não.
- Nhồi máu não ổ khuyết.
- Tắc mạch não.
+ Chảy máu não:
- Chảy máu trong nhu mô não.
- Chảy máu não có tràn não thất.
- Chảy máu não thất nguyên phát.
- Chảy máu dưới nhện.

- Chảy máu sau nhồi máu.


12

1.1.2. Khái quát dịch tễ học về đột quỵ não
1.1.2.1. Dịch tễ học đột quỵ não ở Việt Nam
Ở Việt Nam, dịch tễ học ĐQN trong cộng đồng mới được quan tâm trong những năm
gần đây, một số công trình đã được công bố như sau:
Theo Nguyễn Văn Đăng và CS (1998), qua mẫu điều tra 1.677.933 người ở nhiều
tỉnh thành như Hà Nội, Thanh Hóa, Hà Tây, Sơn Tây và ngoại thành Huế từ năm 1989 đến
1994. Kết quả cho thấy tỷ lệ hiện mắc ĐQN trung bình là 115,92/100.000 dân, tỷ lệ mới
mắc là 28,25/100.000 dân và tỷ lệ tử vong là 21,55/100.000 dân [9].
Nghiên cứu của Phạm Quang Phước (2007), tại tỉnh Sơn La cho thấy tỷ lệ mới mắc
là 54,8/100.000 dân, tỷ lệ hiện mắc là 236,2/100.000 dân và tỷ lệ tử vong là 28,7/100.000
dân. Tỷ lệ nam/nữ là 2,8; tuổi trên 50 chiếm tỷ lệ 92,9% [30].
Nguyễn Văn Thắng (2007), nghiên cứu dịch tễ học tại Hà Tây cho thấy tỷ lệ mới mắc
33,0/100.000 dân, tăng theo tuổi, nam 39,8/100.000 dân, nữ giới 26,9/100.000 dân; tỷ lệ
hiện mắc 169,9/100.000 dân, tỷ lệ tử vong 15,1-25,5/100.000 dân [35].
Nghiên cứu về dịch tễ học tỉnh Khánh Hòa (2007-2008) của Trịnh Viết Thắng
(2011), kết quả: tuổi trung bình đột quỵ não là 64,95 ± 11,5; tỷ lệ hiện mắc 294,7/100.000
dân, tỷ lệ mới mắc là 96,2/100.000 dân, tỷ lệ tử vong là 43,8/100.000 dân và tỷ lệ tử vong
trên mắc đột quỵ não là 11,2% [36].
Nghiên cứu về dịch tễ học ĐQN tại Nghệ An của Dương Đình Chỉnh (2012) cho
thấy: tỷ lệ hiện mắc 355,9/100.000 dân, tỷ lệ hiện mắc bất kỳ là 459,4/100.000 dân, tỷ lệ
mới mắc năm 2007-2008 là 104,7/100.000 dân, tỷ lệ tử vong là 65,1/100.000 dân và tỷ lệ
tử vong trên mắc là 14,2% [5].

1.1.2.2. Dịch tễ học đột quỵ não ở nước ngoài
Nghiên cứu của Feigin V.L. và CS (2014), các tác giả đã sử dụng dữ liệu

từ nghiên cứu gánh nặng bệnh tật toàn cầu năm 2010 (Global Burden of
Diseases = GBD), để đưa ra dữ liệu về gánh nặng đột quỵ theo từng vùng và
toàn cầu trong giai đoạn 1990-2010. Tổng hợp từ 119 nghiên cứu (58 nghiên
cứu từ các nước có thu nhập cao và 61 từ các nước có thu nhập thấp và thu
nhập trung bình). Từ năm 1990 đến năm 2010, tỷ lệ mắc đột quỵ chuẩn hóa
theo tuổi giảm đáng kể 12% (95% CI 6-17%) ở các nước có thu nhập cao, và


13

tăng 12% (-3 đến 22%) ở quốc gia thu nhập thấp và thu nhập trung bình. Tỷ lệ
tử vong giảm đáng kể trong cả quốc gia có thu nhập cao (37%, 31-41%) và
những nước có thu nhập thấp và thu nhập trung bình (20%, 15-30%). Trong
năm 2010, con số tuyệt đối của những người bị đột quỵ lần đầu là 16,9 triệu,
người bị đột quỵ sống sót (33 triệu), tử vong liên quan đột quỵ (5,9 triệu).
Năm 2010, có 5,2 triệu (31%) người đột quỵ là ở trẻ em (tuổi <20 tuổi), người
lớn trẻ tuổi và trung niên (20-64 tuổi); mà trẻ em, thanh thiếu niên và trung
niên ở quốc gia có thu nhập thấp và trung bình chiếm phần lớn 74.000 (89%).
Ghi nhận sự khác biệt về địa lý đáng kể từ 3 đến 10 lần trong gánh nặng đột
quỵ giữa các vùng và quốc gia trong nghiên cứu GBD. Hơn 62% các cơn đột
quỵ mới, tỷ lệ hiện mắc đột quỵ 69,8%, có 45,5% tử vong do đột quỵ và số
mất vì đột quỵ hàng ngày là 71,7% ở những người trẻ hơn 75 tuổi [69].
Theo báo cáo của tổ chức Y tế Thế giới qua nghiên cứu MONICA được
công bố năm 1997, nghiên cứu quốc tế theo dõi khuynh hướng đột quỵ và xác
định bệnh lý tim mạch (WHO MONICA), tiến hành 17 trung tâm trong 10
nước, lứa tuổi 35 đến 65. Tổng số dân điều tra khoảng 25 triệu người, có gần
25.000 người bị ĐQN, kết quả cụ thể của từng vùng:


14

Bảng 1.1: Tỷ lệ mắc đột quỵ trên 100.000 người ở nam
và nữ tuổi từ 34-65.
Cỡ mẫu

Tỷ lệ ở

Tỷ lệ ở

nam

nữ

859

227

87.466

1.046

394

1985-1990

95.812

1.550

279

Bắc Karelia

1985-1990

65.139

813

204

Lithuania

Kaunas

1986-1990

147.671

1.653

422

Trung Quốc

Bắc Kinh

1985-1990

286.006

3.616

1.061

Phía Bắc

1985-1990

190.986

1.924

325

Gothenburg

1986-1990

152.479

811

177

Ba Lan

Vác-sa-va

1985-1990

196.459

1.568

729

Đức

Karl-Mark-

1985-1989

212.565

1.532

470

Đan Mạch

Glastrup
Stadt

1985-1990

133.416

1.025

210

Ý

Friuli

1984-1989

377.048

2.247

801

Yugoslavia

Novi Sad

1985-1990

111.469

1.136

409

Quốc gia

Nga
Phần Lan

Thụy Điển

Thành

Năm công

phố/vùng

bố

Novosibirsk

1982-1987

cộng đồng
50.391

Moscow

1985-1990

Kuopip

trung bình

*Nguồn: theo Thorvaldsen P. và CS (1997) [132].

Theo Go A.S. và CS (2013), thống kê về bệnh tim mạch và ĐQN trên
người Mỹ, dữ liệu thống kê năm 2010 cho thấy có 6,8 triệu người Mỹ trên 20

tuổi bị đột quỵ, tỷ lệ hiện mắc giai đoạn 2007-2010 là 2,8%. Với tuổi trên 18
thì nam giới có 2,7% và nữ giới 2,6% tiền sử ĐQN. Đột quỵ NMN gặp tỷ lệ
87%, CMN là 10%, xuất huyết dưới nhện 3%; tỷ lệ NMN thầm lặng từ 628%. Tỷ lệ hiện mắc bệnh ĐQNMN lần đầu ở người da trắng là 0,88/1000
người, người da đen là 1,91/1000 người và người gốc Tây Ban Nha là
1,49/1000 người. Tỷ lệ đột quỵ có XVĐM nội sọ ở người da đen cao hơn


15

người da trắng 5,85 lần; người gốc Tây Ban Nha cao hơn người da trắng 5,0
lần [73].
Đột quỵ não nằm trong 4 nguyên nhân hàng đầu gây tử vong của các
nước ASEAN, tỷ lệ tử vong ở một số nước: Thái Lan tỷ lệ tử vong là
10,9/100.000 dân; Singapore là 54,2/100.000 dân; Philippin là 20,5%;
Malaysia là 15,9%. Tỷ lệ hiện mắc ĐQN ở Việt Nam là 415/100.000 dân;
Thái Lan có tỷ lệ hiện mắc là 690/100.000 dân; Indonesia là 500/100.000 dân.
Tỷ lệ các loại ĐQN ở vùng Đông Nam châu Á thì CMN chiếm 22-39%, còn
lại là NMN. Các YTNC hay gặp là tăng HA từ 49-72%, hút thuốc 22-34% và
XVĐM 22-24%. Tỷ lệ mắc các loại đột quỵ ở một số nước ASEAN qua kết
quả điều tra trong bệnh viện như sau: Indonesia với 4.591 BN cho thấy ĐQ
NMN các loại 56,4%, chảy máu não là 38% và chảy máu dưới nhện 0,9%;
Singapore có tỷ lệ NMN là 73%, CMN là 26% và chảy máu dưới nhện là
1,8%; ở miền nam Việt Nam chảy máu não 30% và NMN là 70% [12], [136].
Bảng 1.2: Phân bố các thể đột quỵ của một số nghiên cứu
NINDS
Loại đột quỵ

n=1805
TL%
Nhồi máu não

71,0
Tắc ĐM lớn
6,0
Tắc ĐM-ĐM
4,0
Nhồi máu ổ khuyết
19,0
Tắc mạch do tim
14,0
Không xác định
28,0
Chảy máu não
26,0
Khác
3,0

Lausanne

TOAST

n=1000
TL%
80,0
23,0
16,0
13,0
16,0
12,0
11,0
9,0

n=752
TL%
78,0
13,0
23,0
27,0
35,0
17,0
6,0

SSDB

UCSD Mayo

n=1000 n=500 n=454
TL%
TL% TL%
71,0
90,0
97,0
27,0
18,0
16,0
18,0
14,0
11,0
24,0
5,0

27,0
22,0
23,0

16,0
29,0
36,0

10,0

3,0

*Nguồn: theo MehmetA.T. và CS (2004)[104]

1.1.3. Các yếu tố nguy cơ của đột quỵ nhồi máu não
Yếu tố nguy cơ (risk factor) của ĐQN là những đặc điểm của một cá thể hoặc một nhóm
cá thể, có liên quan tới khả năng mắc đột quỵ cao hơn một cá thể hoặc một nhóm cá thể khác
không có các đặc điểm đó [6].


16
Việc phát hiện và khống chế các YTNC là một khâu chủ chốt trong chiến lược dự phòng
ĐQN. Tỷ lệ ĐQN tăng ở nhóm người có YTNC. Có thể tác động lên các YTNC bằng chế độ
ăn uống, tập luyện, tổ chức cuộc sống hợp lý, dùng thuốc dự phòng. Các YTNC lại có tác
dụng riêng rẽ từng YTNC hoặc phối hợp nhiều YTNC cùng lúc. Các YTNC có thể rất đa
dạng và khác nhau tuỳ thuộc vào hoàn cảnh kinh tế, tập quán, khí hậu,... của từng nước,
từng vùng [19], [88].

Bảng 1.3: Bảng phân nhóm các yếu tố nguy cơ của
đột quỵ nhồi máu não

YTNC không thay
đổi được

YTNC do bệnh và có thể đo lường
được

Các YTNC do lối sống

1. Tuổi

1. Tăng huyết áp

1. Nghiện thuốc lá

2. Sinh thiếu tháng

2. Tiền sử đột quỵ/ TIA

2. Lạm dụng rượu

3. Giới tính

3. Rung nhĩ

3. Lạm dụng thuốc

4. Chủng tộc
5. Yếu tố gia đình

4. Bệnh tim mạch khác và bệnh 4. Béo phì

còn ống thông động mạch.
5. Giảm vận động
5. Rối loạn lipid máu
6. Rối loạn đông máu
7. Tăng homocystein
8. Đái tháo đường
9. Migraine
10. Nhiễm khuẩn
11. Ngừng thở khi ngủ
12. Bệnh thận
13. Bệnh động mạch
14. Bệnh khác

6. Chế độ ăn
7. Liệu pháp
hormon
8. Stress
9. Yếu tố kinh tế xã
hội
10. Sự tương tác
nhiều yếu tố khác
nhau.

*Nguồn: theo Lindgren A. (2014) [99]

Bảng 1.4: Yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được của đột quỵ
thiếu máu não trong cộng đồng
Yếu tố nguy cơ
Tăng huyết áp
Cholesterol máu > 6,2 mmol/L

Hút thuốc lá

Thường gặp (%)

Nguy cơ

25 - 40

tương đối
3–5

6- 40

1,8 - 2,6

25

1,5


17

Ít hoạt động thể lực

25

2,7

Béo phì

18

1,8 - 2,4

Hẹp động mạch cảnh (50%)

2-8

2

Uống rượu say trên 5lần/ngày

2-5

1,6

1

5 – 17

Rung nhĩ

*Nguồn: theo Straus S.E. và CS (2002) [127]

Một số yếu tố nguy cơ chính có thể thay đổi được:
- Tăng huyết áp: tăng huyết áp (HA) được coi là nguy cơ hàng đầu trong
cơ chế bệnh sinh của đột quỵ não. Tăng HA lâu dài gây tổn thương thành
mạch, hình thành các mảng xơ vữa, tạo huyết khối tắc mạch, tạo thành các
phình nhỏ trong não, dễ gây trạng thái nhồi máu ổ khuyết, chảy máu não và
các rối loạn khác. Nếu HA tâm thu 140-159 mmHg và HA tâm trương 90-94

mmHg thì 50% gia tăng nguy cơ đột quỵ não [18], [19]. Khi tăng HA tâm thu
từ 160 mmHg trở lên và HA tâm trương ≥ 95 mmHg thì nguy cơ đột quỵ tăng
4 lần so với người bình thường. Tỷ lệ tăng HA ở cộng đồng là 20% với tuổi
50, khoảng 30% đến tuổi 60, khoảng 40% đến tuổi 70, khoảng 55% đến tuổi
80 và khoảng 60% đến tuổi 90. Tổng hợp hiệu quả điều trị kiểm soát tăng HA
ở 17 nghiên cứu với gần 50.000 người tăng HA thì thấy giảm 38% tất cả các
loại đột quỵ [116]. Khi điều trị giảm HA tâm thu 10-12 mmHg và giảm HA
tâm trương 5-6 mmHg thì có liên quan làm giảm mắc ĐQN được 38% [99].
Tăng huyết áp vô căn có liên quan với tăng nồng độ Hcy máu, bởi vì
Hcy làm tổn thương nội mạc động mạch, từ đó phát triển XVĐM và xơ cứng
động mạch. Nhiều nghiên cứu đã khẳng định mối liên quan này. Theo Lim U.
và CS (2002), tiến hành nghiên cứu về homocystein và tăng huyết áp trong
điều tra sức khỏe và dinh dưỡng lần thứ 3 ở Mỹ (NHNES-III). Nghiên cứu
trên 7.612 người lớn, tuổi TB = 41 ± 19 năm, nam giới 51%. Kết quả: nồng
độ Hcy TB = 9,6 µmol/L, HA = 119,7/74 mmHg, tỷ lệ tăng HA 14%. Kết quả
nghiên cứu cho thấy Hcy có liên quan độc lập với HA. Cứ tăng mỗi 5 µmol/L


18

Hcy thì liên quan tăng HA tâm trương và HA tâm thu 0,5-0,7 mmHg ở đàn
ông và 0,7-1,2 mmHg ở phụ nữ [98].
Stehouwer C.D. và CS (2003), tác giả nghiên cứu liệu homocystein có
phải là nguyên nhân của tăng HA. Kết quả nghiên cứu cho thấy, nồng độ Hcy
huyết thanh cứ tăng mỗi 5 µmol/L thì có liên quan với tăng HA tâm thu và
HA tâm trương 0,7/0,5 mmHg ở đàn ông và 1,2/0,7 mmHg ở phụ nữ; việc
điều trị acid folic làm giảm Hcy và giảm HA [126].
Sutton-Tyrrell K. và CS (1997), nghiên cứu nồng độ Hcy cao là yếu tố
độc lập liên quan tới tăng HA tâm thu ở người lớn. Kết luận cho thấy Hcy có
liên quan với HA tâm thu OR = 2,1 (CI 95%; 1,1 -3,8) và p = 0,019 [129].

- Hút thuốc lá: hút thuốc lá một nguy cơ quan trọng và phổ biến với
nguy cơ tương đối (RR) là 1,5 cho tất cả các thể đột quỵ, đối với ĐQNMN thì
RR là 2. Một nghiên cứu cho thấy hút thuốc lá có nguy cơ cao với đột quỵ
thiếu máu ở người trẻ và nguy cơ tăng hơn ở phụ nữ so với nam giới. Tăng
nguy cơ đột quỵ gấp hai lần với người hút thuốc lá nặng (hút >40 điếu thuốc/
ngày) so với người hút thuốc nhẹ (dưới 10 điếu thuốc/ ngày) [104], [116].
Cơ chế của đột quỵ liên quan đến thuốc lá thì phức tạp và đến nay còn
chưa hiểu biết đầy đủ. Nhưng cơ chế chính đó là làm phát triển xơ vữa động
mạch. Hút thuốc lá làm tăng triglicerid, giảm HDL-cholesterol; gốc tự do
trong khói thuốc lá gây hậu quả oxy hóa LDL-cholesterol từ đó tăng quá trình
xơ vữa động mạch. Mặt khác thuốc lá còn làm tăng sự kháng insulin [104].
- Rối loạn chuyển hoá lipid: có nhiều nghiên cứu về mối liên quan giữa
lipid và đột quỵ não. Khi cholesterol tăng 10% thì nguy cơ tim mạch tăng lên
20% thông qua xơ vữa động mạch, sự giảm HDL-cholesterol cũng làm tăng
nguy cơ các bệnh tim mạch trong đó có ĐQN. Mức HDL-cholesterol thấp và
triglycerid cao kết hợp với tăng HA sẽ làm gia tăng gấp đôi nguy cơ ĐQN.
Nghiên cứu HHS (Helsinski Heart Study,1997) trên 4.081 người tuổi 40 đến
55 điều trị gemifibrozil và giả dược, theo dõi trong 5 năm thấy hạ lipid máu


19

làm giảm 34% đột quỵ não [19], [21].
- Bệnh tim: rung nhĩ là YTNC mạnh của đột quỵ não, nguy cơ độc lập
gấp 5 lần với mọi lứa tuổi. Tần suất rung nhĩ xuất hiện ở người trên 65 tuổi là
5,9%, sau 55 tuổi thì tỷ lệ rung nhĩ tăng gấp hai lần. Tỷ lệ đột quỵ phụ thuộc
vào sự tăng rung nhĩ, từ 1,5% ở tuổi 50-59 và tăng lên 23,5% ở lứa tuổi 8089. Tỷ lệ nhồi máu não do bệnh van tim từ 15-20%, các huyết khối từ tim gây
nghẽn mạch não là 15-20% [19], [73]. Thuốc chống đông Warfarin làm giảm
68% nguy cơ đột quỵ do rung nhĩ. Tỷ lệ đột quỵ hàng năm là 4,5% ở nhóm
bệnh và nhóm sử dụng warfarin là 1,4%, như vậy giảm nguy cơ đột quỵ

xuống 3,1% với p <0,001 [116].
- Ðái tháo đường:
Đái tháo đường là nguyên nhân dẫn đến tử vong đứng thứ sáu ở Mỹ,
nguyên nhân chính do biến chứng đột quỵ. Tỷ lệ đột quỵ có đái tháo đường
khoảng 21%. Đái tháo đường làm tăng nguy cơ đột quỵ thiếu máu gấp 2 đến 4
lần [38], [90]. Mặt khác, nếu kiểm soát tốt đường máu sẽ giảm được tỷ lệ tử
vong do bệnh tim mạch và đột quỵ (22%), giảm được nguy cơ các bệnh tim
mạch (25%) và giảm được 33% nguy cơ đột quỵ não [101].
Đái tháo đường làm thay đổi cả động mạch lớn và động mạch nhỏ, do
làm dầy nội mạc động mạch và XVĐM. Đái tháo đường được chứng minh
làm tăng đông máu do làm tăng nồng độ yếu tố V, yếu tố VII và fibrinogen.
Tổn thương nội mạc động mạch có liên hệ với tăng đường máu, tăng insulin
máu, tăng stress oxy hóa và rối loạn lipid máu, góp phần làm xơ vữa động
mạch [90], [101].
Martin B., nghiên cứu 122 bệnh nhân đái tháo đường typ 2 đi đến kết
luận: tăng nồng độ homocystein máu trong đái tháo đường typ 2 làm tăng
bệnh lý mạch máu lớn, bệnh thận sau khi đã hiệu chỉnh độ thanh thải creatinin
với những mức độ khác nhau của kháng insulin [60].


20

- Rượu: lạm dụng rượu (thói quen uống khoảng 56,70 gam rượu hàng
ngày hoặc say quá chén), sẽ làm tăng HA, tăng kết tập tiểu cầu, tăng đông
máu, tăng mức triglycerid, cơn rung nhĩ kịch phát, bệnh cơ tim và liên quan
đến sự gia tăng nguy cơ của ĐQN (đặc biệt chảy máu não) và tử vong do
ĐQN. Rượu gia tăng hoặc giảm nguy cơ ĐQN phụ thuộc vào mức độ tiêu thụ
rượu và thể ĐQN. Lạm dụng rượu nặng làm tăng nguy cơ đột quỵ tắc mạch
do tim và tắc mạch từ động mạch tới động mạch lên 4 đến 7 lần. Uống rượu
mức trung bình khoảng một đến hai cốc/ngày (<24 gam) làm giảm nguy cơ

đột quỵ từ 20-60% [90], [104].
1.2. Homocystein, yếu tố nguy cơ của đột quỵ não
1.2.1. Homocystein là gì?
Vào năm 1932, homocystein lần đầu tiên đã được Butz và Vigneaud mô
tả. Homocystein thu được từ sản phẩm cô đặc nước tiểu khi đang điều trị
methionin. Đến năm 1962, homocystein đã được nhận diện trong nước tiểu ở
một vài đứa trẻ chậm phát triển tâm trí. Một vài năm sau đó, người ta đã xác
định Hcy tăng rất cao trong nước tiểu và trong máu ở những bệnh nhân bị
thiếu hụt trầm trọng về mặt di truyền cystathionin beta-synthase (CBS). Các
bệnh nhân bị thiếu hụt về mặt di truyền này đã được xác định do động mạch
bị xơ cứng sớm và huyết khối tắc mạch. Trên 50% bệnh nhân này bị bệnh tim
mạch tái phát và khoảng 25% tử vong trước tuổi 30 [67], [92], [117].
Homocystein là một acid amin chứa lưu huỳnh mà không được sử dụng
để tổng hợp protein. Thực phẩm chỉ chứa dấu vết của Hcy. Homocystein được
hình thành khi các tế bào chuyển hóa acid amin thiết yếu methionin. Nồng độ
Hcy trong tế bào là ổn định và bất kỳ dư thừa nào đều được vận chuyển ra
huyết tương. Rối loạn trao đổi chất trong tế bào dẫn đến phần lớn tăng nồng
độ Hcy máu. Homocystein trong tế bào thoái dáng thành cysteine qua đường
chuyển sulfur, thực hiện chủ yếu trong các tế bào gan và thận [67], [70].


21

Năm 1969, McCully đã mô tả bệnh lý mạch máu trong những bệnh nhân
này, bao gồm sự gia tăng nhanh cơ trơn, tiến triển của hẹp động mạch cảnh,
và sự biến đổi của cầm máu. Ở bệnh nhân với thiếu hụt chuyển hoá cobalamin
về mặt di truyền và bệnh nhân thiếu hụt CBS, xơ cứng động mạch là phổ biến
mặc dù huyết khối chỉ nổi bật trong giai đoạn cuối. Các nghiên cứu dịch tễ
học trong quần thể đã chứng minh có sự kết hợp phổ biến giữa tăng Hcy máu
trung bình với bệnh mạch máu [92], [131].

- Cấu trúc phân tử của homocystein:
Homocystein là một acid amin có chứa lưu huỳnh trong cấu trúc phân tử,
được tạo thành từ quá trình khử methyl của methionin. Trong máu, phần lớn
homocystein gắn với protein tạo thành protein-homocystein disulfid (trên
80%), phần còn lại là homocystein tự do (1 đến 2%). Một phần homocystein
tự do bị oxy hoá trong máu tạo thành homocystein-cystein disulfid và
homocystein-homocystein disulfid (10 đến 20%). Như vậy, homocystein máu
toàn phần bao gồm: homocystein gắn protein (protein-homocystein disulfid)
và homocystein tự do (homocystein, homocystein-cystein disulfid).

Hình 1.1: Công thức cấu tạo của homocystein, methionin và cystein.
*Nguồn: theo Mukwevho E. và CS[108]
- Nồng độ homocystein trong máu:
Nồng độ homocystein máu được định lượng dưới dạng Hcy máu toàn phần, đo được
lúc đói hoặc sau khi uống methionin. Theo một số tác giả, nồng độ Hcy máu lúc đói


22
khoảng 5-15 µmol/L. Dựa trên nồng độ Hcy máu lúc đói, Khang và CS phân chia tình
trạng tăng Hcy máu thành ba mức độ:
Mức độ tăng nhẹ: nồng độ Hcy từ 16 đến 30 µmol/L;
Mức độ tăng trung gian: nồng độ Hcy từ 31 đến 100 µmol/L;
Mức độ tăng cao: nồng độ Hcy trên 100 µmol/L [67], [117].

1.2.2. Tăng homocystein máu là một yếu tố nguy cơ của đột quỵ não
Ngày nay tăng homocystein máu đã được ghi nhận như là YTNC phổ biến, là tác
nhân gây thuyên tắc mạch máu chẳng hạn như ĐQN, nhồi máu cơ tim cấp, bệnh động
mạch ngoại vi và thuyên tắc tĩnh mạch [75], [82]. Các nghiên cứu về các tế bào trong ống
nghiệm xác định tăng Hcy máu đã ảnh hưởng trên lớp nội mạc và cơ trơn mạch máu trước
khi bị thuyên tắc mạch. Một sự kết hợp giữa tăng Hcy máu trung bình và rối loạn chức

năng mạch máu đã được đề cập đến rất nhiều trong những công trình nghiên cứu gần đây ở
động vật và người. Homocystein máu có thể làm suy giảm chức năng mạch máu thông qua
các cơ chế bao gồm stress oxy hoá hoặc thay đổi methyl của tế bào. Mặc dù tăng Hcy máu
trung bình có thể điều trị hiệu quả bằng cho uống acid folic và vitamin nhóm B [53].

Sơ đồ 1.1: Tổn thương nội mạc do homocystein, chất bảo vệ oxyt nitơ
*Nguồn: theo Filip C. và CS (2012)[70].
(Hcy ức chế một số yếu tố tốt và kích thích một số yếu tố gây hại như ảnh hưởng của quá
trình huyết khối, co thắt mạch. Mô tả yếu tố hoạt động tổ chức tPA, ADMA tương ứng với
dimethyl Arginin không đối sứng)
Hậu quả tổn thương rất sớm là rối loạn chức năng của các tế bào nội mạc mạch máu.
Tế bào nội mạc mạch máu có thể bị tổn thương do LDL-cholesterol, các gốc tự do, tăng
huyết áp, đái tháo đường, homocystein, hoặc các yếu tố nhiễm khuẩn. Các bạch cầu đơn


23
nhân trong máu và lympho T dính chặt vào các vị trí của tổn thương nội mạc mạch máu và
thường di trú dưới nội mạc mạch máu, nơi đó các bạch cầu đơn nhân bắt nguồn từ các đại
thực bào được chuyển thành các tế bào bọt chứa đầy lipid. Hậu quả tổn thương được gọi là
giải chất béo. Sự giải phóng của các yếu tố tăng trưởng và hoá hướng động từ các tế bào
nội mạc mạch máu, kích thích đại thực bào tăng sinh nhanh và di trú các tế bào cơ trơn nội
mạc mạch máu, từ đó hình thành một mảng sợi. Các tiểu cầu đến bám các vị trí của nội
mạc mạch máu bị tổn thương và giải phóng các yếu tố hóa hướng động và tiếp tục phát
triển vữa xơ. Từ mảng tổn thương XVĐM có thể làm bít tắc lòng mạch máu, hoặc có thể
gây lấp mạch do các cục máu đông hay do mảng vữa xơ bị vỡ [50], [53], [131].
LDL

Tăng cholesterol

ADMA

Tăng glucose

Hcy

Tuổi

Thuốc lá

Yếu tố khác

Nội mạc
mạch máu

Độc tố
kích
thích

Thay đổi chức năng
trong nội mạc ĐM

- Superoxide
- Peroxynitrite
- Trạng thái tiền
viêm
- Trạng thái tiền RL
đông máu
- Trạng thái tiền
fibrin
- Giảm tính thấm

Đảo lộn chu
kỳ tế bào

Lão hóa sớm

Thoái hóa
mạch máu

Chết theo
chương trình

Sơ đồ 1.2: Quá trình rối loạn chức năng tế bào nội mô
*Nguồn: theo Goligorsky M. S. (2005)[74].

Adachi H. và CS (2000), muốn xem tăng Hcy máu có phải là một YTNC độc lập gia
tăng độ dày thành lớp áo trong, lớp áo giữa lan rộng ở động mạch cảnh hay không? Đã tiến
hành một cách ngẫu nhiên quần thể có thói quen ăn uống khác nhau trong số 1.111 trường
hợp (452 nam, 659 nữ), tuổi trung bình (63 ± 10 năm), kết luận rằng tăng nồng độ Hcy
máu TB của người Nhật ở phía Tây là một YTNC độc lập gia tăng độ dày thành động mạch
cảnh (bao gồm lớp áo trong và lớp áo giữa) có ý nghĩa thống kê (p <0,05) [49].
Gravina-Taddei C.F. (2005), thấy tăng nồng độ Hcy máu là một YTNC của bệnh
XVĐM vành ở người lớn tuổi. Tác giả nghiên cứu 172 đối tượng tuổi trên 65, bao gồm 88
chứng và 84 bệnh, sau khi hiệu chỉnh tuổi và giới. Tất cả đều được chụp mạch vành và xét


24
nghiệm Hcy máu, phân tích đa biến; kết quả nghiên cứu cho thấy cứ tăng 1 µmol/L Hcy
máu thì gia tăng tỷ lệ nguy cơ bệnh động mạch vành 1,07 lần [76].
Theo Parnetti L. và CS (2004), tăng Hcy máu TB là một YTNC của bệnh mạch máu

não [112]. Nhiều công trình nghiên cứu và kiểm chứng đã xác định mối tương quan kết
hợp giữa tăng Hcy máu TB và bệnh vữa xơ mạch máu. Cơ chế bệnh sinh liên quan giữa
tăng Hcy máu và ĐQN, đặc biệt đáng chú ý vai trò tăng Hcy máu có thể gây ra tổn thương
thành nội mạc mạch máu. Một trong những phát hiện quan trọng nhất đã được quan sát
trong các nghiên cứu tăng Hcy trên thực nghiệm là làm suy yếu giãn mạch gián tiếp do
oxyt nitơ (NO) xuất phát từ lớp nội mạc mạch máu. Oxyt nitơ có tác dụng gây giãn mạch
và khử hoạt tính hoà tan vòng guanyl trong cơ trơn mạch máu, kết quả tích tụ GMP vòng
và giãn mạch[128]. Rối loạn chức năng nội mạc mạch máu không chỉ đơn thuần là dấu chỉ
điểm bệnh mạch máu, mà còn liên quan mật thiết đến tiên lượng [70], [120], [143].
Tăng Homocystein máu
Sản phẩm có tính oxy hóa
Rối loạn chức năng nội mạc
Tăng sinh cơ trơn mạch máu

Oxy hóa Cholesterol-LDL
Peroxid hóa lipid
Xơ vữa động mạch
Huyết khối động mạch


25

Sơ đồ 1.3: Cơ chế gây xơ vữa động mạch do tăng homocystein máu
*Nguồn: theo Jeremy M. và CS (2007) [89]
Macllroy S.P. và CS (2002), nghiên cứu nồng độ homocystein và kiểu gen MTHFR
trên bệnh nhân đột quỵ, sa sút trí tuệ căn nguyên mạch máu (VAD) và bệnh Alzheimer ở
Bắc Ireland. Kết quả có sự gia tăng đáng kể Hcy huyết tương ở cả 3 nhóm bệnh so với
nhóm chứng. Điều này vẫn có ý nghĩa sau khi hiệu chỉnh các yếu tố gây nhiễu (tuổi, giới
tính, tăng huyết áp, cholesterol, hút thuốc lá, creatinine, và các biện pháp dinh dưỡng). Kết
luận của nghiên cứu, rằng tăng nồng độ Hcy mức vừa có liên quan với đột quỵ, sa sút trí

tuệ căn nguyên mạch và bệnh Alzheimer. Đây không phải do các yếu tố nguy cơ tim mạch,
tình trạng dinh dưỡng, hoặc kiểu gen MTHFR [103].
Selhub J. và CS (1996), nghiên cứu mối liên quan giữa nồng độ Hcy huyết tương,
tình trạng vitamin và hẹp động mạch cảnh ngoài sọ trong nghiên cứu cộng đồng
Framingham. Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ tăng Hcy máu là 29,3%, nguy cơ hẹp động
mạch cảnh trên 25% do tăng Hcy máu (≥ 14,4 µmol/L) với OR = 2,1 (95% CI; 1,5 – 3,0)
và p <0,001; nguy cơ hẹp động mạch cảnh trên 25% do giảm acid folic (<2,51 µg/L) với
OR = 1,9 (95% CI; 1,3 -2,7) và p <0,001 [121].
Iso H. và CS (2004) nghiên cứu tiến cứu giữa hai nhóm bệnh và chứng của 11.846
người tình nguyện tuổi từ 40 đến 85 ở Nhật Bản. Kết luận nồng độ Hcy cao đã được kết
hợp với sự gia tăng nguy cơ các thể ĐQN, đặc biệt ĐQNMN và nhồi máu ổ khuyết, cả nam
và nữ ở Nhật Bản [85].
Theo Maria K. và CS (2011), tỷ lệ XVĐM nội sọ ở châu Á (20-54%) cao hơn nhiều
so với người Mỹ da trắng (1-24%). Trong đó Trung Quốc (33-50%), Hàn Quốc (26,4 56,3%), Thái Lan 47% và Singapore là 47,9% [102]. Tác giả Itzhak K. và CS (2006), tỷ lệ
XVĐM chủ nói chung là 43,7% và tỷ lệ mảng xơ vữa quai động mạch chủ nặng trong đột
quỵ là 14-21%; đột quỵ thể tắc mạch do bệnh động mạch cảnh 10-13% và tắc mạch do
rung nhĩ là 18- 30% [86]. Nguy cơ đột quỵ do XVĐM nội sọ khoảng 3,6-13% với
ĐQNMN lần đầu ít nhất 11%; trong đó hẹp động mạch cảnh trong 14%, hẹp động mạch
não giữa - não trước - não sau là 28% [111].
Thật vậy, tỷ lệ đột quỵ NMN do XVĐM nội sọ cao. Mặt khác tăng homocystein là
một yếu tố làm tăng nguy cơ XVĐM, do đó làm tăng nguy cơ đột quỵ não.