Điều chế chất chìa khóa trong tổng hợp Coenzyme Q10 bằng phản ứng chuyển vị Claisen và phản ứng ghép chéo

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

LÊ MINH ĐÔNG

ĐIỀU CHẾ CHẤT CHÌA KHÓA TRONG
TỔNG HỢP DẪN XUẤT COENZYME Q10 BẰNG PHẢN ỨNG
CHUYỂN VỊ CLAISEN VÀ PHẢN ỨNG GHÉP CHÉO
Chuyên ngành : Hóa hữu cơ
Mã số

: 60440144

TÓM TẮT LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC

HÀ NỘI - 2016

1


Coenzyme Q10

LỜI MỞ ĐẦU
(2,3-dimethoxy-5-methyl-6-multiprenyl-1,4-benzoquinone) còn gọi là

(ubiquinone, ubidecarenone, CoQ10) lần đầu tiên được phân lập từ tim bò bởi Frederick
Crane (USA) năm 1957. Là một trong ba coenzyme quan trọng trong tổng hợp nên ATP
– năng lượng sinh học của cơ thể sống.Do có tính chất chống oxy hóa mạnh, trung hòa
các gốc tự do nên CoQ10 ngày càng được sử dụng nhiều làm nguồn thực phẩm chức
năng, giúp cải thiện sức khỏe và được đưa vào mỹ phẩm làm đẹp như một chất chống oxy
hóa, chống lão hóa để giúp cơ thể trẻ hóa; ứng dụng trong y tế nhằm ngăn ngừa ung thư,

điều trị nhiều bệnh về tim mạch, tiểu đường, Parkinson, tăng hệ thống miễn dịch…
Với nhiều ứng dụng có lợi như vậy nên nhu cầu về CoQ10 ngày một tăng lên, đặt
ra yêu cầu đó là cần thực hiện được sản xuất quy mô công nghiệp bằng con đường tổng
hợp toàn phần, tạo ra được các dẫn xuất mới có hoạt tính sinh học cao. Để đáp ứng nhu
cầu đó, đã có nhiều giải pháp được đưa ra như tổng hợp hóa học, bán tổng hợp và công
nghệ sinh học. Mặc dù, từ khi CoQ10 ra đời cho đến nay đã có nhiều nhà nghiên cứu
tổng hợp, tuy vậy vẫn chưa có sản phẩm CoQ10 thương mại nào ra đời bằng con đường
tổng hợp toàn phần. Hiện tại, các sản phẩm bán trên thị trường đều được sản xuất chủ yếu
bằng con đường lên men vi khuẩn như Agrobacterium tumefaciens, Escherichia. Coli,
Paracoccus denitrificans…
Ở trong nước việc nghiên cứu CoQ10 chỉ dừng lại ở việc tối ưu hóa quá trình lên
men các chủng tự nhiên hoặc cải biến chúng. Chưa có nhóm nghiên cứu nào tiến hành
nghiên cứu và tổng hợp CoQ10 hoặc dẫn xuất CoQ10. Xuất phát từ những cơ sở lý luận
và thực tiễn đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài :
“Điều chế chất chìa khóa trong tổng hợp dẫn xuất coenzyme Q10 bằng
phản ứng chuyển vị Claisen và phản ứng ghép chéo”.

Chương 1 – TỔNG QUAN
2


1.1 Lịch sử Coenzyme Q10
1.2 Cấu tạo của Coenzyme Q10
1.3 Sinh tổng hợp và chức năng Coenzyme Q10
1.3.1 Coenzyme Q10 trong tự nhiên
1.3.2 Sinh tổng hợp Coenzyme Q10
1.3.3 Chức năng của Coenzyme Q10
1.4 Ứng dụng Coenzyme Q10 trong y học
1.4.1 Tác dụng đối với các bệnh về tim mạch
1.4.2 Tác dụng với bệnh đau đầu kinh niên

1.4.3 Tác dụng trong điều trị các bệnh khác
1.4.4 Trong mỹ phẩm
1.5 Phương pháp hóa học tổng hợp Coenzyme Q10
1.6 Mục tiêu luận văn
Chương 2 – THỰC NGHIỆM

2.1 Thiết bị và hóa chất
2.2 Phương pháp thực nghiệm
Quy trình tổng hợp chất trung hai dẫn xuất Coenzyme Q10 từ những chất đơn giản
ban đầu là menadione và 2,3,5-trimethyl hydroquinone. Sau khi nghiên cứu tổng hợp các
tài liệu, nhóm đã sử dụng các phản ứng acyl hóa, phá bảo vệ chọn lọc, phản ứng ete –
Williamson, chuyển vị Claisen và hoán vị olefin sử dụng xác tác Grubbs, thu được sản
phẩm trung gian quan trọng trong tổng hợp các dẫn xuất CoQ10.

3


Sơ đồ 1. Phương pháp tổng hợp chất trung gian 1

Sơ đồ 2. Tổng hợp chất trung gian 15
2.2.1 Tổng hợp 1,4-hydroxy-2-methylnaphthalene
4


Sơ đồ phản ứng:

Cho chất rắn 2-methyl-1,4-naphthoquinone (8,2 g, 47,6 mmol) vào bình cầu 50
ml, thêm ethyl acetate (100 ml) hòa tan hoàn toàn chất rắn, sau đó đưa nhiệt độ trong
bình cầu về 0oC. Sau khi chất rắn tan hoàn toàn, nhỏ từ từ 100ml dung dịch Na2S2O4 (40
g, 230 mmol). Phản ứng được thực hiện ở điều kiện nhiệt độ phòng và trong môi trường

khí nitơ. Tiến trình phản ứng được theo dõi bằng sắc ký bản mỏng, sau khoảng thời gian
10 giờ dừng phản ứng, sản phẩm được chiết bằng ethyl acetate. Sản phẩm được rửa lại
bằng nước muối bão hòa, làm khô bằng Na2SO4. Tiến hành cô quay áp suất thấp tách
dung môi thu được chất rắn màu tím 2 (8,24 g, 47,6 mmol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3)
δ ppm: 8,08 (d, J = 9.3 Hz, 2H); 7,74 – 7,71 (m, 1H); 7,49 – 7,47 (m, 1H); 6,64 (s, 1H);
4,86 (s, 1H); 4,68 (s, 1H); 2,36 (s, 3H).
2.2.2 Tổng hợp 1,4-diacetate-2-methylnaphthalene
Sơ đồ phản ứng:

Cho 1,4-dihydroxy-2-methyl- naphthalene (8,24 g, 47,6 mmol) vào bình cầu, sau
đó cho nhỏ từ từ acetic anhydride (23 ml, 244 mmol), tiếp tục nhỏ 1 ml sulfuric acid vào
hỗn hợp phản ứng. Hỗn hợp khuấy đều, phản ứng thực hiện ở nhiệt độ phòng, thời gian 1
giờ. Sau đó dừng phản ứng bằng cách cho đá lạnh vào hỗn phản ứng, tạo thành kết tủa
rắn màu trắng, lọc và rửa vài lần với nước cất lạnh. Chất rắn thô thu được đem kết tinh lại
trong ethanol, thu được sản phẩm dưới dạng tinh thể màu trắng 3 (10,7 g, 41,4 mmol, đạt
hiệu suất 87%); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,81 (d, J = 10,8 Hz, 1H); 7,75 (d, J
5


= 8.0 Hz, 1H); 7,50 (m, J = 16,3; 6,9; 1,2 Hz, 2H); 7,15 (s, 1H); 2,47 (d, J = 13,7 Hz,
6H); 2,33 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm: 169,39; 168,86; 144,11; 142,13;,
127,90; 127,08; 126,48; 126,16; 126,02; 121,45; 121,15; 120,70; 20,98; 20,57; 16,49.
2.2.3 Tổng hợp 4-hydroxy-2-methylnaphthaleny-1-acetate

Hòa tan chất rắn 3 (3,62 g, 14 mmol) trong methanol ở nhiệt độ 45oC, sau khi chất
rắn tan hoàn toàn giảm nhiệt độ về 35oC. Hòa tan hỗn hợp chất rắn K2CO3 (0,97g, 7
mmol) và Na2S2O5 (1,825g, 9 mmol) trong 5ml nước cất, thu được hỗn hợp A. Cho từ từ
hỗn hợp A vào bình phản ứng. Đun hồi lưu ở nhiệt độ 40oC, theo dõi phản ứng bằng sắc
ký bản mỏng, phản ứng thực hiện trong khoảng thời gian 1 giờ. Sau đó, dừng phản ứng
và làm lạnh từ từ về nhiệt độ phòng, cho 50g đá lạnh vào bình phản ứng, trung hòa về pH

= 7 bằng acid acetic. Hỗn hợp sản phẩm được tách chiết với dung môi ethyl acetate, sản
phẩm được làm khô bằng Na2SO4, và cô quay tách loại dung môi thu được chất rắn màu
trắng. Chất rắn thô được kết tinh lại trong hệ dung môi n- hexane: ethyl acetate, cho tinh
thể màu trắng 4 (1,87 g, 0,87 mmol, đạt hiệu suất 62%); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ
ppm: 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 1H); 7,38 (t, J
= 7,6 Hz, 1H); 6,31 (s, 1H); 6,13 (s, 1H); 2,49 (s, 3H), 2,16 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz,
CDCl3) δ ppm: 170,55; 149,49; 137,38;127,50; 126,92; 126,41; 124,55; 123,89; 122,17;
120,27; 110,94; 20,64; 16,26.
2.2.4 Tổng hợp 4-allyloxy-2-methylnaphthalenyl-1-acetate
Sơ đồ phản ứng:

6


Tinh thể rắn màu trắng 4 (3 g, 13,9 mmol) được hòa tan trong 40ml DMF, đưa nhiệt
độ bình phản ứng về 0oC, quá trình phản ứng được thực hiện trong môi trường khí nitơ.
Khi nhiệt độ bình về 0oC, cho từ từ NaH (0,5g, 20,8 mmol), khuấy mãnh liệt cho đến khi
thoát hết bọt khí trong bình cầu (thời gian khoảng 30 phút), sau đó nhỏ từ từ allyl
bromide (1,5 ml, 17,4 mmol), thực hiện phản ứng ở nhiệt độ 40oC. Quá trình phản ứng
được theo dõi bằng sắc ký bản mỏng (khoảng 12 giờ dừng phản ứng), hỗn hợp phản ứng
làm lạnh về nhiệt độ phòng, cô quay tách loại dung môi DMF. Phân lập hỗn hợp sản
phẩm bằng cột sắc ký nhồi silica gel (dung môi chạy cột n-hexane:ethyl acetate = 50:1
v/v), thu được chất rắn màu trắng 4-allyloxy-2-methyl- naphthalenyl-1-1acetate (2, 9g,
đạt hiệu suât 82%); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,67 (d,
J = 8,4 Hz, 1H); 7,52 – 7,41 (m, 2H); 6,65 (s, 1H); 6,21 – 6,11 (m, 1H); 5,52 (dd, J =
17,3, 1,5 Hz, 1H); 5.34 (dt, J = 6,8, 3,4 Hz, 1H); 4,70 (d, J = 5,1 Hz, 2H); 2,45 (s, 3H);
2,30 (s, 3H);

13

C NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm: 169,43; 152,12; 137,79; 133,22;

127,72; 127,09; 126,12; 125,11; 124,83; 122,41; 120,41; 117,44; 107,57; 69,19; 20,59;
16,83.
2.2.5 Tổng hợp 4-hydroxy-3-allyl-2-methylnaphthalenyl-1-acetate
Sơ đồ phản ứng:

Tinh thể rắn 5 (2,9 g, 11,3 mmol) được hòa tan hoàn trong 50 ml dung môi 1,2
dichlorobenzene. Phản ứng được đun hồi lưu ở nhiệt độ 180oC trong môi trường khí trơ
nitơ. Quan sát phản ứng bằng sắc ký bản mỏng, khoảng thời gian sau 24 giờ dừng phản
ứng, hỗn hợp sản phẩm sau phản ứng có thể đưa trực tiếp lên cột silica gel để phân lập
(dung môi chạy cột n-hexane:ethyl acetate = 20:1 v/v), thu được sản phẩm là chất rắn
màu vàng nhạt 6 (1,6g, đạt hiệu suất 55%); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,13 –
8,09 (m, 1H); 7,67 – 7,64 (m, 1H); 7,50 – 7,41 (m, 2H); 6,07 – 5,98 (m, 1H); 5,36 (s,
1H); 5,19 – 5,06 (m, 2H); 3,59 (dt, J = 5,6, 1,7 Hz, 2H); 2,47 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 13C
7


NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm: 169,56; 147,55; 138,24; 134,87; 126,53; 126,39;
126,32; 125,11; 123,87; 121,59; 120,69; 118,02; 116,53; 31,24; 20,62; 13,30.
2.2.6 Tổng hợp 1,4-diacetate-3-allyl-2-methylnaphthalene
Sơ đồ phản ứng:

Chất rắn màu vàng 6 (1,6 g, 6,2 mmol) được hòa tan bởi 10 ml pyridine trong bình
cầu 25 ml, đưa nhiệt độ bình phản ứng về 0oC trong môi trường khí nitơ. Sau đó, thêm
anhydride acetic (1,34 ml, 12 mmol) vào bình phản ứng, duy trì phản ứng ở điều kiện
nhiệt độ 0oC. Tiếp tục thêm từ từ xúc tác 4-dimethyl pyridine (0,16 g, 1,3 mmol), thực
hiện phản ứng ở nhiệt độ phòng và trong môi trường khí nitơ. Theo dõi phản ứng bằng
sắc ký bản mỏng, trong thời gian khoảng một giờ dừng phản ứng. Cho 30ml nước cất vào
hỗn phản ứng, dùng 10 ml ethyl acetate chiết hỗn hợp sản phẩm và thực hiện chiết trong

3 lần. Tiếp tục làm sạch sản phẩm với 20ml nước cất và dung dịch 20ml CuSO4 bão hòa
2 lần (tách loại được pyridine), sau đó dùng nước muối bão hòa tiếp tục rửa hỗn hợp. Sản
phẩm thô được làm khô bằng Na2SO4, tách sản phẩm bằng cột sắc ký silica gel (dung môi
chạy cột n-hexane:ethyl acetate = 20:1), thu được sản phẩm tinh khiết màu trắng 7 (1,66
g, 5,58 mmol, hiệu suất đạt 90%); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,75 – 7,69 (m,
1H); 7,68 – 7,63 (m, 1H); 7,51 – 7,43 (m, 2H); 5,89 (ddt, J = 16,1, 10,2, 5.9 Hz, 1H);
5,08 – 4,93 (m, 2H); 3,48 (s, 2H); 2,48 (d, J = 8,5 Hz, 5H); 2,27 (s, 3H); 13C NMR (126
MHz, CDCl3) δ ppm: 169,49; 168,47; 142,75; 142,63; 134,56; 128,25; 126,97; 126,54;
126,52; 126,31; 126,13; 121,47; 121,21; 116,19; 31,98; 20,72; 20,62; 13,03.
2.2.7 Tổng hợp (E)-2-(4-methoxy-3-methylbut-2-en-1-yl)-3-methylnaphthalene 1,4-diyl diacetate
Sơ đồ phản ứng:

8


Cho chất 7 (31 mg, 0,1 mmol) và methyl methacrylate (0.11ml, 1mmol) vào bình
phản ứng, thêm 6 ml dung môi dichloromethane, tiếp tục cho xúc tác Grubbs 2nd (8,7 mg,
0,01 mmol) vào bình phản ứng. Phản ứng tiến hành hồi lưu trong thời gian 24 giờ ở nhiệt
độ 40oC, trong môi trường khí nitơ. Cô quay áp suất thấp tách loại dung môi của hỗn hợp
sau phản ứng, tách hỗn hợp sản phẩm bằng cột sắc ký nhồi silica gel (dung môi n-hexane:
ethyl acetate = 9:1 v/v), thu được chất rắn màu trắng 8 (17 mg, 0,049 mmol, hiệu suất
40,7%); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 6,58 (td, J = 6,8, 1,4 Hz, 1H); 3,69 (d, J = 5,4
Hz, 3H); 3,36 (s, 2H); 2,33 (d, J = 16,3 Hz, 6H); 2,05 (d, J = 10,6 Hz, 9H); 1,96 (d, J = 1,1
Hz, 3H);

13

C NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm: 168,24; 145,99; 145,57; 139,30; 128,56;

128,15; 127,83; 127,22; 51,74; 27,47; 20,55; 20,50; 13,24; 12,84; 12,65.

2.2.8 Tổng hợp 2,3,5-Trimethyl-1,4-hydroquinone diacetate
Phương trình phản ứng:

Cho 2,3,5-trimethyl hydroquinone (10g, 66 mmol) vào bình cầu 100ml, sau đó thêm
anhydride acetic (21,85ml, 198 mmol), nhỏ 1ml sulfuric acid vào hỗn hợp phản ứng. Hỗn
hợp được khuấy đều, phản ứng thực hiện ở nhiệt độ 100oC trong môi trường khí trơ nitơ.
Theo dõi phản ứng bằng sắc ký bản mỏng (thời gian phản ứng khoảng 1 giờ) dừng phản
ứng. Sau đó cho đá lạnh vào hỗn hợp phản ứng, thu được kết tủa rắn, lọc chất rắn và rửa
sản phẩm bẳng nước lạnh cho đến khi dung dịch rửa có pH = 7. Chất rắn thô, được kết tinh
lại trong n-hexane:ethyl acetate, thu được tinh thể màu trắng 10 (14,9 g, 63 mmol, hiệu suất
90%); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 6,75 (s, 1H); 2,34 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,11 (s,
9


3H); 2,06 (d, 6H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm: 169,52; 168,93; 146,48; 145,72;
130,23; 128,28; 127,45; 121,20; 20,82; 20,47; 16,28; 13,16; 12,81.
2.2.9 Tổng hợp 4-hydroxy-2,3,6-trimethylphenyl acetate
Phương trình phản ứng:

Hòa tan chất rắn 10 (9,73g, 41,22 mmol) bằng 20 ml methanol trong bình cầu
100ml ở nhiệt độ 45oC, khuấy đều cho đến khi chất rắn tan hoàn toàn, đưa nhiệt độ bình
cầu về 35oC. Hòa tan hỗn hợp chất rắn K2CO3 (2,8 g, 20,3 mmol) và Na2S2O5 (5 g, 26,5
mmol) trong 15ml nước cất, thu được hỗn hợp A. Cho từ từ hỗn hợp A vào bình phản
ứng, tiến hành đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng ở nhiệt độ 40oC. Tiến trình phản ứng được
theo dõi bằng sắc ký bản mỏng, sau thời gian khoảng 1 giờ thì dừng phản ứng và làm
lạnh về nhiệt độ phòng. Tiếp tục cho 50 g đá lạnh vào bình phản ứng, trung hòa về pH =
7 bằng acetic acid. Hỗn hợp sản phẩm được tách bằng ethyl acetate, sản phẩm thô được
làm khô bằng Na2SO4 và cô quay tách loại dung môi, thu được chất rắn màu trắng. Chất
rắn thô được kết tinh lại trong dung môi n-hexane:ethyl acetate, cho tinh thể màu trắng 11
(4,56 g, 23,5 mmol, hiệu suất 57%); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 6,39 (s, 1H);

4,96 (s, 1H); 2,32 (s, 3H); 2,08 (s, 3H); 2,04 (s, 3H); 2,02 (d, 3H);

13

C NMR (126

MHz,CDCl3) δ ppm: 170,56; 151,98; 141,76; 130,14; 127,58; 121,81; 114,9; 20,96;
16,61; 13,46; 12,27.
2.2.10 Tổng hợp 1-acetyloxy-4allyloxy-2,3,6-trimethylbenzene
Phương trình phản ứng:

10


Tinh thể màu trắng 11 (2 g, 10,3 mmol) ở trên được hòa tan trong 40ml DMF, đưa
nhiệt độ bình về 0oC, tiến trình phản ứng được thực hiện trong môi trường khí nitơ. Sau
đó, cho từ từ NaH (0,52 g, 20,2 mmol), khuấy mãnh liệt cho đến khi bọt khí ngừng thoát
ra từ dung dịch phản ứng (thời gian khoảng 30 phút), nhỏ từ từ allyl bromide (1,2 ml,
13,9 mmol), tiến hành phản ứng nhiệt độ 40oC. Sau thời gian 12 giờ dừng phản ứng, đưa
về nhiệt độ phòng và cô quay tách loại dung môi DMF. Sản phẩm thu được chạy sắc ký
cột nhồi silica gel (dung môi chạy cột n-hexane:ethyl acetate = 50:1 v/v) thu được chất
lỏng màu vàng 12 (2,02 g, 8,65 mmol, hiệu suất đạt 84%);1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ
ppm: 6,56 (s, 1H); 6,07 (m, 1H); 5,40 (s, 1H); 5,26 (s, 1H); 4,49 (s, 2H); 2,33 (s, 3H);
2,16 (s, 3H); 2,11 (s, 3H); 2,05 (s, 3H);

13

C NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm: 169,45;

154,09; 141,74; 133,72; 129,64; 127,03; 124,20; 116,80; 111,53; 69,33; 20,47; 16,57;

13,02; 12,00.
2.2.11 Tổng hợp chất 3-Allyl-4-hydroxy-2,5,6-trimethylphenyl acetate
Phương trình phản ứng như sau:

Chất lỏng 12 (0,5 g, 2,13 mmol) cho vào bình cầu chứa 30ml dung môi 1,2dichlorobenzene. Phản ứng được đun hồi lưu ở nhiệt độ 180oC trong môi trường khí trơ
nitơ. Sau thời gian 1 ngày phản ứng, hỗn hợp sản phẩm được đưa trực tiếp lên cột silica
gel để tách hỗn hợp sản phẩm (dung môi chạy cột n-hexane:ethyl acetate = 20:1 v/v), thu
được chất rắn màu vàng nhạt 13 (0,19 g, 1,67 mmol, hiệu suất 78%);1H NMR (500 MHz,
CDCl3 ) δ ppm: 5,96 (s, 1H); 5,08 (s, 2H); 4,78 (s, 1H); 3,41 (s, 2H); 2,34 (s, 2H); 2,16
(s, 5H); 2,05 (s, 3H); 2,11 (s, 3H); 2,05 (s, 3H) ;13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm:
169,62; 150,04; 141,77; 135,40; 127,53; 127,53; 126,311; 121,60; 115,90; 31,11; 20,37;
13,14; 12,66; 12,16.
2.2.12 Tổng hợp chất 2-Allyl-3,5,6-trimethyl-1,4-phenylene diacetate
11


Phương trình phản ứng:

Chất rắn 13 (0,5 g, 2,13 mmol) được hòa tan bằng 5ml pyridine trong bình cầu
25ml, hạ nhiệt độ bình phản ứng về 0oC và trong môi trường khí nitơ. Sau đó, thêm
anhydride acetic (0,4 ml, 4 mmol) vào bình phản ứng, duy trì phản ứng ở điều kiện nhiệt
độ 0oC. Tiếp tục thêm từ từ xúc tác 4-dimethyl pyridine (0,16 g, 1,3 mmol) vào bình phản
ứng, phản ứng được thực hiện ở nhiệt độ phòng trong môi trường khí nitơ. Theo dõi phản
ứng bằng sắc ký bản mỏng (sau thời gian 4 giờ thì dừng phản ứng), thêm 15ml nước cất
vào hỗn hợp phản ứng, dùng 10 ml ethyl acetate để chiết, thực hiện chiết 3 lần. Làm sạch
hỗn hợp sản phẩm sau phản ứng với 20ml nước và dung dịch CuSO4 bão hòa (2x20ml)
(tách loại được pyridine), sau đó dùng nước muối bão hòa để rửa hỗn hợp. Làm khô hỗn
hợp bằng Na2SO4, tách sản phẩm bằng cột sắc ký silica gel (dung môi chạy cột nhexane:ethyl acetate = 20:1), thu được sản phẩm tinh khiết màu trắng 14 (0,53g, 1,9
mmol, hiệu suất đạt 90%); 1H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm: 5,82 (s, 1H); 5,00 (d,
2H); 3,29 (d, 2H); 2,36 (d, 6H); 2,08 (d, 9H);

13

C NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm:

169,27; 169,15; 145,99; 145,75; 134,88; 128,54; 128,11; 127,72; 127,53; 115,73; 31,82;
29,78; 20,55; 13,35; 13,30; 12,67.
2.2.13 Tổng hợp chất (E)-2-(4-methoxy-3-methylbut-2-en-1-yl)-3,5,6-trimethyl1,4-phenylene diacetate
Sơ đồ phản ứng sau:

Cho chất 14 (20 mg, 0,072 mmol) và methyl methacrylate (0,11 ml, 1 mmol) vào
bình cầu 25ml, thêm 6 ml dung môi dichloromethane vào bình phản ứng, tiếp tục cho xúc
12


tác Grubbs 2nd (8,7 mg, 0,01 mmol) vào bình phản ứng. Phản ứng tiến hành hồi lưu trong
thời gian 24 giờ ở nhiệt độ 40oC và trong môi trường khí nitơ. Cô quay tách loại dung
môi của hỗn hợp sau phản ứng, tách sản phẩm với cột sắc ký silica gel (dung môi nhexane: ethyl acetate = 9:1 v/v), thu được chất rắn màu vàng nhạt 15 (17 mg, 0,049
mmol, 67,6%); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 6,58 (td, J = 6,8, 1,4 Hz, 1H); 3,69
(d, J = 5,4 Hz, 3H); 3,36 (s, 2H); 2,33 (d, J = 16,3 Hz, 6H), 2,05 (d, J = 10,6 Hz, 9H),
1,96 (d, J = 1,1 Hz, 3H);

13

C NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm: 168,24; 145,99; 145,57;

139,30; 128,56; 128,15; 127,83; 127,22; 51,74; 27,47; 20,55; 20,50; 13,24; 12,84; 12,65.

Chương 3 – KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

3.1 Tổng hợp chất chìa khóa trong tổng hợp dẫn xuất Coenzyme Q10
Trong luận văn, chúng tôi đã nghiên cứu điều chế thành công chất chìa khóa trong
tổng hợp Coenzyme Q10 bằng phương pháp đơn giản và hiệu quả. Sơ đồ phản ứng được
trình bày ở sơ đồ 3:

13


Sơ đồ 3. Tổng hợp ngược chất chìa khóa trong điều chế
dẫn xuất Coenzyme Q10
Tổng hợp chất trung gian của dẫn xuất Coenzyme Q10 đi từ chất đầu đơn giản
menadion 1 và trimethyquinone 9, qua các phản ứng khử hóa, bảo vệ nhóm chức, phá bảo
vệ chọn lọc, và phản ứng tạo ete theo Williamson thu được chất 5 và 12. Sau khi có được
sản phẩm ete, tiếp tục thực hiện phản ứng chuyển vị Claisen thu được các chất 7 và 14.
Phản ứng chuyển vị Claisen là phương pháp đơn giản, hiệu quả và hiệu suất cao, là bước
rất quan trọng để tổng hợp nên chất chìa khóa trong tổng hợp dẫn xuất Coenzyme Q10. Để
thu được chất trung gian 8 và 15, nhóm nghiên cứu đã thực hiện phản ứng hoán vị olefin
với xúc tác Grubbs 2nd. Mục đích sử dụng xúc tác để tạo ra sản phẩm có độ chọn lọc cấu
hình cao, quy trình thực nghiệm đơn giản, hiệu suất cao. Từ đó, nhóm nghiên cứu đã tổng
hợp được 2 chất chìa khóa quan trọng trong tổng hợp dẫn xuất CoQ10. Với việc sử dụng
hai phản ứng kinh điển chuyển vị Claisen và phản ứng ghép chéo Grubbs, đây là phản
ứng chìa khóa trong tổng hợp các dẫn CoQ10, đó cũng là tính mới của đề tài.

14


3.2 Phản ứng chuyển vị Claisen
Sau khi thực hiện phản ứng ete theo Williamson, sản phẩm tiếp tục tiến hành phản
ứng chuyển vị Claisen. Phản ứng chuyển vị Claisen là một trong những phản ứng kinh
điển quan trọng trong hóa hữu cơ17. Từ phản ứng này tạo ra liên kết C–C mới được phát

triển bởi nhà khoa học Rainer Ludwig Claisen. Trong đó dung môi có vai trò quan trọng
quyết định đến hiệu suất của phản ứng, dung môi tốt nhất thực hiện chuyển vị là các dung
môi hữu cơ phân cực. Cơ chế phản ứng:

Tính ưu việt của phản ứng là nếu không sử dụng thêm chất xúc tác, thì phản ứng chỉ
phụ thuộc vào nhiệt độ (thường lớn hơn 100oC) và dung môi thích hợp có thể tạo ra sản
phẩm mới. Ngược lại muốn giảm nhiệt độ phản ứng, người ta thêm bước phản ứng tạo ra
nhóm hút điện tử vào vị trí cácbon liên kết với oxy. Quá trình phân lập sản phẩm chính
đơn giản, hiệu quả, và có thể áp dụng trong quy mô công nghiệp. Sử dụng phản ứng
chuyển vị Claisen với mục đích kéo dài mạch C-C là một trong những tính mới của luận
văn. Đây là phản ứng chìa khóa để thực hiện phản ứng ghép chéo, từ đó thu được chất
trung gian quan trọng trong quá trình tổng hợp dẫn xuất Coenzyme Q10.

Sơ đồ 4. Phản ứng chuyển vị Claisen

15


Như đã phân tích ở trên, phản ứng chuyển vị phụ thuộc vào nhiệt độ và dung môi
thích hợp, chúng tôi thực hiện khảo sát các điều kiện trên, từ đấy tối ưu hóa điều kiện để
thu được hiệu suất phản ứng cao nhất. Đầu tiên, chúng tôi thực hiện phản ứng chuyển vị
chất 5 sử dụng dung môi DMF ở nhiệt độ 160oC trong điều kiện khí trơ. Tuy nhiên, phản
ứng không xảy ra, nguyên nhân do nhiệt độ phản ứng thấp chưa thể phá vỡ năng lượng
liên kết giữa O–C và hình thành nên liên C-C mới. Sau khi nghiên cứu tài liệu tham khảo,
chúng tôi thay đổi dung môi sử dụng 1,2-dichlorobenze và thực hiện phản ứng ở 180oC,
phản ứng chuyển vị xảy ra. Phản ứng thực hiện trong môi trường khí trơ nitơ, sau thời
gian 24 giờ phản ứng, quan sát phản ứng bằng sắc ký bản mỏng, từ phổ cộng hưởng từ
hạt nhân cho thấy hiệu suất chuyển hóa đạt 100%. Với điều kiện khảo sát trên, tiếp tục
thực hiện phản ứng chuyển vị với chất 12, theo dõi phản ứng bằng sắc ký bản mỏng nhận
thấy phản ứng chuyển hóa hoàn toàn, nhưng trong thời gian ngắn hơn là 18 giờ. Hỗn hợp

sau phản ứng, dễ dàng phân lập bằng sắc ký cột silica gel.
Sản phẩm sau phản ứng được chứng minh bởi phổ cộng hưởng từ 1H và 13C.

Hình 1. Phổ cộng hưởng từ 1H của chất 6
Từ hình 1, ta có bảng giải phổ cộng hưởng từ 1H của chất 4-hydroxy-3-allyl-2methylnaphthalenyl-1-acetate dưới đây:
Bảng 1. Kết quả phân tích cộng hưởng từ 1H của chất 6
δ (ppm)

8,10

7,66

7,46
16

6,03

5,36


Độ bội

m

m

m

m

s

Số H

1H

1H

2H

1H

1H

Nhóm

CH vòng

CH vòng

CH vòng

CH lk π

-OH

δ (ppm)

5,13

3,59

2,47

2,25

Độ bội

m

d

s

s

Số H

2H

2H

3H

3H

Nhóm

CH2 lk π

-OCH2-

CH3 acyl

CH3

Thật vậy, từ bảng giải phổ cộng hưởng từ chất 6 ta thấy rằng, tín hiệu singlet đáy
rộng ở vị trí 5,36 ppm, là tín hiệu đặc trưng của –OH gắn với vòng thơm; vị trí 6,03 ppm
đặc trưng của nhóm -CH trong liên kết π của -CH=CH2. Điều đó chứng minh, phản ứng
chuyển vị Claisen đã thực hiện thành công.

Hình 2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C chất 6
Quan sát hình 2, ta có bảng giải phổ cộng hưởng từ 13C dưới đây:
Bảng 2. Phân tích vị trí các tín hiệu phổ của chất 6
δ(ppm) 169,56

147,55

138,24

134,87

126,32

125,11

Vị trí C

C=O

C vòng

C vòng

C vòng

δ(ppm)

123,87

121,59

120,69

C(CH C vòng C vòng C vòng
lk π)
118,02 116,53 31,24
20,26
17

126,53

126,39

13,3


Ví trí C

C vòng

C vòng

C vòng C vòng C(CH2
lk π)

C
(CH2)

CH3
acyl

CH3

Từ kết quả giải phổ ta thấy ở vị trí: 169,56 ppm là tín hiệu đặc trưng của các bon
cacbonyl; 134,87 ppm là tín hiệu đặc trưng các bon CH của liên kết -CH=CH2; 116,53
ppm là tín hiệu đặc trưng của cácbon -CH2- trong liên kết -CH=CH2. Kết hợp với phổ
proton ở trên, đã chứng minh được cấu trúc của sản phẩm 6 phù hợp với mục tiêu tổng
hợp.
Tương tự cấu trúc của sản phẩm 13 được chứng minh bởi phổ cộng hưởng từ hạt
nhân 1H và 13C.

18


19


20