Ectopic pregnancy choosing a treatment and methotrexate therapy

21/2/2017

Ectopic pregnancy: Choosing a treatment and methotrexate therapy ­ UpToDate

Official reprint from UpToDate® 
www.uptodate.com ©2017 UpToDate®

Ectopic pregnancy: Choosing a treatment and methotrexate therapy
Author: Togas Tulandi, MD, MHCM
Section Editor: Robert L Barbieri, MD
Deputy Editor: Sandy J Falk, MD, FACOG

All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete.
Literature review current through: Jan 2017. | This topic last updated: Apr 13, 2016.
INTRODUCTION — An ectopic pregnancy is a pregnancy outside of the uterine cavity. Almost all ectopic
pregnancies occur in the fallopian tube (98 percent) [1], but other possible sites include cervical, interstitial (also
referred to as cornual; a pregnancy located in the proximal segment of the fallopian tube that is embedded within
the muscular wall of the uterus), hysterotomy scar, intramural, ovarian, or abdominal. In addition, in rare cases, a
multiple gestation may be heterotopic (include both a uterine and extrauterine pregnancy).
Ectopic pregnancy is a potentially life­threatening condition. While surgical approaches are the mainstay of
treatment, advances in early diagnosis facilitated the introduction of medical therapy with methotrexate (MTX) in
the 1980s [2]. Due to the routine use of early ultrasound among infertile patients who conceive, diagnosis of
ectopic pregnancy can be established early and medical treatment can be administered in many cases. The
overall success rate of medical treatment in properly selected women is nearly 90 percent [3­5].
Medical treatment of ectopic pregnancy will be reviewed here. The surgical treatment of ectopic pregnancy is
reviewed elsewhere (see "Ectopic pregnancy: Surgical treatment"). Related topics regarding ectopic pregnancy
are discussed in detail separately, including:
● Epidemiology, risk factors, and pathology (see "Ectopic pregnancy: Incidence, risk factors, and pathology")
● Clinical manifestations and diagnosis (see "Ectopic pregnancy: Clinical manifestations and diagnosis")
● Surgical management (see "Ectopic pregnancy: Surgical treatment")
● Expectant management (see "Ectopic pregnancy: Expectant management")

● Diagnosis and management of uncommon sites of ectopic pregnancy (see "Abdominal pregnancy, cesarean
scar pregnancy, and heterotopic pregnancy")
CHOOSING A TREATMENT — The three approaches to the management of ectopic pregnancy are surgery
(salpingostomy or salpingectomy), MTX treatment, or expectant management. Approximately one­third of women
with ectopic pregnancies are candidates for MTX treatment [6]. The remaining two­thirds of women will require
surgery (eg, due to suspicion of a ruptured tube, large ectopic pregnancy, inability to comply with the follow­up for
MTX therapy) and some patients may prefer surgical treatment. A limited proportion of patients are eligible for
expectant management.
Medical versus surgical treatment — MTX therapy is a noninvasive option that has comparable efficacy,
safety, and fertility outcomes with surgery. The advantages of surgical treatment are less time for resolution of the
ectopic pregnancy and avoidance of the need for prolonged monitoring. Surgery is required when urgent
treatment is indicated or MTX therapy is unlikely to be successful.

/>
1/19


21/2/2017

Ectopic pregnancy: Choosing a treatment and methotrexate therapy ­ UpToDate

Surgical indications — Surgery is required when emergency treatment is necessary, a concurrent surgical
procedure is planned, or there is a relative or absolute contraindication to MTX therapy.
Surgical indications include:
● Emergency surgery is required:
• Hemodynamically unstable
• Signs of symptoms of impending or ongoing rupture of ectopic mass (eg, pelvic or abdominal pain or
evidence of intraperitoneal bleeding suggestive of rupture)
● Indications for concurrent surgical procedure, including:
• Desire for sterilization

• Planned in vitro fertilization (IVF) for future pregnancy with known hydrosalpinx (removal of
hydrosalpinges increase the likelihood of successful IVF) (see "Reproductive surgery for female
infertility", section on 'Salpingectomy before in vitro fertilization')
● Contraindications to MTX therapy (see 'Contraindications' below)
● Failed medical therapy
In hemodynamically stable women, surgical intervention should be performed only if a transvaginal ultrasound
examination clearly shows a tubal ectopic pregnancy or an adnexal mass suggestive of ectopic pregnancy. If no
mass is visualized sonographically, there is a high likelihood that a tubal pregnancy will not be visualized or
palpated at surgery. Surgical contraindications are reviewed in detail separately. (See "Ectopic pregnancy:
Surgical treatment", section on 'Contraindications'.)
Methotrexate therapy — The optimal candidates for MTX treatment of ectopic pregnancy are
hemodynamically stable, willing and able to comply with post­treatment follow­up, have a human chorionic
gonadotropin (hCG) concentration ≤5000 mIU/mL, and no fetal cardiac activity. Ectopic mass size less than 3 to 4
cm is also commonly used as a patient selection criterion; however, this has not been confirmed as a predictor of
successful treatment. (See 'Factors that impact efficacy' below.)
Contraindications — Some women are not appropriate candidates for medical therapy and should be
managed surgically, including women with the following characteristics [7,8]:
● Clinically important abnormalities in baseline hematologic, renal, or hepatic laboratory values: MTX is renally
cleared, and in women with renal insufficiency, a single dose of MTX can lead to death or severe
complications, including bone marrow suppression, acute respiratory distress syndrome, and bowel
ischemia. Dialysis does not provide normal renal clearance [9,10]. Renal and liver disease may slow
metabolism of MTX and result in pancytopenia and skin and mucosal damage [11]. MTX, especially with
chronic administration such as for those with psoriasis or rheumatoid arthritis, can be hepatotoxic. Similarly, it
can cause suppression of the bone marrow.
● Immunodeficiency, active pulmonary disease, peptic ulcer disease. MTX could be associated with pulmonary
toxicity, and the various toxicity of MTX is enhanced in women with immune impairment. Similarly, in those
with peptic ulcers, MTX may worsen the condition.
● Hypersensitivity to MTX.
● Heterotopic pregnancy with coexisting viable intrauterine pregnancy. (See "Abdominal pregnancy, cesarean
scar pregnancy, and heterotopic pregnancy", section on 'Heterotopic pregnancy'.)

/>
2/19


21/2/2017

Ectopic pregnancy: Choosing a treatment and methotrexate therapy ­ UpToDate

● Breastfeeding.
● Unable or unwilling to complete MTX protocol:
• Not able or willing to comply with medical therapy post­treatment follow­up
• Lack of timely access to a medical institution for management of tubal rupture
Factors that impact efficacy
● High hCG concentration – A high serum hCG concentration is the most important factor associated with
treatment failure (table 1). Women with a high baseline hCG concentration (greater than 5000 mIU/mL) are
more likely to require multiple courses of medical therapy or experience treatment failure [12,13].
A systematic review of observational studies involved 503 women in which the outcome of single­dose MTX
therapy was stratified according to initial hCG concentration [12]. There was a statistically significant increase
in failure rates in patients with initial hCG levels of greater than 5000 mIU/mL compared with those who had
initial levels of less than 5000 mIU/mL (odds ratio [OR] 5.5, 95% CI 3.0­9.8). The failure rate for women who
had an initial concentration between 5000 and 9999 mIU/mL was significantly higher than for those who had
initial levels between 2000 and 4999 mIU/mL (OR 3.8, 95% CI 1.2­12.3). Multiple­dose regimens were not
evaluated.
The authors calculated that for every 10 treatments, there would be one more failure if the hCG level is 5000
to 9999 mIU/mL than there would be if it is 2000 to 4999 mIU/mL.
● Fetal cardiac activity – The presence of fetal cardiac activity is another relative contraindication to medical
treatment [3,13]. In a meta­analysis, sonographic evidence of cardiac activity was significantly associated
with treatment failure (OR 9.1, 95% CI 3.8­22.0) [3].
● Large ectopic size – Although large size of the ectopic pregnancy (≥3.5 cm) is often used as criterion for
exclusion in medical treatment regimens, this restriction is based on small studies with inconsistent protocols

and results [13­16]. Studies have generally restricted use of MTX to women with an ectopic mass less than 3
to 4 cm [13,14]; thus, there are few studies of larger masses [17]. As an example, one observational study
found that the success rate for systematic MTX treatment was slightly higher for women with ectopic masses
smaller than 3.5 cm compared with masses between 3.5 and 4 cm (93 versus 90 percent) [14].
In addition, there are variations within and among studies regarding whether the size used is the actual
gestational mass or the mass and surrounding hematoma [13­15]. Further, ectopic mass size does not
appear to correlate with hCG level [18].
● Peritoneal fluid – The sonographic finding of free peritoneal fluid is another commonly used exclusion
criterion for MTX treatment of ectopic pregnancy. Peritoneal fluid may be blood; however, this is not
diagnostic of tubal rupture – peritoneal blood may also be the result of tubal abortion. Historically,
culdocenteses detected blood in the peritoneal cavity of 70 to 83 percent of women with ectopic pregnancies,
but only 50 to 62 percent of them had a ruptured fallopian tube [19­21].
In a large case series, free fluid confined to the pelvic cavity was not associated with medical treatment
failure [13]. While surgical treatment of patients with free fluid in the paracolic gutters or upper abdomen may
be prudent, the amount of allowable free fluid confined to the posterior cul­de­sac (pouch of Douglas) is
controversial [7,22].
● Other – Preliminary reports have cited a variety of other factors which may be associated with treatment
failure. These include: sonographic evidence of a yolk sac [13,23,24], isthmic location of ectopic mass (rather
/>
3/19


21/2/2017

Ectopic pregnancy: Choosing a treatment and methotrexate therapy ­ UpToDate

than ampullary) [13,25], high pretreatment folic acid level [26], and rate of hCG rise or fall prior to and within
several days following treatment [25,27]. Further study is needed to validate these findings.
In addition, women who are planning sterilization may desire concomitant surgical treatment for ectopic
pregnancy and tubal ligation.

Outcome — MTX treatment for ectopic pregnancy has comparable efficacy to laparoscopic salpingostomy,
avoids surgical complications, and results in similar fertility outcomes [28,29]. Studies have reported conflicting
results regarding whether surgery or medical treatment is more cost­effective [5,29]. In a randomized trial of 446
women assigned to salpingotomy or salpingectomy, the cumulative ongoing pregnancy rates after 36 months
were comparable [30]. It appears that the fertility rates after treatment of ectopic pregnancy with salpingostomy,
salpingectomy, or MTX are similar. In another study, there was no significant difference in the parameters of
ovarian response in the subsequent in vitro fertilization cycle after previous treatment of ectopic pregnancy with
MTX or salpingectomy [31].
A systematic review of randomized trials found that a single systemic dose of systemic MTX (50 mg/m2 or 1
mg/kg) was significantly less successful than laparoscopic salpingostomy (four trials; 71 versus 88 percent;
relative risk [RR] 0.82, 95% CI 0.72­0.94); however, use of additional doses if a single dose was unsuccessful had
comparable efficacy to salpingostomy (RR 1.01, 95% CI 0.92­1.12) [29]. There was no significant difference
between systemic MTX in a fixed multiple­dose regimen and surgery (one trial; 82 versus 71 percent; RR 1.15,
95% CI 0.93­1.43). In one trial, health­related quality of life was significantly more severely impaired after MTX
than salpingostomy (eg, more pain, less energy) [32]. The trials were likely underpowered to detect rare surgical
complications.
Subsequent fertility outcomes were reported in 98 women. No significant differences were found between single­
dose MTX and salpingostomy in the number of intrauterine pregnancies (RR 1.01, 95% CI 0.66­1.54) or in
recurrent ectopic (RR 0.63, 95% CI 0.14­2.77) [29]. Ectopic pregnancy is likely associated with subfertility since
extrauterine pregnancy is usually due to altered tubal function secondary to clinical or subclinical salpingitis.
Treatment with MTX does not appear to compromise ovarian reserve [33]. In a study of women treated with in
vitro fertilization, ovarian responses among women with a history of ectopic pregnancy treated with MTX or
salpingectomy were comparable [31].
The risk of another ectopic pregnancy appears to be the same for both medical and surgical therapies [34]. (See
'Medical versus surgical treatment' above.)
Given the available evidence, for women with tubal pregnancy who are candidates for MTX therapy, we suggest
MTX rather than surgical treatment. Surgical treatment is a reasonable option for women who value treatment
that is of shorter duration and involves less follow­up and are willing to take the operative risks and recovery that
are involved in surgery.
Medical versus expectant management — Expectant management should only be considered by women with

unknown location of their pregnancy or suspected ectopic pregnancy, and low and declining serum hCG levels.
For women with suspected ectopic pregnancy, we recommend against expectant management if the serum hCG
is >200 mIU/mL. We treat these women with MTX or surgical therapy.
Expectant management of ectopic pregnancy is discussed in detail separately. (See "Ectopic pregnancy:
Expectant management".)
METHOTREXATE DRUG INFORMATION

/>
4/19


21/2/2017

Ectopic pregnancy: Choosing a treatment and methotrexate therapy ­ UpToDate

Pharmacology — MTX is a folic acid antagonist widely used for treatment of neoplasia, severe psoriasis, and
rheumatoid arthritis. It inhibits DNA synthesis and cell reproduction, primarily in actively proliferating cells such as
malignant cells, trophoblasts, and fetal cells.
MTX is rapidly cleared from the body by the kidneys, with 90 percent of an intravenous (IV) dose excreted
unchanged within 24 hours of administration [35].
The dose of MTX used to treat ectopic pregnancy (50 mg/m2 or 1 mg/kg) is relatively low. High­dose MTX (≥500
mg/m2) is used to treat some malignancies.
In some protocols, reduced folates (leucovorin, also called folinic acid, N5­formyl­tetrahydrofolate, citrovorum
factor) are given to bypass the metabolic block induced by MTX, and thus rescue normal cells from toxicity. (See
"Therapeutic use and toxicity of high­dose methotrexate", section on 'Clinical pharmacology'.)
Routes of administration — MTX can be given systemically (intravenously, intramuscularly, or orally) or by
direct local injection into the ectopic pregnancy sac transvaginally or laparoscopically. Intramuscular
administration is most common. Intramuscular MTX administration is the predominant route for treatment of tubal
pregnancy [2].
Local injection of MTX for tubal ectopic pregnancy is rarely used. Local treatment is highly operator dependent

and not practical when performed laparoscopically. Women bearing the costs and risks of laparoscopic surgery
should have definitive treatment (ie, removal of the ectopic gestation) at the time of the procedure.
A systematic review found that treatment success with local injection of MTX may be higher than with systemic
treatment; however, the difference did not reach statistical significance [36]. In addition, local and systemic MTX
administration had similar rates of subsequent intrauterine pregnancies or repeat ectopic pregnancies. Local
injection is not generally used for tubal pregnancy, but is used for cervical gestations. (See "Cervical pregnancy",
section on 'Treatment'.)  
Adverse reactions — Adverse reactions to MTX are usually mild and self­limited. The most common are
stomatitis and conjunctivitis. Rare side effects include gastritis, enteritis, dermatitis, pneumonitis, alopecia,
elevated liver enzymes, and bone marrow suppression. Approximately 30 percent of patients in the single­dose
protocol will have side effects; this rate is lower than with multidose regimens (40 percent) [3]. (See "Major side
effects of low­dose methotrexate".)
Combination with other medications
Mifepristone — Treatment of ectopic pregnancy using a combination of mifepristone and MTX has also been
investigated [36]. A systematic review that included two randomized trials that compared single­dose MTX (50
mg/m2) alone with intramuscular MTX in combination with oral mifepristone (600 mg) found a statistically lower
success rate for MTX alone, but the success rates were clinically comparable (61 versus 72 percent; odds ratio
0.59, 95% CI 0.35­0.99) and the trials were small (n = 124 and 138). No differences were found in tubal
preservation or tubal patency. No data are available on future fertility. More studies are needed to fully evaluate
whether the addition of mifepristone to MTX regimens is beneficial.
We do not recommend the use of this regimen. In addition, mifepristone is not approved for treatment of ectopic
pregnancy in the United States. (See "First­trimester medication abortion (termination of pregnancy)".)
Other agents — Preliminary research has been done to investigate use of a combination of MTX and
gefitinib, a medication used in the treatment of non­small cell lung cancer and breast cancer [37,38]. Gefitinib
selectively inhibits the tyrosine kinase domain of epidermal growth factor receptor and the placenta has the
highest expression of EGF of all nonmalignant tissues. In a small case series of 12 women with an ectopic
/>
5/19

21/2/2017

Ectopic pregnancy: Choosing a treatment and methotrexate therapy ­ UpToDate

pregnancy, combination therapy with MTX plus gefitinib resulted in a faster decline of serum human chorionic
gonadotropin, a marker of trophoblastic activity, than treatment of historical controls with MTX alone [38]. Gefitinib
may result in interstitial lung disease, particularly in patients of Japanese ancestry. Further study is needed before
gefitinib can be used to treat ectopic pregnancy.
CLINICAL PROTOCOL
Pretreatment testing — Prior to treatment, viable intrauterine pregnancy must be excluded. Otherwise, a
woman with a viable pregnancy might be subjected to MTX administration [39]. The following testing should be
performed:
● Serum human chorionic gonadotropin (hCG) as part of the diagnostic evaluation and to establish a baseline
to monitor the effect of therapy
● Transvaginal ultrasound as part of the diagnostic evaluation
● Blood type and screen to determine the need for anti­D immune globulin in women who are Rh(D)­negative
(see "Prevention of Rh(D) alloimmunization in pregnancy")
● Complete blood count and renal and liver function tests to assess for contraindications to MTX therapy (see
'Contraindications' above)
The diagnosis of ectopic pregnancy is discussed in detail separately. (See "Ectopic pregnancy: Clinical
manifestations and diagnosis".)
Efficacy of single­ versus multidose therapy — The two most commonly used protocols for MTX
administration are single dose and multiple dose (four MTX doses which alternate with oral leucovorin). Fourteen
percent of patients on single­dose regimens ultimately receive two or more doses, and 10 percent of patients on
multidose regimens receive a single dose [3]. (See 'Single­dose protocol' below and 'Multiple­dose protocol'
below.)
We prefer an initial approach with single­dose therapy for tubal ectopic pregnancy for the following reasons. The
overall rate of resolution of ectopic pregnancy reported in the literature is approximately 90 percent for both
single­ and multiple­dose protocols [3,36,40]. Multiple­dose protocols appear to cause more adverse effects [3].
The single­dose approach is less expensive, requires less intensive monitoring, and does not require folinic acid

rescue. The following are systematic reviews of the two regimens:
● A systematic review of two randomized trials compared single­dose with fixed multiple­dose regimens [36].
There was no significant difference between treatment success rates, which ranged from 89 to 91 percent for
single­dose and from 86 to 93 percent for multidose therapy [41,42]. There were no consistent findings
regarding rates of complications between the two dose regimens.
● Another systematic review included 26 observational studies of 1300 women with ectopic pregnancy [3].
Overall success rates for single­ versus multiple­dose regimens were 88 and 93 percent, a significant
difference. This difference was even larger after adjustment for factors such as hCG concentration and
presence of embryonic cardiac activity (odds ratio [OR] 4.74, 95 percent CI 1.77­12.62). However,
significantly fewer side effects were noted after single­dose versus multidose treatment (31 versus 41
percent).
A hybrid of the two protocols, a two­dose MTX regimen (50 mg/m2 intramuscularly (IM) on Days 0 and 4) has
been proposed. A single report on this regimen found an 87 percent treatment success rate [43], infrequent
complications and adverse effects, and high patient satisfaction. Further study to evaluate this protocol is needed
before it can be recommended.
/>
6/19


21/2/2017

Ectopic pregnancy: Choosing a treatment and methotrexate therapy ­ UpToDate

On the other hand, we use multidose MTX therapy for interstitial pregnancies as well as for cervical pregnancy.
(See 'Interstitial pregnancy' below.)
Single­dose protocol — The most efficient approach to medical therapy is administration of a single IM dose
of MTX. Approximately 15 to 20 percent of women will require a second dose of MTX, and patients should be
made aware of this before starting the protocol [3,14]. Less than 1 percent of patients need more than two doses
[3].
In the single­dose protocol (table 2), Day 1 is the day that MTX is administered [2,44]. The dose used is 50 mg

per square meter of body surface area (BSA) [45]. BSA may be calculated based upon height and weight on the
day of treatment using the formula BSA = square root ([cm X kg]/3600) or a BSA calculator (calculator 1).
Protocols vary slightly; choice of protocol depends on provider preference.
● In a commonly used protocol, on Days 4 and 7, a serum hCG concentration is drawn [7,8,46]. If the decrease
in hCG between Days 4 and 7 is less than 15 percent, a second dose of MTX 50 mg/m2 IM is administered.
It is common to observe an increase in hCG levels in the first several days following therapy (ie, until Day 4)
[47]. This is due to continued hCG production by syncytiotrophoblast despite cessation of production by
cytotrophoblast.
● If an additional dose of MTX is indicated, we do not repeat pretreatment laboratory testing (complete blood
count, renal and liver function tests); there are no data suggesting that one dose of MTX changes the results
of these tests.
After Day 7, hCG testing is repeated weekly. On Day 14, if there is a <15 percent hCG decline from Days 7 to 14,
a third dose of MTX 50 mg/m2 IM is given. If there is a ≥15 percent hCG decline from Days 7 to 14, check hCG
weekly until the level is undetectable (this level varies by laboratory). The hCG concentration usually declines to
less than 15 mIU/mL by 35 days postinjection but may take as long as 109 days [14,48]. If the hCG does not
decline to zero, a new pregnancy should be excluded; if the hCG is rising, a transvaginal ultrasound should be
performed. Alternatively, some patients have a slow clearance of serum hCG. In our practice, if three weekly
values are similar, we give an additional dose of MTX (50 mg/m2). This typically accelerates the decline of serum
hCG. The risk of gestational trophoblastic disease is low. The causes and evaluation of a persistent low serum
hCG are discussed separately. (See "Human chorionic gonadotropin: Testing in pregnancy and gestational
trophoblastic disease and causes of low persistent levels", section on 'Causes and evaluation of persistent low
levels of hCG'.)
We give a maximum of three doses of MTX. In rare cases in which the hCG falls <15 percent between weekly
measurements after a third dose, we perform a laparoscopic salpingostomy or salpingectomy. (See "Ectopic
pregnancy: Surgical treatment".)
Folinic acid rescue is not required for women treated with the single­dose protocol, even if multiple doses are
ultimately given.
Multiple­dose protocol — The most common multiple­dose regimen administers MTX (1 mg/kg per day IM
or intravenously [IV]) on Days 1, 3, 5, and 7, and oral leucovorin (0.1 mg/kg) on Days 2, 4, 6, and 8 [49]. HCG
levels are drawn on Days 1, 3, 5, and 7. If the serum hCG declines more than 15 percent from the previous

measurement, treatment is stopped and a surveillance phase begins.
The surveillance phase consists of weekly hCG measurements. If the hCG declines less than 15 percent from the
previous level, the patient is given an additional dose of MTX 1 mg/kg IM followed the next day with a dose of oral
leucovorin 0.1 mg/kg. The hCG is followed until the level is undetectable.

/>
7/19


21/2/2017

Ectopic pregnancy: Choosing a treatment and methotrexate therapy ­ UpToDate

A systematic review of patients treated with multiple­dose regimens found a 93 percent success rate [3]. Forty
percent of women reported side effects, but these effects were relatively minor and transient [3].
Precautions during therapy — Patients and clinicians should adhere to the following precautions during MTX
treatment [7]:
● Avoid vaginal intercourse and new conception until hCG is undetectable.
● Avoid pelvic exams during surveillance of MTX therapy due to theoretical risk of tubal rupture.
● Avoid sun exposure to limit risk of MTX dermatitis.
● Avoid foods and vitamins containing folic acid.
● Avoid nonsteroidal antiinflammatory drugs, as the interaction with MTX may cause bone marrow
suppression, aplastic anemia, or gastrointestinal toxicity.
Pain after treatment — Mild to moderate abdominal pain of short duration (one to two days) six to seven days
after receiving the medication is common. The pain may be due to tubal abortion or tubal distention from
hematoma formation and can usually be controlled with acetaminophen. Nonsteroidal antiinflammatory drugs
should be avoided because a clinically significant drug interaction with MTX occurs in some patients taking both
drugs.
Occasionally pain may be severe, but women with severe pain who are hemodynamically stable often do not
need surgical intervention. As an example, a review of 56 women with abdominal pain severe enough to be

evaluated in the clinic or emergency department, or requiring hospitalization, found that only eight patients
subsequently required surgery [22].
A patient with severe pain may be further evaluated with transvaginal ultrasonography. Findings suggestive of
hemoperitoneum raise clinical suspicion of tubal rupture. In one study, three parameters predicted
hemoperitoneum ≥300 mL in women with ectopic pregnancy: moderate to severe pelvic pain, fluid above the
uterine fundus or around the ovary, and serum hemoglobin concentration <10 g/dL [50]. A woman with none of
these three criteria had a probability of 5.3 percent of hemoperitoneum ≥300 ml. When two or more criteria were
present, the probability for hemoperitoneum ≥300 ml reached 92.6 percent.
There appears to be no clinical benefit from routine serial ultrasound examinations [18]. After treatment, the
ectopic pregnancy is often noted to increase in size and may persist for weeks on serial ultrasound examinations.
This probably represents hematoma rather than persistent trophoblastic tissue and is not predictive of treatment
failure. However, ultrasound evaluation for peritoneal fluid is indicated for women with severe abdominal pain.
Women with severe pain should be closely observed for hemodynamic changes which may accompany a tubal
rupture. Falling hCG levels do not preclude the possibility of tubal rupture. If tubal rupture is suspected,
immediate surgery is required.
SUBSEQUENT PREGNANCY
Interval to conception — There has been no study addressing when is the earliest and best time to conceive
after MTX treatment of ectopic pregnancy. One study reported that patients with ectopic pregnancies treated with
MTX had a timely return of menses and superior rates of conception compared with those treated with
conservative surgical management [51]. However, a retrospective study of controlled ovarian hyperstimulation
after MTX treatment of ectopic pregnancy reported decreased number of oocytes in the cycle within 180 days
after MTX compared with that in later days [52].

/>
8/19


21/2/2017

Ectopic pregnancy: Choosing a treatment and methotrexate therapy ­ UpToDate

Toxicology literature recommends a four­ to six­month washout period [53,54]. A retrospective study of women
who conceive after MTX treatment for ectopic pregnancy found no difference in fetal malformation and adverse
outcome rates in those who conceived within less than six months (mean 3.6±1.7 months) compared with six or
more months (mean 23.6±14.7 months) [55]. Thus, since there is no apparent deleterious effect of previous MTX
treatment on the offspring, it is reasonable to allow the patients to conceive. A safe interval for conception after
MTX treatment is unclear. However, residual MTX may be stored in the liver and kidney for months. We advise
women not to conceive for 3 months [56]. On the other hand, there is no evidence of teratogenic risk to those
who conceive sooner. Women in this population should take the folate daily, according to routine preconceptional
recommendations. (See "Folic acid supplementation in pregnancy".)
Obstetric outcome — There is no evidence of adverse effects of MTX treatment of ectopic pregnancy on future
pregnancies [57­60].
INTERSTITIAL PREGNANCY — We initially treat interstitial pregnancy (located at the junction of the fallopian
tube and uterine cavity) with multidose medical therapy (figure 1) [49,61­64], resorting to surgical therapy if there
is any deterioration in clinical status. There are no high­quality data comparing single­ versus multidose MTX
therapy for interstitial pregnancy.
The most common multiple­dose regimen administers MTX (1 mg/kg per day intramuscularly or intravenously) on
Days 1, 3, 5, and 7 with leucovorin (0.1 mg/kg orally) on Days 2, 4, 6, and 8; a second course of MTX/leucovorin
may be given seven days after the last dose [49]. Success rates of 66 to 100 percent have been reported [63]. In
one study, the mean duration to achieve an undetectable serum human chorionic gonadotropin (hCG)
concentration was 43±64 days [62].
A residual interstitial mass or heterogeneous area with persistent vascularity on ultrasound has been reported
despite complete hCG resolution [65,66]. Close follow­up in patients treated medically is advised. In those with
increasing abdominal pain, early surgical intervention should be considered. After medical treatment of an
interstitial pregnancy, there is an unknown risk of uterine rupture in a future pregnancy [67].
There are also case reports of management of interstitial pregnancy using selective arterial embolization alone or
with MTX [68,69].
Surgical treatment of interstitial pregnancy is discussed separately. (See "Ectopic pregnancy: Surgical treatment",
section on 'Interstitial pregnancy'.)
NONTUBAL ECTOPIC PREGNANCY — Medical and surgical management of heterotopic, cervical, cesarean

scar, or abdominal pregnancy are discussed separately. (See "Cervical pregnancy" and "Abdominal pregnancy,
cesarean scar pregnancy, and heterotopic pregnancy".)
INFORMATION FOR PATIENTS — UpToDate offers two types of patient education materials, “The Basics” and
“Beyond the Basics.” The Basics patient education pieces are written in plain language, at the 5th to 6th grade
reading level, and they answer the four or five key questions a patient might have about a given condition. These
articles are best for patients who want a general overview and who prefer short, easy­to­read materials. Beyond
the Basics patient education pieces are longer, more sophisticated, and more detailed. These articles are written
at the 10th to 12th grade reading level and are best for patients who want in­depth information and are
comfortable with some medical jargon.
Here are the patient education articles that are relevant to this topic. We encourage you to print or e­mail these
topics to your patients. (You can also locate patient education articles on a variety of subjects by searching on
“patient info” and the keyword(s) of interest.)
● Basics topics (see "Patient education: Ectopic pregnancy (The Basics)")
/>
9/19


21/2/2017

Ectopic pregnancy: Choosing a treatment and methotrexate therapy ­ UpToDate

● Beyond the Basics topics (see "Patient education: Ectopic (tubal) pregnancy (Beyond the Basics)")
SUMMARY AND RECOMMENDATIONS
● An ectopic pregnancy is an extrauterine pregnancy. Almost all ectopic pregnancies occur in the fallopian tube
(98 percent). (See 'Introduction' above.)
● For women with tubal pregnancy who are candidates for methotrexate (MTX) therapy, we suggest MTX
rather than surgical treatment (Grade 2B). Surgery is required for women who need urgent surgical
treatment or need a concurrent surgical procedure. Surgical treatment is also a reasonable option for women
who value treatment that is of shorter duration and involves less follow­up and are willing to take the
operative risks and recovery that are involved in surgery. (See 'Medical versus surgical treatment' above.)

● For women with tubal pregnancy treated with MTX, we suggest a single­dose over multiple­dose regimen
(Grade 2B). However, we use a multidose regimen for interstitial pregnancy. (See 'Efficacy of single­ versus
multidose therapy' above.)
● The ideal candidates for MTX treatment are women with ectopic pregnancy who meet the following criteria
(see 'Methotrexate therapy' above):
• Hemodynamically stable
• Have no renal, hepatic, or hematologic disorders
• Able and willing to comply with post­treatment monitoring
• Pretreatment serum hCG concentration less than 5000 mIU/mL
• Tubal size of less than 3 to 4 cm and no fetal cardiac activity (these are not independent predictors of
MTX treatment success)
● Pretreatment testing includes: human chorionic gonadotropin (hCG), complete blood count, and renal and
liver function tests. (See 'Pretreatment testing' above.)
● In single­dose protocols, intramuscular MTX is given followed by a hCG level on treatment Day 4 and 7 and
then weekly. If the decrease in hCG between Days 4 and 7 is less than 15 percent, a second dose of MTX
50 mg/m2 IM is administered. Additional doses of MTX are given if the hCG does not decline sufficiently. The
hCG is followed until the level is undetectable. (See 'Single­dose protocol' above.)
● In multiple­dose protocols, MTX is given on Days 1, 3, 5, and 7 and leucovorin on Days 2, 4, 6, and 8. If the
serum hCG concentration plateaus or increases in two consecutive measurements, a second course may be
given seven days after the previous dose. HCG is followed weekly until undetectable. (See 'Multiple­dose
protocol' above.)
● Mild abdominal pain of short duration (one to two days) that occurs six to seven days after receiving the
medication is common. Women with severe pain should be observed closely for hemodynamic changes
which may accompany a tubal rupture. Clinical suspicion of a tubal rupture is an indication for immediate
surgery. (See 'Pain after treatment' above.)
● For women with suspected ectopic pregnancy, we recommend against expectant management if the serum
hCG is >200 mIU/mL (Grade 1B). We treat these women with MTX or surgical therapy. (See 'Medical versus
expectant management' above.)

/>

10/19


21/2/2017

Ectopic pregnancy: Choosing a treatment and methotrexate therapy ­ UpToDate

Use of UpToDate is subject to the Subscription and License Agreement.
REFERENCES
1. Bouyer J, Coste J, Fernandez H, et al. Sites of ectopic pregnancy: a 10 year population­based study of
1800 cases. Hum Reprod 2002; 17:3224.
2. Lipscomb GH. Medical therapy for ectopic pregnancy. Semin Reprod Med 2007; 25:93.
3. Barnhart KT, Gosman G, Ashby R, Sammel M. The medical management of ectopic pregnancy: a meta­
analysis comparing "single dose" and "multidose" regimens. Obstet Gynecol 2003; 101:778.
4. Farquhar CM. Ectopic pregnancy. Lancet 2005; 366:583.
5. Morlock RJ, Lafata JE, Eisenstein D. Cost­effectiveness of single­dose methotrexate compared with
laparoscopic treatment of ectopic pregnancy. Obstet Gynecol 2000; 95:407.
6. Van Den Eeden SK, Shan J, Bruce C, Glasser M. Ectopic pregnancy rate and treatment utilization in a
large managed care organization. Obstet Gynecol 2005; 105:1052.
7. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Medical treatment of ectopic
pregnancy. Fertil Steril 2006; 86:S96.
8. Medical management of ectopic pregnancy. ACOG Practice Bulletin #94. American College of Obstetricians
and Gynecologists, 2008.
9. Kelly H, Harvey D, Moll S. A cautionary tale: fatal outcome of methotrexate therapy given for management
of ectopic pregnancy. Obstet Gynecol 2006; 107:439.
10. Teal SB. A cautionary tale: fatal outcome of methotrexate therapy given for management of ectopic
pregnancy. Obstet Gynecol 2006; 107:1420.
11. Willner N, Storch S, Tadmor T, Schiff E. Almost a tragedy: severe methotrexate toxicity in a hemodialysis
patient treated for ectopic pregnancy. Eur J Clin Pharmacol 2014; 70:261.
12. Menon S, Colins J, Barnhart KT. Establishing a human chorionic gonadotropin cutoff to guide methotrexate

treatment of ectopic pregnancy: a systematic review. Fertil Steril 2007; 87:481.
13. Lipscomb GH, McCord ML, Stovall TG, et al. Predictors of success of methotrexate treatment in women
with tubal ectopic pregnancies. N Engl J Med 1999; 341:1974.
14. Lipscomb GH, Bran D, McCord ML, et al. Analysis of three hundred fifteen ectopic pregnancies treated with
single­dose methotrexate. Am J Obstet Gynecol 1998; 178:1354.
15. Shalev E, Peleg D, Bustan M, et al. Limited role for intratubal methotrexate treatment of ectopic pregnancy.
Fertil Steril 1995; 63:20.
16. Nazac A, Gervaise A, Bouyer J, et al. Predictors of success in methotrexate treatment of women with
unruptured tubal pregnancies. Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 21:181.
17. Tzafettas JM, Stephanatos A, Loufopoulos A, et al. Single high dose of local methotrexate for the
management of relatively advanced ectopic pregnancies. Fertil Steril 1999; 71:1010.
18. Gamzu R, Almog B, Levin Y, et al. The ultrasonographic appearance of tubal pregnancy in patients treated
with methotrexate. Hum Reprod 2002; 17:2585.
19. Romero R, Copel JA, Kadar N, et al. Value of culdocentesis in the diagnosis of ectopic pregnancy. Obstet
Gynecol 1985; 65:519.
20. Vermesh M, Graczykowski JW, Sauer MV. Reevaluation of the role of culdocentesis in the management of
ectopic pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1990; 162:411.
11/19


21/2/2017

Ectopic pregnancy: Choosing a treatment and methotrexate therapy ­ UpToDate

21. Cartwright PS, Vaughn B, Tuttle D. Culdocentesis and ectopic pregnancy. J Reprod Med 1984; 29:88.
22. Lipscomb GH, Puckett KJ, Bran D, Ling FW. Management of separation pain after single­dose
methotrexate therapy for ectopic pregnancy. Obstet Gynecol 1999; 93:590.
23. Bixby S, Tello R, Kuligowska E. Presence of a yolk sac on transvaginal sonography is the most reliable
predictor of single­dose methotrexate treatment failure in ectopic pregnancy. J Ultrasound Med 2005;
24:591.

24. Potter MB, Lepine LA, Jamieson DJ. Predictors of success with methotrexate treatment of tubal ectopic
pregnancy at Grady Memorial Hospital. Am J Obstet Gynecol 2003; 188:1192.
25. Dudley PS, Heard MJ, Sangi­Haghpeykar H, et al. Characterizing ectopic pregnancies that rupture despite
treatment with methotrexate. Fertil Steril 2004; 82:1374.
26. Takacs P, Rodriguez L. High folic acid levels and failure of single­dose methotrexate treatment in ectopic
pregnancy. Int J Gynaecol Obstet 2005; 89:301.
27. da Costa Soares R, Elito J Jr, Camano L. Increment in beta­hCG in the 48­h period prior to treatment: a
new variable predictive of therapeutic success in the treatment of ectopic pregnancy with methotrexate.
Arch Gynecol Obstet 2008; 278:319.
28. Hajenius PJ, Mol F, Mol BW, et al. Interventions for tubal ectopic pregnancy. Cochrane Database Syst Rev
2007; :CD000324.
29. Mol F, Mol BW, Ankum WM, et al. Current evidence on surgery, systemic methotrexate and expectant
management in the treatment of tubal ectopic pregnancy: a systematic review and meta­analysis. Hum
Reprod Update 2008; 14:309.
30. Mol F, Strandell A, Jurkovic D, et al. The ESEP study: salpingostomy versus salpingectomy for tubal ectopic
pregnancy; the impact on future fertility: a randomised controlled trial. BMC Womens Health 2008; 8:11.
31. Wiser A, Gilbert A, Nahum R, et al. Effects of treatment of ectopic pregnancy with methotrexate or
salpingectomy in the subsequent IVF cycle. Reprod Biomed Online 2013; 26:449.
32. Nieuwkerk PT, Hajenius PJ, Ankum WM, et al. Systemic methotrexate therapy versus laparoscopic
salpingostomy in patients with tubal pregnancy. Part I. Impact on patients' health­related quality of life. Fertil
Steril 1998; 70:511.
33. Oriol B, Barrio A, Pacheco A, et al. Systemic methotrexate to treat ectopic pregnancy does not affect
ovarian reserve. Fertil Steril 2008; 90:1579.
34. Gervaise A, Masson L, de Tayrac R, et al. Reproductive outcome after methotrexate treatment of tubal
pregnancies. Fertil Steril 2004; 82:304.
35. Bleyer WA. The clinical pharmacology of methotrexate: new applications of an old drug. Cancer 1978;
41:36.
36. Hajenius PJ, Mol BW, Bossuyt PM, et al. Interventions for tubal ectopic pregnancy. Cochrane Database
Syst Rev 2000; :CD000324.
37. Nilsson UW, Johns TG, Wilmann T, et al. Effects of gefitinib, an epidermal growth factor receptor inhibitor,

on human placental cell growth. Obstet Gynecol 2013; 122:737.
38. Skubisz MM, Horne AW, Johns TG, et al. Combination gefitinib and methotrexate compared with
methotrexate alone to treat ectopic pregnancy. Obstet Gynecol 2013; 122:745.
39. Doubilet PM, Benson CB, Bourne T, et al. Diagnostic criteria for nonviable pregnancy early in the first
trimester. N Engl J Med 2013; 369:1443.
40. Lipscomb GH, Givens VM, Meyer NL, Bran D. Comparison of multidose and single­dose methotrexate
protocols for the treatment of ectopic pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2005; 192:1844.
/>
12/19


21/2/2017

Ectopic pregnancy: Choosing a treatment and methotrexate therapy ­ UpToDate

41. Alleyassin A, Khademi A, Aghahosseini M, et al. Comparison of success rates in the medical management
of ectopic pregnancy with single­dose and multiple­dose administration of methotrexate: a prospective,
randomized clinical trial. Fertil Steril 2006; 85:1661.
42. Klauser, CK, May, WL, Johnson, VK, et al. Methotrexate for ectopic pregnancy: a randomized single dose
compared with multiple dose. Obstetrics and Gynaecology 2005; 105:64S.
43. Barnhart K, Hummel AC, Sammel MD, et al. Use of "2­dose" regimen of methotrexate to treat ectopic
pregnancy. Fertil Steril 2007; 87:250.
44. Stovall TG, Ling FW, Gray LA, et al. Methotrexate treatment of unruptured ectopic pregnancy: a report of
100 cases. Obstet Gynecol 1991; 77:749.
45. Stovall TG, Ling FW. Single­dose methotrexate: an expanded clinical trial. Am J Obstet Gynecol 1993;
168:1759.
46. Kirk E, Condous G, Van Calster B, et al. A validation of the most commonly used protocol to predict the
success of single­dose methotrexate in the treatment of ectopic pregnancy. Hum Reprod 2007; 22:858.
47. Natale A, Candiani M, Barbieri M, et al. Pre­ and post­treatment patterns of human chorionic gonadotropin
for early detection of persistence after a single dose of methotrexate for ectopic pregnancy. Eur J Obstet

Gynecol Reprod Biol 2004; 117:87.
48. Saraj AJ, Wilcox JG, Najmabadi S, et al. Resolution of hormonal markers of ectopic gestation: a
randomized trial comparing single­dose intramuscular methotrexate with salpingostomy. Obstet Gynecol
1998; 92:989.
49. Stovall TG, Ling FW, Buster JE. Outpatient chemotherapy of unruptured ectopic pregnancy. Fertil Steril
1989; 51:435.
50. Fauconnier A, Mabrouk A, Salomon LJ, et al. Ultrasound assessment of haemoperitoneum in ectopic
pregnancy: derivation of a prediction model. World J Emerg Surg 2007; 2:23.
51. Stovall TG, Ling FW, Buster JE. Reproductive performance after methotrexate treatment of ectopic
pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1990; 162:1620.
52. McLaren JF, Burney RO, Milki AA, et al. Effect of methotrexate exposure on subsequent fertility in women
undergoing controlled ovarian stimulation. Fertil Steril 2009; 92:515.
53. Gougeon A. Dynamics of follicular growth in the human: a model from preliminary results. Hum Reprod
1986; 1:81.
54. Strauss, JF, Williams, CJ. The ovarian life cycle. In: Yen and Jaffe's Reproductive Endocrinology:
Physiology, Pathophysiology, and Clinical Management, 5th ed, Strauss, JF, Barbieri, RL (Eds), Elsevier
Saunders, Philadelphia 2004. p.213.
55. Svirsky R, Rozovski U, Vaknin Z, et al. The safety of conception occurring shortly after methotrexate
treatment of an ectopic pregnancy. Reprod Toxicol 2009; 27:85.
56. Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine. Medical treatment of ectopic
pregnancy: a committee opinion. Fertil Steril 2013; 100:638.
57. Pektasides D, Rustin GJ, Newlands ES, et al. Fertility after chemotherapy for ovarian germ cell tumours. Br
J Obstet Gynaecol 1987; 94:477.
58. Ayhan A, Ergeneli MH, Yüce K, et al. Pregnancy after chemotherapy for gestational trophoblastic disease. J
Reprod Med 1990; 35:522.
59. Keefe KA, Wald JS, Goldstein DP, et al. Reproductive outcome after methotrexate treatment of tubal
pregnancies. J Reprod Med 1998; 43:28.
/>
13/19

21/2/2017

Ectopic pregnancy: Choosing a treatment and methotrexate therapy ­ UpToDate

60. Kung FT, Chang SY, Tsai YC, et al. Subsequent reproduction and obstetric outcome after methotrexate
treatment of cervical pregnancy: a review of original literature and international collaborative follow­up. Hum
Reprod 1997; 12:591.
61. Tulandi T, Al­Jaroudi D. Interstitial pregnancy: results generated from the Society of Reproductive Surgeons
Registry. Obstet Gynecol 2004; 103:47.
62. Lau S, Tulandi T. Conservative medical and surgical management of interstitial ectopic pregnancy. Fertil
Steril 1999; 72:207.
63. Jermy K, Thomas J, Doo A, Bourne T. The conservative management of interstitial pregnancy. BJOG 2004;
111:1283.
64. Moawad NS, Mahajan ST, Moniz MH, et al. Current diagnosis and treatment of interstitial pregnancy. Am J
Obstet Gynecol 2010; 202:15.
65. Verity L, Ludlow J, Dickinson JE. Interstitial ectopic pregnancy: a contemporary case series. Aust N Z J
Obstet Gynaecol 2003; 43:232.
66. Tang A, Baartz D, Khoo SK. A medical management of interstitial ectopic pregnancy: a 5­year clinical study.
Aust N Z J Obstet Gynaecol 2006; 46:107.
67. Downey GP, Tuck SM. Spontaneous uterine rupture during subsequent pregnancy following non­excision of
an interstitial ectopic gestation. Br J Obstet Gynaecol 1994; 101:162.
68. Deruelle P, Lucot JP, Lions C, Robert Y. Management of interstitial pregnancy using selective uterine artery
embolization. Obstet Gynecol 2005; 106:1165.
69. Ophir E, Singer­Jordan J, Oettinger M, et al. Uterine artery embolization for management of interstitial twin
ectopic pregnancy: case report. Hum Reprod 2004; 19:1774.
Topic 5407 Version 19.0

/>
14/19

21/2/2017

Ectopic pregnancy: Choosing a treatment and methotrexate therapy ­ UpToDate

GRAPHICS
Success of single dose methotrexate for ectopic pregnancy according to hCG
concentration
hCG
concentration
(IU/L)

Number of women successfully
treated (percent)

Number of women failing
treatment (percent)

<1000

133 (99)

2 (1)

1000 to 1999

51 (94)

3 (6)

2000 to 4999

106 (96)

4 (4)

5000 to 9999

42 (86)

7 (14)

10,000 to 150,000

18 (82)

4 (18)

Adapted from: Menon, S, et al. Establishing a human chorionic gonadotropin cutoff to guide methotrexate treatment of
ectopic pregnancy: a systematic review. Fertil Steril 2007; 87:481.
Graphic 74836 Version 2.0

/>
15/19


21/2/2017

Ectopic pregnancy: Choosing a treatment and methotrexate therapy ­ UpToDate

Methotrexate treatment protocol for tubal or interstitial ectopic pregnancy
Pretreatment testing and instructions
hCG concentration
Transvaginal ultrasound
Blood group and Rh(D) typing; give anti Rh(D) immune globulin (Rho[D] immune globulin) 300 mcg IM, if indicated
Complete blood count
Liver and renal function tests
Discontinue folic acid supplements
Counsel patient to avoid nonsteroidal antiinflammatory medications, recommend acetaminophen if an analgesic is
needed
Advise patient to refrain from sexual intercourse and strenuous exercise

Treatment
day
1

Single dose protocol

Multiple dose protocol

hCG concentration

hCG concentration

Methotrexate 50 mg/m 2 body surface area IM

Methotrexate 1mg/kg bodyweight IM or IV

A calculator useful for determining body surface

area (BSA) from patient height and body weight
is available separately in UpToDate
2

 

Leucovorin 0.1 mg/kg orally

3

 

hCG
If <15 percent hCG decline from day 1 to 3,
give methotrexate 1 mg/kg IM or IV
If ≥15 percent decline from day 1 to 3, begin
weekly hCG

4

hCG

Leucovorin 0.1 mg/kg orally*

5

 

hCG
If <15 percent decline from day 3 to 5

methotrexate, give methotrexate 1 mg/kg IM or IV
If ≥15 percent decline from day 3 to 5, begin
weekly hCG

6

 

Leucovorin 0.1 mg/kg orally*

7

hCG

hCG

If <15 percent hCG decline from day 4 to 7,
give additional dose of methotrexate 50 mg/m 2
IM

If <15 percent decline from day 5 to 7
methotrexate, give methotrexate 1 mg/kg IM or IV

If ≥15 percent hCG decline from day 4 to 7,
draw hCG concentration weekly until hCG is
undetectable

If ≥15 percent decline from day 5 to 7, begin
weekly hCG

8

 

Leucovorin 0.1 mg/kg orally*

14

hCG

hCG

If <15 percent hCG decline from day 7 to 14,
give additional dose of methotrexate 50 mg/m 2
IM

If <15 percent hCG decline from day 7 to 14, give
additional dose of methotrexate 1 mg/kg IM
(give leucovorin 0.1 mg/kg orally on day 15)

If ≥15 percent hCG decline from day 7 to 14,
check hCG weekly until undetectable

If ≥15 percent hCG decline from day 7 to 14, check
hCG weekly until undetectable

/>
16/19

21/2/2017

Ectopic pregnancy: Choosing a treatment and methotrexate therapy ­ UpToDate

21 and 28

If 3 doses have been given and there is a <15
percent hCG decline from day 21 to 28, proceed
with laparoscopic surgery

If 5 doses have been given and there is a <15
percent hCG decline from day 14 to 21, proceed
with laparoscopic surgery

Laparoscopy
If severe abdominal pain or an acute abdomen suggestive of tubal rupture occurs
If ultrasonography reveals greater than 300 mL pelvic or other intraperitoneal fluid
hCG: human chorionic gonadotropin beta­subunit; IM: intramuscular. 
* Leucovorin is given only if methotrexate was given on the previous day. Leucovorin may also be administered IM.
Prepared with data from:  
1. Barnhart KT. Clinical practice. Ectopic pregnancy. N Engl J Med 2009; 361:379.
2. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Practice Bulletin No. 94: Medical management of ectopic
pregnancy. Obstet Gynecol 2008; 111:1479.
Graphic 56738 Version 4.0

/>
17/19


21/2/2017

Ectopic pregnancy: Choosing a treatment and methotrexate therapy ­ UpToDate

Normal female reproductive anatomy

Graphic 55921 Version 5.0

/>
18/19


21/2/2017

Ectopic pregnancy: Choosing a treatment and methotrexate therapy ­ UpToDate

Contributor Disclosures
Togas Tulandi, MD, MHCM Consultant/Advisory Boards: Genzyme [Adhesions (Bioresorbable barrier
membranes)]. Robert L Barbieri, MD Nothing to disclose Sandy J Falk, MD, FACOG Nothing to disclose
Contributor disclosures are reviewed for conflicts of interest by the editorial group. When found, these are
addressed by vetting through a multi­level review process, and through requirements for references to be
provided to support the content. Appropriately referenced content is required of all authors and must conform to
UpToDate standards of evidence.
Conflict of interest policy

/>
19/19