TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT AMIDE CHỨA DỊ VÒNG 1,3,4-OXADIAZOLE LÀ DẪN XUẤT CỦA ACID SALICYLIC

Header Page 1 of 161.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

BÁO CÁO KHÓA LUẬN
TỐT NGHIỆP
ĐỀ TÀI:

TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT AMIDE
CHỨA DỊ VÒNG 1,3,4-OXADIAZOLE
LÀ DẪN XUẤT CỦA ACID SALICYLIC

SVTT: Nguyễn Thị Thúy Hiền
MSSV: K38.106.043
GVHD: PGS.TS Nguyễn Tiến Công

Footer Page 1 of 161.

Tp. Hồ Chí Minh 5-2016


Header Page 2 of 161.

MỤC LỤC

MỤC TIÊU – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................................................. 6
1. MỤC TIEU DỀ TAI ............................................................................................................... 6
2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .............................................................................................. 6
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN .............................................................................................. 7

1. ĐẠI CƯƠNG VỀ ACID SALICYLIC VÀ DẪN XUẤT ................................................................. 7
1.1

CẤU TẠO .................................................................................................................... 7

1.2 Điều chế ............................................................................................................................................................ 8
1.3 Một số phản ứng chuyển hóa từ acid salicylic và ứng dụng ..................................................... 8
1.3.1 Phản ứng của nhóm OH [15]......................................................................... 8
1.3.2 Phản ứng của nhóm COOH [15] .................................................................... 8
1.3.3 Phản ứng của phần nhân thơm ..................................................................... 11
2. GIỚI THIỆU VỀ HỢP CHẤT ARYL-1,3,4-OXADIAZOL-2-THIOL ........................................... 15
2.1 Đặc điểm cấu trúc ...................................................................................................................................... 15
2.2 Phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole ........................................................................ 16
CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM ...................................................................................... 21
1. SƠ ĐỒ TỔNG HỢP ............................................................................................................. 21
2. THỰC NGHIỆM ................................................................................................................. 21
2.1 Tổng hợp methyl salicylate (2) ............................................................................................................. 21
2.1.1 Phương trình phản ứng: ................................................................................ 21
2.1.2 Hóa chất ........................................................................................................ 21
2.1.3 Cách tiến hành .............................................................................................. 21
2.1.4 Kết quả ......................................................................................................... 21
2.2 Tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3) .......................................................................... 22
2.2.1 Phương trình phản ứng ................................................................................. 22
2.2.2 Hóa chất ........................................................................................................ 22
2.2.3 Cách tiến hành .............................................................................................. 22
2.2.4 Kết quả ......................................................................................................... 22
2.3 Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4) ........................................................................... 23

Footer Page 2 of 161.
1

Header Page 3 of 161.

2.3.1 Phương trình phản ứng ................................................................................. 23
2.3.2 Hóa chất ........................................................................................................ 23
2.3.3 Cách tiến hành .............................................................................................. 23
2.3.4 Kết quả ......................................................................................................... 23

2.4 Tổng hợp 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5) ..................................... 23
2.4.1 Phương trình phản ứng ................................................................................. 23
2.4.2 Hóa chất ........................................................................................................ 23
2.4.3 Cách tiến hành .............................................................................................. 24
2.4.4 Kết quả ......................................................................................................... 24
2.5 Tổng hợp của một số amide chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole (6a-b) ..................................... 24
2.5.1 Phương trình phản ứng: ................................................................................ 24
2.5.2 Hóa chất ........................................................................................................ 24
2.5.3 Cách tiến hành .............................................................................................. 25
2.5.4 Kết quả ......................................................................................................... 25
3. XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ MỘT SỐ TÍNH CHẤT VẬT LÝ ...................................................... 25
3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy ................................................................................................................. 26
3.2 Phổ hồng ngoại (IR) .................................................................................................................................. 26
3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR và 2D NMR)........................................ 26
3.4 Hoạt tính kháng khuẩn ............................................................................................................................. 26
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .................................................................. 27
1. TỔNG HỢP METHYL SALICYLATE (2) ............................................................................... 27
2. TỔNG HỢP METHYL 2-HYDROXY-5-IODOBENZOATE (3) .................................................. 28
2.1 Cơ chế phản ứng ......................................................................................................................................... 28
2.2 Phân tích cấu trúc ...................................................................................................................................... 29
3. TỔNG HỢP 2-HYDROXY-5-IODOBENZOHYDRAZIDE (4) ................................................... 30

3.1 Cơ chế phản ứng ......................................................................................................................................... 30
3.2 Phân tích cấu trúc ...................................................................................................................................... 31
4. TỔNG HỢP 5-(2-HYDROXY-5-IODOPHENYL)-1,3,4-OXADIAZOL-2-THIOL (5) .................. 32
4.1 Cơ chế phản ứng ......................................................................................................................................... 32
4.2 Phân tích cấu trúc ...................................................................................................................................... 33
4.2.1 Phổ hồng ngoại (IR) ..................................................................................... 33

Footer Page 3 of 161.

2


Header Page 4 of 161.

4.2.2 Phân tích phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR. ........................................... 34
4.2.3 Phổ khối lượng MS ...................................................................................... 35
4.2.4 Phổ 13C-NMR.............................................................................................. 36

5. TỔNG HỢP N-ARYL-2-{[5-(2-HYDROXY-5-IODOPHENYL)-1,3,4-OXADIAZOL-2YL]THIO}ACETAMIDE (6A-E) ........................................................................................... 37

5.1 Cơ chế phản ứng ........................................................................................................................................ 37
5.2 Phân tích cấu trúc ...................................................................................................................................... 37
5.2.1 Phổ hồng ngoại (IR) ..................................................................................... 40
5 .2.2 Phổ 1H-NMR,13C-NMR, HMBC, HSQC của hợp chất (6a-e) ..................... 41
5.5.3 Phổ MS của hợp chất (6a-e) ........................................................................... 52
6. THĂM ĐÓ HOẠT TÍNH SINH HỌC ....................................................................................... 52
CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ...................................................................... 54
1.

KẾT LUẬN .................................................................................................................. 54

2. ĐỀ XUẤT ........................................................................................................................... 55
TÀI LIỆU THAM KHẢO .................................................................................................. 56
PHỤ LỤC............................................................................................................................ 60
PHỤ LỤC 1 : PHỔ 13C-NMR CỦA HỢP CHẤT (6A) ................................................................ 60
PHỤ LỤC 2 : PHỔ 13C-NMR GIÃN RỘNG CỦA HỢP CHẤT (6A) ............................................. 61
PHỤ LỤC 3 : PHỔ 13C-NMR CỦA HỢP CHẤT (6B)................................................................. 62
PHỤ LỤC 4: PHỔ 13C-NMR GIÃN RỘNG CỦA HỢP CHẤT (6B) ............................................... 63
PHỤ LỤC 5 : PHỔ 13C-NMR CỦA HỢP CHẤT (6C)................................................................. 64
PHỤ LỤC 6 : PHỔ 13C-NMR GIÃN RỘNG CỦA HỢP CHẤT (6C) ......................................... 65
PHỤ LỤC 7: PHỔ 13C-NMR CỦA HỢP CHẤT (6D) ................................................................. 66
PHỤ LỤC 8 : PHỔ 13C-NMR GIÃN RỘNG CỦA HỢP CHẤT (6D) ......................................... 67
PHỤ LỤC 9 : PHỔ 13C-NMR CỦA HỢP CHẤT (6E) ................................................................ 68
PHỤ LỤC 10 : PHỔ 13C-NMR GIÃN RỘNG CỦA HỢP CHẤT (6E) ....................................... 69
PHỤ LỤC 11: PHỔ HSQC CỦA HỢP CHẤT (6A). ...................................................................... 70
PHỤ LỤC 12: PHỔ HMBC CỦA HỢP CHẤT (6A). ..................................................................... 71
PHỤ LỤC 13: PHỔ HSQC CỦA HỢP CHẤT (6C). ..................................................................... 72
HỤ LỤC 14: PHỔ HMBC CỦA HỢP CHẤT (6C)...................................................................... 73
Footer PPage
4 of 161.

3


Header Page 5 of 161.

LỜI CẢM ƠN

Trong thời gian 4 năm học tập tại giảng đường trường Đại Học Sư Phạm thành phố
Hồ Chí Minh, với lòng yêu nghề và sự tận tâm hết mực truyền đạt của các thầy cô đã giúp

em tích lũy được nhiều kiến thức và các kĩ năng cần thiết trong cuộc sống.
Lời đầu tiên em xin chân thành cám ơn đến thầy PGS.TS Nguyễn Tiến Công –
thầy đã trực tiếp tận tình hướng dẫn, giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất cho em để hoàn
thành khóa luận tốt nghiệp thật tốt.
Em xin gửi lời cám ơn chân thành đến các Thầy, Cô trong Khoa Hóa học- trường
Đại học Sư phạm TP.Hồ Chí Minh, đã luôn chỉ bảo,khuyến khích và hỗ trợ em rất nhiều
trong suốt bốn năm học tập tại trường, giúp em tiếp thu được rất nhiều kiến thức và kỹ
năng cần thiết để trang bị cho tương lai phía trước.
Em xin cám ơn gia đình và anh chị, bạn bè, các bạn sinh viên bộ môn “Tổng hợp
hữu cơ” khóa K38, K39; các anh chị đang là học viên cao học bộ môn hữu cơ đã hỗ trợ,
động viên và tận tình giúp đỡ em trong quãng thời gian vừa qua.
Tuy nhiên, vì thời gian và khả năng có hạn nên bài khóa luận này không tránh
được những thiếu sót, em rất mong nhận được sự góp ý chân thành của Thầy Cô và
các bạn để bài khóa luận trở nên hoàn chỉnh hơn.
Cuối cùng em xin kính chúc quý thầy cô những lời chúc sức khỏe và hạnh phúc.
Em xin chân thành cám ơn.

Footer Page 5 of 161.
4


Header Page 6 of 161.

ĐẶT VẤN ĐỀ

Acid salicylic và một số dẫn xuất của nó đã từ lâu được biết tới như là những hợp
chất có khả năng giảm đau, hạ sốt, …: Aspirin có tác dụng hạ sốt, Ethenzamide có tác
dụng giảm đau, chống viêm. Một số nghiên cứu gần đây cho thấy dẫn xuất của acid
salicylic có khả năng kháng vi sinh vật khá tốt [1-2]. Đặc biệt các dẫn chất của
iodosalicylanilide có tác dụng kháng khuẩn mạnh trên nhiều chủng như Streptococcus

faecalis, Staphylococcus aureus,... (tác dụng yếu hơn đối với Escherichia coli và
Pseudomonas aeruginosae) [3].
Bên cạnh đó, hóa học dị vòng đang ngày càng phát triển mạnh mẽ. Việc tổng hợp và
nghiên cứu các hợp chất dị vòng đã thu hút sự chú ý của nhiều nhà hóa học. Người ta
quan tâm đến các dị vòng không chỉ về những tính chất lí hóa học đặc biệt mà còn về
những ứng dụng quan trọng của chúng trong thực tiễn. Các hợp chất dị vòng dạng aryl1,3,4-oxadiazole được nghiên cứu khá nhiều trong hóa học hữu cơ. Có nhiều yếu tố kích
thích sự quan tâm đến các hợp chất này. Một là, nhờ có phổ hoạt tính sinh học rất rộng,
các dẫn xuất aryl-1,3,4-oxadiazol có thể được dùng trong y học để diệt khuẩn, chống nấm
mốc, làm thuốc giảm đau, kháng viêm và gần đây, đang được nghiên cứu để thay thế các
thuốc có gốc nucleozit ức chế sự phát triển của khối u và virus HIV giai đoạn I [4-6]. Hai
là, do nhóm SH có khả năng hoạt động hóa học cao, các hợp chất này còn được dùng làm
nguyên liệu đầu trong tổng hợp hữu cơ [7-8]. Một vài công trình gần đây đã đề cập đến
việc tổng hợp các dẫn xuất của acid 5-iodosalicylic [9-10]. Tuy nhiên, các hợp chất amide
chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole là dẫn xuất của acid 5-iodosalicylic còn chưa thấy được đề
cập đến.
Chính vì những tính năng hữu ích của axit salicylic và hợp chất aryl-1,3,4-oxadiazone
mà chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài : Tổng hợp một số hợp chất amide chứa dị vòng
1,3,4-oxadiazole là dẫn xuất của acid salicylic.

Footer Page 6 of 161.
5


Header Page 7 of 161.

MỤC TIÊU – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

1. Mục tiêu đề tài
•

Tổng quan tài liệu về dẫn xuất của acid salicylic và các hợp chất chứa dị vòng
1,3,4-oxadiazole.

•

Nghiên cứu quy trình chuyển hóa acid salicylic và tổng hợp các amide có chứa
dị vòng 1,3,4-oxadiazole.

•

Thực nghiệm tổng hợp một số dẫn xuất

•

Nghiên cứu cấu trúc của các chất tổng hợp được qua các phương pháp vật lí
hiện đại như phổ IR, MS, 1H-NMR, 13C-NMR, 2D NMR.

•

Thực nghiệm đánh giá sơ bộ về hoạt tính kháng khuẩn của một số hợp chất
amide.

2. Phương pháp nghiên cứu
•

Tổng hợp các tài liệu trong và ngoài nước có liên quan.

•

Tổng hợp bằng phương pháp đã biết có cải tiến cho phù hợp với phòng thí

nghiệm Hóa hữu cơ, khoa Hóa Học, trường Đại học Sư phạm TP Hồ Chí Minh.

•

Tinh chế các chất bằng phương pháp: chưng cất, kết tinh…

•

Sử dụng các phương pháp phổ IR, MS, 1H-NMR,

C-NMR, 2D NMR để

13

nghiên cứu cấu trúc.
•

Thử hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chất tổng hợp được.

Footer Page 7 of 161.
6


Header Page 8 of 161.

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

1. Đại cương về acid salicylic và dẫn xuất
1.1 Cấu tạo
Acid salicylic được chiết xuất từ cây liễu, là một chất được sử dụng rộng rãi trong

tổng hợp hữu cơ. Ngoài ra nó cũng được cô lập từ thân cây thảo mộc (cây trân châu mai
ulmaria) bởi các nhà nghiên cứu của Đức năm 1839 [11].
Một số tính chất của acid salicylic [12,13].

Tên gọi

Acid salicylic
Acid 2-hydroxybenzoic

Công thức phân tử

C7H6O3

Khối lượng phân tử

138,12g.mol-1

Trạng thái, màu sắc, mùi vị

dạng hình kim, không màu, không mùi, vị chua hơi
ngọt

Nhiệt độ sôi

2110C

Nhiệt độ nóng chảy

1590C

Tỉ khối

1,422 g/cm3

pKa

2,98 và 13,6 (pK a1 và pK a2 ở 200C)
Tan kém trong nước (0,2g trong 100g nước ở 200C)

Độ tan

nhưng tan tốt trong một số dung môi hữu cơ như
methanol, ethanol, ether…

1.2 Điều chế
Phản ứng của natri phenolate với khí carbonic ở áp suất cao (100 atm) và nhiệt độ cao
(3900K) - phương pháp Kolbe-Schmitt – sẽ tạo thành natri salicylate. Sau đó acid hóa
muối này bằng acid sulfuric sẽ thu được acid salicylic:

Footer Page 8 of 161.

7


Header Page 9 of 161.
ONa

OH

OH

COONa

COOH
H2SO4

CO2
NaOH

Acid salicylic cũng có thể được điều chế bằng cách thủy phân Aspirin (acid
acetylsalicylic) hay methyl salicylate (dầu Wintergreen) với một acid mạnh: [14]

COOH

COOH
OCOCH3

H

H2O

OH

CH3COOH

COOH

OH
COOCH3

OH

H

CH3OH

H2O

1.3 Một số phản ứng chuyển hóa từ acid salicylic và ứng dụng
Do trong cấu tạo của acid salicylic chứa các nhóm OH, COOH và vòng thơm nên
acid salicylic có thể tham gia vào một số phản ứng hóa học tiêu biểu như sau:
1.3.1 Phản ứng của nhóm OH
Nhóm OH trong phân tử acid salicylic được gắn trên nhân thơm nên có những tính
chất của nhóm OH trong phenol: tham gia phản ứng với diazometan hoặc tham gia phản
ứng với RX, (RO) 2 SO 2 ,…trong môi trường kiềm (với R là gốc hydrocarbon) để tạo thành
eter:
COOH

COOH
OH

Eter
+

CH2N2

Footer Page 9 of 161.
8

OCH3
+

N2


Header Page 10 of 161.

COOH

COOH

ONa

OCH3
+

CH3I

+

NaI

(1)
COOH

COOH
ONa

OCH3
+

+ (CH3O)2SO2

CH3OSO2ONa

Một trong những phản ứng quan trọng ở nhóm OH là phản ứng tạo ester. Đây là
phản ứng có khá nhiều ứng dụng trong thực tế như để tổng hợp Aspirin,... Nếu cho nhóm
OH trong phân tử acid salicylic tác dụng trực tiếp với acid carboxylic thì hiệu suất rất
thấp nên người ta thường dùng chloride acid hoặc anhydride acid trong môi trường kiềm
hoặc piridin thay cho acid carboxylic (phương pháp Sotten-Baoman). Dưới đây là các
phản ứng tổng hợp Aspirin (2) theo phương pháp này:
COOH

COOH
OH
+

CH3COCl

OCOCH3

Pyridine

+

HCl

(2)
COOH

COOH

OH
+ (CH3CO)2O

OCOCH3

pyridine

+

CH3COOH

(2)
1.3.2 Phản ứng của nhóm COOH
Nhóm carboxylic (COOH) trong phân tử của acid salicylic thể hiện đầy đủ tính
chất của một acid carboxylic như tác dụng với kim loại, oxit kim loại, muối,... Nhóm này
còn có thể tham gia phản ứng thế nucleophile ở carbon carbonyl (S N 2(CO)) như tác dụng

Footer Page 10 of 161.
9


Header Page 11 of 161.

với amin; tác dụng với ancol (CH 3 OH, C 2 H 5 OH,...); phản ứng với SOCl 2 , PCl 5 , PBr 5 .
Dưới đây là một số phản ứng tiêu biểu [15]:
OH

OH

CONH2
+

COOH
+

NH3

H2O

(3)
OH

OH
COOH

COOC2H5

Acid

+

+ C2H5OH

H2O

(4)
OH

OH

COOH

COCl
PCl5

+

+

HCl

+ POCl3

+

HCl

+ SO2

(5)
OH

OH

COCl

COOH
SOCl2

+

(6)
Mặc dù acid salicylic có hoạt tính giảm sốt khá tốt, song lại có tác dụng phụ là gây
cảm giác cồn cào ruột gan nên giá trị sử dụng bị giảm đáng kể. Vì thế, người ta đã thay
thế các nhóm OH hoặc COOH của acid salicylic để thu được các dẫn xuất có tác dụng hạ
sốt tốt và giảm đáng kể, thậm chí loại bỏ được tác dụng phụ nói trên. Ngoài các sản phẩm
(3), (4) có nhiều ứng dụng trong y học, người ta còn nhận thấy một số dẫn xuất khác cũng
có nhiều tác dụng giảm đau hạ sốt, chống viêm,... như: [16]
COR

CONH2

OH

OC2H5

R= OCH 3 : Methyl salicylate

Ethenzamide

Footer Page 11 of 161.
10


Header Page 12 of 161.
NHCOCH 3 : Salacetamide
O

NH

O

CH2CH2Cl

Chlothenoxazin
(Valmorin)
1.3.3 Phản ứng của phần nhân thơm
Phản ứng thế vào nhân thơm của acid salicylic xảy ra theo cơ chế S E Ar, có thể tạo
thành sản phẩm một hay nhiều lần thế; trong đó các nhóm thế thường gặp là NO 2 , I, Cl,
Br,…
Theo tác giả [17], các dẫn xuất nitrosalicylic có thể được tổng hợp bằng phản ứng
nitro hóa trực tiếp acid salicylic:
Nếu thực hiện phản ứng trong điều kiện nhiệt độ thấp (từ 40-600C) thì sẽ thu được
dẫn xuất mononitro (6).
OH

OH
COOH
+

HNO3

COOH

H2SO4

+

40-60O C

H2O

NO2

(6)
Sau đó tiến hành khử hoá nhóm NO 2 để tạo thành dẫn xuất 5-amino (7):
OH

OH
COOH

COOH
6[H]

Fe + HCl
+

NO2

2H2O

NH2
(7)

Từ hợp chất (7), các tác giả [18] đã tổng hợp ra các dị vòng 1,2,4-triazole và 1,3,4thiadiazole theo sơ đồ sau:

Footer Page 12 of 161.
11

Header Page 13 of 161.
OH

OH
C2H5OH

COOH

O

H2N

H2N

OC2H5

C

H2SO4

1. NH2NH2

2. Ar-NCS
OH

H2N

C

NH NH C

O

S

OH

N

N

H2N

OH

2 SO
4

OH

N

N

N

N

Ar

Ar

SH

N

H

NH2NH2

N
H4
Na O

NH Ar

N
H

N

Ar

H2N

S

N
H

H2N

NH2

Ar = p -CH3C6H4, p -CH3OC6H4, p-ClC6H4

Theo tài liệu [19], các hợp chất 1,3,4-oxadiazole cũng có thể được tổng hợp từ (7)
theo sơ đồ chuyển hoá như sau:
OH

OH

OH
COOH

CH3OH

C

H2SO4

O

H2N

H2N

OCH3

(CH3CO)2O

C

OCH3

O

H3COCHN

NH2NH2

OH

OH

N

N

TMTD
SH

O
H3COCHN

H3COCHN

C
O

TMTD : Tetramethylthiuramdisunf ua

Nitro hóa acid salycylic ở 80-90 0C sẽ thu được dẫn xuất dinitro (8):

Footer Page 13 of 161.
12

NHNH2


Header Page 14 of 161.

OH

OH

O2N

COOH
2 HNO3

+

COOH

H2SO4

+

80-90O C

2 H2O

NO2

(8)
Sản phẩm thu được trong phản ứng giữa (8) với các hợp chất nitroanilin có tác dụng
kháng khuẩn và kháng nấm tốt [20].
OH
NH2

PCl3

COOH

NO2

O2N

CONH

120-125OC

NO2

NO2

OH

(9)

Nếu thay nhóm NO 2 bằng Br hay Cl cũng thu được các sản phẩm tương tự có tác
dụng rất tốt trên các vi khuẩn Gram(+) và trên nhiều chủng nấm như Streptococcus
feacalis, Staphylococcus aureus[20].
OH

OH
COOH
Cl2

+

COOH

AlCl3

+

toC

HCl

Cl

(10)
OH

OH
COOH
+

Br2

COOH

AlBr3

+

toC

HBr

Br

(11)
So với clo và brom, phản ứng thế iod vào nhân thơm diễn ra khó khăn hơn nên
dẫn xuất iodosalicylic thường được điều chế bằng những phương pháp khác so với dẫn
xuất brom hoặc clo [17]:

Footer Page 14 of 161.
13


Header Page 15 of 161.

COOH

COOH

OH

OH

+ CO2 + NaI + H2O

I2 + NaHCO3

+

I

(12)
Thực hiện phản ứng trong điều kiện nhiệt độ thấp (từ 0-50C) thì sẽ thu được dẫn
xuất monoiodo [17]
O

O

O

O

CH3

CH3
OH

OH

0-50C

I2

+

+

NaClO

HI

I

Hoạt tính kháng khuẩn của các dẫn chất iodosalicylanilide (13) cũng đã được khảo
sát. Kết quả cho thấy các hợp chất (13) có tác dụng kháng khuẩn mạnh trên nhiều chủng
như Streptococcus feacalis, Staphylococcus aureus... và tác dụng yếu trên Escherichia
coli và Pseudomonas aeruginosae [21].
OH
I

I
NH2

COOH

CONH

PCl3
120-125OC

I

I

OH

(13)

Các hợp chất thioure (14) được tạo thành trong phản ứng giữa các ester 4aminosalicylate với 4-chlorophenylisothiocyanat:
S

OH

C

OH

N
Cl

NH2

COOR

Cl

NH C NH
S

(14)

R= CH 3 , C 2 H 5 , CH(CH 3 ) 2

Footer Page 15 of 161.
14

COOR


Header Page 16 of 161.

Các hợp chất thioure này có hoạt tính mạnh trên vi khuẩn Gram (+) song có tác dụng yếu

hoặc không có tác dụng trên vi khuẩn Gram (-) và đã được sử dụng như là những kháng
sinh [22].
2. Giới thiệu về hợp chất aryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol
2.1 Đặc điểm cấu trúc
Dị vòng 1,3,4-oxadiazole là dị vòng 5 cạnh chứa một nguyên tử oxygen và
hai nguyên nitrogen với công thức cấu tạo như s a u :

N

N

O
1,3,4-Oxadiazole là một phân tử khá bền nhiệt do các nguyên tố trong dị
vòng oxadiazole tương tác với nhau tạo thành hệ thơm.
Theo tài liệu [28], góc và độ dài liên kết của dị vòng 1,3,4-oxadiazole có các giá trị
như ở bảng 1.1.

Bảng 1.1 Độ dài liên kếtvà góc liên kết
a

4 N
E

e
5

N 3
A

D

B
C

d

O
1

Liên kết

b

Độ dài liên kết
(pm)

2

c

Góc

Góc liên kết
(o)

A

139.9

A

105.6

B

129.7

B

113.4

C

134.8

C

102.0

D

134.8

D

113.4

E

129.7

E

105.6

Footer Page 16 of 161.
15


Header Page 17 of 161.

Dị vòng 1,3,4-oxadiazole đã được báo cáo đầu tiên vào năm 1955 bởi 2 thí

nghiệm độc lập [23]. Từ đó, 1,3,4-oxadiazole đã thu hút được nhiều sự quan tâm của
nhiều nhà khoa học bởi ứng dụng đa dạng của chúng trong sinh học và hóa dược như:
chống viêm [24], kháng khuẩn [25], chống lao phổi [26]… và gần đây đang được
nghiên cứu để thay thế các thuốc có gốc nucleoside ức chế sự phát triển của khối u và

virus HIV-I [27].
2.2 Phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole
Năm 1965, Ainsworth đã thu được 1,3,4-oxadiazole khi nhiệt phân ethylformate
hydrazine ở áp suất khí quyển [23].
O
O

to

HC HN N CHOC2H5

+

N

C2H5OH

N

Nhiều nghiên cứu đã chứng tỏ rằng (11) có hiện tượng hỗ biến (tautomerization)
thiol/thione. Bằng cách sử dụng phổ IR, 1H-NMR và 13C-NMR kết hợp với các phương
pháp hóa tính toán (computational chemistry) các tác giả [7] đã khẳng định hiện tượng hỗ
biến này diễn ra ở pha rắn, lỏng lẫn pha khí.
N N
Ar

O
(11)

N NH

SH

Ar

O

S

Các hợp chất 1,3,4-oxadiazole với hai nhóm thế ở các vị trí 2 và 5 có thể được tổng
hợp bằng cách oxy hóa tạo vòng các hợp chất N-acylpyrazolylaldehyde hydrazone khi có
mặt của xúc tác iodobenzene diacetate ở nhiệt độ phòng [23].
Ar
Ar

Ph

O

N
N
O

IPh(OAc)2, CH2Cl2

N

N

N
N

N
NH

Ar'

Ph

Thiosemicarbazide được tạo thành trong phản ứng của hydrazide với
arylisothiocyanate là sản phẩm trung gian trong tổng hợp dị vòng oxadiazole. Theo tài
liệu [23], N-4-(4-flourophenyl)thiosemicarbazide đã được chuyển hóa thành dị vòng

Footer Page 17 of 161.
16

Ar'


Header Page 18 of 161.

1,3,4-oxadiazole qua phản ứng với (a) Thủy ngân oxit (HgO) trong ethanol hoặc (b)
I 2 /KI khi có mặt NaOH.
RCONHNH2 + S

C

N

C2H5OH

F

S

NHNHOCR
H
C N

F

(a) HgO/C2H5OH or
(b) I2/KI/NaOH
N

N

R
F
O

Phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole thuận tiện nhất là vòng hoá các
dẫn xuất hydrazine với sự tách loại phân tử H 2 O trong sự có mặt của tác nhân dehydrate
hóa. Chẳng hạn, tương tác của diacyl hydrazine với POCl 3 hay SOCl 2 hoặc H 2 SO 4 khi
đun nóng, tạo thành vòng 1,3,4-oxadiazole [29].
N

RCONHNHCOR'

N

-H2O
R

R'

O

Gần đây, các dẫn xuất 2,5-diankyl-1,3,4-oxadiazole được tổng hợp theo phương
pháp “một giai đoạn” bằng cách đun nóng acid carboxylic và hydrazine chlohydrate với
POCl 3 ; tiếp theo là chưng cất phân đoạn hỗn hợp phản ứng. Tuy nhiên, phương pháp này
rất khó đạt được hiệu suất tốt [29]:
N

2RCOOH

+

N2H4.2HCl

N

POCl3
R

O

R

Quá trình này có lẽ đã diễn ra qua giai đoạn tạo thành chloride acid của acid
carboxylic, rồi acyl hóa hydrazin chlohydrate đến dẫn xuất diacylhidrazine. Sau đó phản

ứng trở lại như được mô tả ở phương pháp trên.
Phương pháp thông dụng để tổng hợp các hợp chất 5-aryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol
là đun nóng hydrazide với carbon disunfide trong môi trường kiềm. Áp dụng phương
pháp này, đi từ 2-hydroxybenzohydrazide các tác giả [30] đã thu được 5-(2hydroxyphenyl)-2-mercapto-1,3,4-oxadiazole:

Footer Page 18 of 161.
17


Header Page 19 of 161.
OH

N

OH
CONHNH2

N
SH

CS2

O

EtOH, KOH

Năm 2012, Rahul V. Patel đã tổng hợp các dẫn xuất của benzimidazole chứa dị
vòng 1,3,4-oxadiazole và chức amide theo sơ đồ sau [31]:
NH2

N

N

ClCH2COOOC2H5

90% HCOOH
NH2

N
H

N
CH2COOC2H5

NH2NH2.H2O

N

N

N

CS2/KOH
O

N

SH
N

R

CH2CONHNH2

N
NHCOCH2Cl

N
N
O
S
N

CH2CONH

R

N

Những hợp chất amide tạo thành có khả năng kháng lại 8 loại vi khuẩn
(Staphylococcus aureus, Bacillus cereus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa,
Klebsiell pneumoniae, Salmonella typhi, Proteus vulgaris, Shigella flexneri) và 4 loại nấm
(Aspergillus niger, Aspergillus fumigatus, Aspergillus clavatus, Candida albicans) [31].
Do carbon disunfide là một tác nhân dễ gây cháy nổ, độc hại và gây ô nhiễm môi
trường, hơn nữa phản ứng lại phải qua hai giai đoạn, vì vậy Lưu Văn Bôi và cộng sự [32]
đã tiến hành tổng hợp 5-(5-acetamido-2-hydroxyaryl)-1,3,4-oxadiazole bằng phản ứng
thiocarbamoyl

hóa

5-acetamido-2-hydroxybenzoylhydrazide

tetramethylthiuram disunfide qua sơ đồ sau:

Footer Page 19 of 161.
18

với

tác

nhân


Header Page 20 of 161.
OH

N

N

OH

SH

CONHNH2

+

-H2S, -S

S

S

O

3-4h

(CH3)2NCSSCN(CH3)2

NHCOCH3

NHCOCH3

Tiếp theo đó, tác giả tiếp tục chuyển hóa chất trên để tạo thành các dẫn xuất S-thế
của nó. Khi cho 5-(5-acetamidophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol phản ứng với N-αchloroacetanilit trong môi trường NaOH 10%, ở nhiệt độ 800C và thời gian 2 giờ thì thu
được sản phẩm 2-arylamino-5-(5-acetamido-2-hidroxyaryl)-1,3,4-oxadiazole:
OH
N

N

OH

SH

N

N

O
ClH2CCHN
NHCOCH3

O
800

,

SCH2CONH

X

O

NaOH 10%

X= H, p-CH3, p-NO2, p-Cl, p-Br, p-COCH3, p-COOCH3

NHCOCH3

X

Theo tài liệu [32], do các yếu tố trong quá trình phản ứng như nồng độ kiềm, nhiệt
độ, thời gian phản ứng, tỉ lệ chất tham gia phản ứng mà phản ứng cũng có thể xảy ra theo
sơ đồ sau:
OH

OH

N

N
O

N

N

H
N

SH ClH CCHN
2
X

O
800,

O
X

NaOH 10%

NHCOCH3

NHCOCH3

X= H, p-CH3, p-NO2, p-Cl, p-Br, p-COCH3, p-COOCH3

Nhóm tác giả [32] cũng đã thử hoạt tính kháng vi sinh vật của các sản phẩm 2arylamino-5-(5-acetamido-2-hidroxyaryl)-1,3,4-oxadiazole theo phương pháp của Vanden
Berghen và Vlliet Linh (1994) tiến hành trên bản vi lượng 96 giếng có so sánh với các
chất kháng sinh chuẩn: Amphoterilin B, Nystatin, Ampicyline, Teracyline. Các chủng vi
sinh vật kiểm định bao gồm đại diện các nhóm: vi khuẩn Gram (-): E.coli, P.aereuginosa;

Footer Page 20 of 161.
19


Header Page 21 of 161.

vi khuẩn Gram (+): B.Subtillis, S.aureus; nấm mốc: A&P, niger, F.oxysprum và nấm men:

C.albicans, S.cerevisiae. Kết quả thử nghiệm cho thấy, phần lớn các chất điều chế được
đều có hoạt tính chống vi khuẩn Gram (+) ở nồng độ 12,5µg/ml.
Việc nghiên cứu các hợp chất thiol đang thu hút sự quan tâm nhiều nhà khoa học
do nhóm -SH có khả năng hoạt động hóa học cao được dùng làm phụ gia, chống lão hóa
polime, ức chế oxy hóa dầu mỡ, chống ăn mòn kim loại [27] và các hợp chất này còn
dùng làm nguyên liệu đầu trong tổng hợp hữu cơ [32].
Chính vì những tính năng hữu ích của acid salicylic và hợp chất aryl-1,3,4oxadiazole mà chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài : ‘‘Tổng hợp một số hợp chất amide
chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole là dẫn xuất của acid salicylic’’

Footer Page 21 of 161.
20


Header Page 22 of 161.
1.

CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM

Sơ đồ tổng hợp
OH

OH

OH

OH

COOCH3

COOCH3

COOH
CH3OH/H2SO4

CONHNH2
N2H4

KI
NaClO, 0-50C

(1)

I

I

(3)

(2)

OH
OH

N

(4)

TMTD , 3h
-H2S , -S

N

N

N
1. NaOH 2%
O

O

Y

SCH2CONH

2. ClCH2CONH-Ar , 60o , 2h

SH

(5)

(6a-e)
I
I

2. Thực nghiệm
2.1 Tổng hợp methyl salicylate (2)
2.1.1 Phương trình phản ứng:
O
COOH

O
CH3

OH
+

HO

OH

CH3

+

H2O

2.1.2 Hóa chất
Acid salicylic: 60g

Benzen: 100ml

CH 3 OH: 150 ml

H 2 SO 4 đậm đặc.

NaOH 2N

2.1.3 Cách tiến hành
Cho 60g acid salicylic vào bình cầu 500ml, thêm tiếp 150 ml CH3OH rồi cho từ từ
khoảng 8–10ml H 2 SO 4 đậm đặc vào hỗn hợp phản ứng. Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng từ
30-36 giờ. Sau đó cất bớt methanol ra đến khi hỗn hợp tách thành 2 lớp. Để nguội hỗn
hợp phản ứng. Cho NaOH 2N vào (vừa cho vừa khuấy đến khi không còn chất rắn xuất
hiện thêm nữa thì dừng lại). Lọc lấy chất rắn. Trung hòa chất rắn thu được và chuyển hết

Footer Page 22 of 161.

21


Header Page 23 of 161.

chất rắn thu được dưới dạng lỏng bằng acid HCl (1:1). Sau đó đổ hỗn hợp vào dung dịch
NaCl bão hòa lạnh, chiết lấy lớp trên bằng diethyl ether thu được ester. Sản phẩm tạo
thành được chuyển hóa ngay thành dẫn xuất chứa iod mà không tinh chế.
2.1.4 Kết quả
Thu được 35,9 g ester, dạng lỏng, không màu, mùi dầu gió. Sản phẩm được dùng

ngay để tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate mà không cần tinh chế.
2.2

Tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3)

2.2.1 Phương trình phản ứng
→ I 2 + NaCl + 2KOH
2 KI + NaClO + H 2 O 
O

O

O

OH

O
CH3

CH3

OH
+

I2

+

HI

I

2.2.2 Hóa chất
Methyl salicylate (2) : 9,16 g

CH 3 OH : 182 ml

Nước Javen (NaClO 4%) khoảng 90 ml

KI rắn: 9,96 g

Na 2 S 2 O 3 10% : khoảng 90 ml

NaOH 2N

HCl 2N

2.2.3 Cách tiến hành
Cho 9,96 g (0,06 mol) (2) vào cốc 500ml, thêm tiếp 182 ml CH 3 OH vào đặt trên
máy khuấy từ khuấy trong vài phút. Sau đó cho thêm từng lượng nhỏ 9,96g KI (0,06mol)
vào hỗn hợp trên, khuấy cho đến khi KI tan hoàn toàn. Đặt cốc chứa hỗn hợp phản ứng
vào thau đá và đặt trên máy khuấy từ, vừa khuấy vừa cho từng lượng nhỏ khoảng 90 ml
nước Javen vào đến khi không thấy có sự chuyển màu của dung dịch nữa thì dừng lại.
Tiếp tục khuấy hỗn hợp phản ứng thêm 1 giờ nữa. Trong suốt quá trình phản ứng luôn giữ
nhiệt độ ở 0oC. Loại bỏ NaClO dư bằng Na 2 S 2 O 3 10% ( khoảng 90ml). Acid hóa hỗn hợp
phản ứng bằng HCl 2N thu được chất rắn. Lọc và rửa sản phẩm bằng nước cất. Kết tinh
lại bằng C 2 H 5 OH.
2.2.4 Kết quả
Thu được 11,02g chất rắn, hình kim, màu vàng nhạt.

Nhiệt độ nóng chảy: 73,2oC. (Theo tài liệu [10] thì t0 nc = 73-740C).

Footer Page 23 of 161.
22


Header Page 24 of 161.

Hiệu suất : 68,62 %

2.3 Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4)
2.3.1 Phương trình phản ứng
O

H
N

O

O

NH2

CH3
OH
+ H2N

OH

NH2

HO

+

CH3

I

I

2.3.2 Hóa chất
Methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3): 5,84 g
Hydrazine hydrate 50%: 12 ml
C 2 H 5 OH: khoảng 15 ml
2.3.3 Cách tiến hành
Cho 5,84g (0,02mol) chất (3) vào bình cầu 100 ml, hoà tan bằng lượng tối thiểu
ethanol tuyệt đối cho đến khi thu được dung dịch đồng nhất. Thêm 4 ml dung dịch
hydrazine hydrate 50%, đun hồi lưu trong 1 giờ. Trong hai giờ tiếp sau, cứ mỗi giờ đun
lại thêm tiếp 4 ml hydrazine hydrate nữa. Sau khi thêm hết hydrazine, tiếp tục đun thêm 4
giờ nữa. Sau khi cất loại bớt dung môi, để nguội sẽ có kết tủa xuất hiện. Lọc lấy kết tủa và
kết tinh lại bằng C 2 H 5 OH.
2.3.4 Kết quả
Thu được 4,1g chất rắn, tinh thể hình kim, màu vàng.
Nhiệt độ nóng chảy: 177,80C
Hiệu suất: 70%
2.4 Tổng hợp 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5)
OH

OH

CONHNH2
+

S S
(CH3)2NCSSCN(CH3)2
I

chất
Footer 2.4.2
Page Hóa
24 of
161.
23

N
O

I

2.4.1 Phương trình phản ứng

N

SH

+ S + H S + NH(CH3)2
2


Header Page 25 of 161.

2-Hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4): 5,0 g
Tetramethyl Thiuram Disulfile (TMTD): 11,4 g
N,N-Dimethylfomamide: 8,0 ml
HCl (2%)

C 2 H 5 OH

NaOH (2%)

2.4.3 Cách tiến hành
Hỗn hợp gồm có 5,0 g ( 0,024 mol ) 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4) và 11,4g
TMTD ( 0,048 mol) trong 8,0 ml N,N-Dimethylfomamide được đun hồi lưu cách thủy ở
90-100oC trong 3-4 giờ. Khí H 2 S thoát ra được kiểm tra bằng giấy lọc tẩm dung dịch
Pb(CH 3 COO) 2 (phản ứng kết thúc khi không còn khí H 2 S thoát ra). Để nguội hỗn hợp
phản ứng, lọc hút thu kết tủa, phần nước lọc cho thêm vào đó một lít nước và acid hóa
bằng dung dịch HCl 2% tới pH = 3-4 để thu thêm kết tủa. Sản phẩm sau khi lọc được làm
khô rồi đem hòa tan trong dung dịch NaOH 2%, lọc bỏ lưu huỳnh không tan. Phần dung
dịch được acid hóa bằng dung dịch HCl 2% đến pH = 3-4. Lọc thu kết tủa trên phễu, để
khô và kết tinh lại trong ethanol.
2.4.4 Kết quả
Thu được 5,76g chất rắn tinh thể hình kim, màu trắng.
Nhiệt độ nóng chảy: 195 0C.
Hiệu suất : 75%
2.5

Tổng hợp của một số amide chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole (6a-e)

2.5.1 Phương trình phản ứng:

OH

N

N
OH
O

SH
+

Y

N

N
O

NHCOCH2Cl

SCH2CONH

Y
+

I

I

2.5.2 Hóa chất
5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5): 1,5 mmol.

Các chloroacetamide: 3 mmol.
Dioxane: 20ml.
NaOH (10%): 1,0

HCl (2%)

Footer Page 25 of 161.
24

N,N-Dimethylfomamide

HCl