Tổng quan về ung thư màng phổi

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
----------

NGUYỄN ĐỨC DŨNG

CHUYÊN ĐỀ
UNG THƯ MÀNG PHỔI NGUYÊN PHÁT VÀ THỨ PHÁT

Lớp CKII – Lao và bệnh phổi
Niên khoá 2013 - 2015

Tp. Hồ Chí Minh-2014


MỤC LỤC
Trang


3

1. Cấu tạo màng phổi

Màng phổi dày khoảng 40 – 50 micron gồm có hai lá màng phổi:
−

Lá màng phổi thành: bao phủ tất cả mặt trong của lồng ngực liên tiếp với lá tạng ở rốn phổi và
tạo nên dây chằng tam giác lúc nó đi từ rốn phổi đến cơ hoành. Lá thành quấn lấy phổi, dính vào

các vùng xung quanh phổi nên có các mặt cũng như phổi, lá thành tạo nên các túi cùng (góc):
góc sườn hoành, góc sườn trung thất trước, góc sườn trung thất sau, góc hoành trung thất. Lá
màng phổi thành được tưới máu từ các động mạch gian sườn, động mạch ngực trong, động mạch

−

cơ hoành và động mạch hoành.
Lá màng phổi tạng: bao bọc xung quanh mặt phổi trừ ở rốn phổi. Ở rốn phổi, lá tạng quặt ngược
lại, liên tiếp với lá thành, theo hình cái vợt mà cán ở dưới (tạo nên dây chằng phổi hay dây chằng
tam giác). Lá tạng lách vào các khe liên thùy và ngăn các thùy với nhau. Mặt trong lá tạng dính

−

chặt vào bề mặt phổi, còn ở mặt ngoài thì nhẵn, bóng và áp sát vào lá thành
Khoang màng phổi: Giữa hai lá màng phổi có một khoang chứa đựng khoảng 10–30 ml chất
dịch, có nồng độ protein dưới 2g/100ml, pH và nồng độ glucose giống như của máu.
Về mặt mô học, cấu trúc màng phổi là một màng liên kết gồm ba lớp:

−

Lớp biểu mô: còn gọi là lớp trung biểu mô vì nguồn gốc của nó là trung bì. Lớp biểu mô có cấu
tạo bởi một lớp tế bào dẹt. Nhờ lớp biểu mô này và lượng dịch nhỏ trong khoang màng phổi mà

hai lá thành và lá tạng trượt lên nhau dễ dàng. Ung thư màng phổi nguyên phát xảy ra ở lớp này.
− Lớp dưới biểu mô: là lớp liên kết rất mỏng chứa những sợi võng và sợi chun mảnh, nhưng không
có tế bào và mạch. Trong trường hợp bệnh lý lớp này bị xâm nhập bởi các mạch máu và dày lên
−

rất nhiều.
Lớp xơ chun: lớp này dày hơn lớp dưới biểu mô, phía trong tiếp giáp mô liên kết kém biệt hoá

chứa nhiều mạch máu và mô bào, ở lá tạng lớp liên kết kém biệt hoá này sẽ nối tiếp với các vách
gian tiểu thuỳ để gắn chặt với phổi.
2. Sơ lược về u trung biểu mô ác tính
Các khoang trong cơ thể bao gồm khoang ngực, bụng và tim được bao bọc bởi một lớp màng tế

bào gọi là lớp trung biểu mô. Các tế bào trung biểu mô đóng vai trò rất quan trọng trong việc hỗ trợ
sự di động của phổi, tim và dạ dày. Dịch tiết từ các tế bào trung biểu mô giúp làm tăng độ di động
của các cơ quan này.
Sự xuất hiện các u ác tính ở lớp trung biểu mô được gọi là u trung biểu mô hoặc u trung biểu mô
ác tính. UTBMAT được mô tả lần đầu tiên vào năm 1870 [14] nhưng mối liên quan giữa bệnh này
và tiếp xúc với asbetos chỉ được công bố vào năm 1960 tại Nam Phi nơi có các nghiên cứu liên hệ
được giữa tiếp xúc với asbetos nghề nghiệp với UTBMAT [1, 12].


4

Mặc dù hầu hết u trung biểu mô đều ác tính, nhưng cũng có một số trường hợp bệnh nhân mắc u
trung biểu mô lành tính. U trung biểu mô ác tính có thể tiềm ẩn trong cơ thể từ 20-50 năm trước khi
phát bệnh trong khi u trung biểu mô lành tính có thể bộc phát sớm hơn. Tuy nhiên u trung biểu mô
lành tính có mức độ nguy hiểm thấp hơn nhiều so với u trung biểu mô ác tính vì nó không xâm lấn
vào các mô lân cận cũng như không di căn đến các cơ quan khác trong cơ thể.
Nếu xét về vị trí có thể phân UTBMAT thành u trung biểu mô màng phổi ác tính
(UTBMMPAT), u trung biểu mô phúc mạc ác tính và u trung biểu mô màng ngoài tim ác tính. Nếu
xét dưới khía cạnh tế bào học UTBMAT có thể phân thành u trung biểu mô loại tế bào biểu mô
(chiếm 35-40% các trường hợp UTBMAT), UTBMAT loại tế bào sarcoma (chiếm khoảng 20% các
trường hợp UTBMAT), UTBMAT loại hỗn hợp (chiếm khoảng 35-40%) và UTBMAT loại không
rõ nguồn gốc (chiếm 5-10% các trường hợp UTBMAT). Nếu dựa vào giai đoạn tiến triển thì
UTBMAT có thể chi thành 4 giai đoạn bao gồm giai đoạn 1 (tế bào ung thư bắt đầu hình thành), giai
đoạn 2 (tế bào ung thư lan tràn tại cơ quan), giai đoạn 3 (tế bào ung thư di căn sang các vùng lân
cận) và giai đoạn 4 (tế bào ung thư di căn đến các cơ quan xa).

3. U trung biểu mô màng phổi ác tính nguyên phát
3.1. Dịch tễ học u trung biểu mô màng phổi ác tính

Số mắc mới UTBMMPAT là 100 ca/triệu/năm ở dân số tiếp xúc với các tác nhân nghề nghiệp
trong khi số mắc mới trong dân số chung chỉ là 1 ca/1 triệu/năm [11]. Trên thế giới tỷ lệ mắc bệnh
ngày càng gia tăng và ước tính bệnh sẽ đạt đỉnh vào năm 2020 [12]. Các nước Tây Âu [3], Mỹ [5],
Nhật [12], Úc [6], Ấn Độ [4], Trung Quốc, Indonesia và Việt Nam [10] là các quốc gia có số mắc
mới UTBMMPAT ngày càng gia tăng. Tại Mỹ UTBMMPAT có tỷ suất khoảng 2.500 bệnh
nhân/năm với gần 200 ca xảy ra tại Florida hằng năm và 19% là phụ nữ [9]. Có gần 72.000 ca được
ước tính xảy ra tại Mỹ trong vòng 20 năm tới. Tại các nước Tây Âu, có khoảng 5000 ca chết do
UTBMMPAT hằng năm. Tại Anh số mắc mới hằng năm là 1,25/100.000 dân và tại Đức là
1,1/100.000 dân. Điều này được giải thích là do tại các nước phát triển trong giai đoạn thập niên
1950, abestos được sử dụng phổ biến nhưng sau đó chính phủ các quốc gia này hạn chế sử dụng
asbetos trong công nghiệp xây dựng và đóng tàu. Trong khi đó tại các quốc gia đang phát triển các
ngành công nghiệp này lại đang phát triển do đó việc sử dụng asbetos ngày càng tăng lên.
Một người mắc UTBMMPAT có thời gian sống trung bình kéo dài khoảng 6-12 tháng kể từ khi
khởi phát triệu chứng. Nếu dựa vào phân loại tế bào học thì UTBMMPAT loại biểu mô là 12,5
tháng, loại sarcoma là 9,4 tháng và loại hỗn hợp là 11 tháng. Tuy nhiên thời gian sống của bệnh
nhân còn có thể kéo dài thêm tùy vào các biện pháp điều trị hỗ trợ tại các cơ sở y tế khác nhau.


5

Vì bệnh liên quan đến tiếp xúc nghề nghiệp, do đó UTBMMPAT thường phổ biến ở nam so với
nữ (tỷ số nam: nữ là 5:1) [8] và thường xảy ra ở người lớn tuổi vì bệnh có thời gian tiềm ẩn kéo dài
từ 20-50 năm.
3.2. Cơ chế sinh bệnh học của u trung biểu mô màng phổi ác tính

UTBMMPAT hiện nay đã được xác định là có mối liên quan đến phơi nhiễm với asbetos.
Khoảng 80% số bệnh nhân có tiền sử tiếp xúc với asbetos. Asbetos là một họ gồm 6 kết cấu khoáng

chất và được chia thành 2 nhóm là (1) nhóm khoáng silic có dạng que gồm amosite (asbestos nâu),
crocidolite (asbestos xanh), anthophyllite, actinolite và tremolite; và (2) nhóm serpentin chỉ có
chrysotile (asbestos trắng). Các nhà khoa học đã xác định được chính crocidolite là loại asbetos gây
ra UTBMMPAT. Erionite, một khoáng chất giống với asbetos cũng có thể gây ra UTBMMPAT.
Sau khi hít phải asbetos trong một thời gian dài, các asbetos đi sâu vào phổi và xâm nhập vào
khoang màng phổi, tại đây các phân tử asbetos được cho là sẽ tương tác với các tế bào trung biểu mô
và các tế bào viêm gây ra các chu trình tổn thương mô kéo dài bao gồm gây tổn thương, sửa chữa và
viêm nhiễm cục bộ, để cuối cùng dẫn đến tình trạng UTBMMPAT với cơ chế chưa được biết đến.
Các nhà khoa học cũng chưa thể giải thích được tại sao UTBMMPAT lại thường khởi phát tại lá
màng phổi thành mà không phải lá màng phổi tạng. Một vấn đề gây tranh cãi khác là tại sao asbetos
lại có thể gây UTBMMPAT trong một thời gian ủ bệnh dài trong khi tế bào trung biểu mô lại dễ
chết ngay khi tiếp xúc với asbetos.
Có một số cơ chế được đưa ra để giải thích cho việc asbetos gây UTBMMPAT. Có bốn mô hình
được giả định đưa ra về khả năng gây tổn thương tế bào hoặc tổn thương di truyền của asbetos:
(i)

Các chất oxy hóa hoạt tính được tạo ra bởi asbetos có bề mặt tiếp xúc gây tổn thương ADN
và các vết đứt gãy trên tế bào. Các đại thực bào đến thực bào các phân tử asbetos nhưng

(ii)

không thể tiêu hóa cũng góp phần tạo nên các chất oxy hóa hoạt tính;
Asbestos cũng có nhiều khả năng xâm lấn vào các tế bào trung biểu mô. Các phân tử asbetos
sẽ can thiệp vật lý vào quá trình phân bào của tế bào bằng cách phá hủy việc hình thành các
sợi tơ phân bào. Sự can thiệp này dẫn đến bất thường về cấu trúc nhiễm sắc thể và làm bội

(iii)

hóa các tế bào trung biểu mô.
Các phân tử asbetos có thể có khả năng hấp thu nhiều loại protein và hóa chất trải lên bề mặt

của chúng và điều này cũng dẫn đến việc tích lũy nhiều phân tử độc hại trong đó có các chất
sinh ung. Các phân tử asbetos cũng có thể gắn kết với các protein tế bào quan trọng và sự
thiếu hụt các protein này có thể có hại cho sự hình thành các tế bào trung biểu mô bình
thường.


6

(iv)

Các tế bào trung biểu mô và đại thực bào tiếp xúc với asbetos có khả năng tiết ra một loạt
các cytokines và các yếu tố tăng trưởng gây ra hiện tượng viêm và kích thích sự phát triển
các khối u. Các chất này bao gồm yếu tố hoại tử u-α, interleukin-1β, yếu tố tăng trưởng biến
đổi –β và yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu. Yếu tố hoại tử u-α đã được chứng minh
có khả năng kích hoạt yếu tố nhân-κB vận hành khả năng sống sót của tế bào trung biểu mô
và ức chế khả năng gây độc của asbetos. Các protein 1 thuộc nhóm di động cao cũng được
phóng thích bởi các tế bào trung biểu mô tiếp xúc với asbetos kích hoạt chương trình chết
cho các tế bào hoại tử từ đó khởi phát đáp ứng viêm nhiễm. Như vậy có thể thấy có một hệ
thống liên lạc qua lại giữa các tế bào trung biểu mô, các tế bào viêm, các sợi fibro và các tế
bào nền khác dẫn đến hàng loạt các tế bào trung biểu mô bị tổn thương ADN và bội hóa,
hình thành nên các tế bào ung thư và một môi trường vi chất hỗ trợ và nuôi dưỡng cho các tế
bào ung thư này.

Hình 1. Mô hình giả định cơ chế gây UTBMMPAT do tiếp xúc với asbetos.
Chú thích: HMGB1, protein 1 nhóm di động cao; ROS, chất oxy hóa hoạt tính; TGF-β, yếu tố tăng
trưởng biến đổi -β; VEGF, yếu tố tăng trưởng nội mạch
Vì không phải bệnh nhân mắc UTBMMPAT nào cũng tiếp xúc với asbestos và không phải tất cả
bệnh nhân tiếp xúc với abestos đều mắc UTBMMPAT, nên các nhà khoa học cho rằng còn có yếu tố
khác hoặc đồng yếu tố khác dẫn đến UTBMMPAT. Một đồng yếu tố với abestos hiện nay gây nhiều
tranh cãi được cho là có liên quan đến sự hình thành UTBMMPAT là tiếp xúc với virus 40 gây khối

u ở động vật linh trưởng (SV40), một trong trên 40 loại virus gây nhiễm bệnh trên tế bào thận của


7

khỉ Macacus được sử dụng để bào chế vaccine bại liệt sống. Trình tự gen của SV40 được phát hiện
trong nhiều loại u ác tính chẳng hạn ung thư não, sarcoma xương, hội chứng lympho không
Hodgkin, và trên 50% các trường hợp UTBMMPAT loại tế bào biểu mô. Ngoài ra, các nhà khoa học
cũng nhận thấy rằng một số đột biến mất locus trên nhiễm sắc thể thường hiện diện trong hầu hết
các trường hợp mắc UTBMMPAT. Các đột biến được xác định bao gồm đột biến khiếm khuyết các
locus 1p, 3p, 9p, 6q và 9p21 được cho là đóng vai trò không nhỏ trong cơ chế sinh bệnh học của
UTBMMPAT.
3.3. Giải phẫu bệnh lý

UTBMMPAT là loại u tiểu thùy có màu xám nhạt. Bệnh thường khởi đầu là các mảng và nốt rải
rác ở lá màng phổi thành sau đó sẽ liên kết với nhau tại thành khối ung thư dạng tấm. Khối u sau đó
xâm lấn dần vào cơ hoành và bao bọc lấy phổi và các rãnh liên thùy. Khối u còn có thể phát triển
dọc theo các ống mở lồng ngực và ống dẫn lưu màng phổi khi bệnh nhân thực hiện các phẫu thuật
hoặc chọc hút dịch màng phổi. Khi bệnh tiến triển khối u xâm lấn vào các tổ chức nhu mô phổi,
thành ngực và trung thất. Ngoài ra khối u còn có thể xâm lấn đến thực quản, xương sườn, cột sống,
đám rối cánh tay và tĩnh mạch chủ trên.
Về mặt tế bào học, UTBMMPAT được phân thành 3 loại là UTBMMPAT loại biểu mô,
UTBMMPAT loại sarcoma và UTBMMPAT loại hỗn hợp. UTBMMPAT loại biểu mô là loại phổ
biến nhất (< 50% trường hợp) nhưng tiên lượng bệnh lại tốt nhất so với hai loại còn lại.

Hình 2. Hình ảnh u màng phổi Hình 3. Hình ảnh u màng phổi ác Hình 4. Hình ảnh u màng
ác tính ở lá màng phổi thành
tính loại biểu mô có dạng nhú
phổi ác tính loại sarcoma
3.4. Triệu chứng lâm sàng của u trung biểu mô màng phổi ác tính

Trong UTBMMPAT các triệu chứng sớm thường rất mơ hồ và không đặc hiệu cho bệnh do đó
cả bệnh nhân và bác sĩ thường không để ý dẫn đến việc chẩn đoán thường muộn. Hầu hết bệnh nhân
khi được chẩn đoán mắc bệnh thì triệu chứng đã khởi phát từ 3-6 tháng trước đó và bệnh đã ở giai
đoạn tiến triển.


8

Biểu hiện sớm và thường gặp nhất chính là khó thở. Bệnh nhân khó thở là do tràn dịch màng
phổi nhiều gây chèn ép phổi làm hạn chế thể tích thông khí. Triệu chứng phổ biến thứ hai chính là
đau ngực (90% bệnh nhân). Nguyên nhân đau ngực là do hậu quả của tình trạng xâm lấn của khối u
cũng như sự chèn ép của khối u lên các cấu trúc lân cận. Đau ngực dữ dội nếu khối u màng phổi
xâm lấn vào thành ngực vào thành ngực và xương sườn.
Ngoài hai triệu chứng phổ biến trên bệnh nhân còn có thể có các triệu chứng khác như mệt mỏi
(36%), lo âu (29%), ho (22%), đổ mồ hôi đêm (22%) và táo bón (22%) [7]. Trong một số trường
hợp đặc biệt, bệnh nhân còn có các triệu chứng như nói khàn, ho ra máu, sưng mặt, sưng cánh tay,
yếu cơ và mất cảm giác.
3.5. Chẩn đoán u trung biểu mô màng phổi ác tính
3.5.1. Xét nghiệm hình ảnh học

Khám thực thể và chụp X-quang phổi có thể thấy tràn dịch màng phổi lượng lớn ở khoảng 8095% bệnh nhân trong khi 10-29% bệnh nhân sẽ có rất ít hoặc không thấy dịch. Tràn dịch màng phổi
có thể chỉ được phát hiện trên phim nghiêng với hình ảnh góc sườn hoành ở phía sau bị tù. Khi bệnh
đã ở giai đoạn tiến triển sẽ khó phát hiện dịch màng phổi hơn. Ban đầu dịch vẫn còn chảy tự do khi
chụp X-quang phổi tư thế nằm, do đó hình ảnh dịch tương tự giống như tràn dịch trong suy tim,
viêm phổi giai đoạn sớm hoặc các bệnh lý lành tính khác. Sau đó khi bệnh tiến triển dịch có dạng
vách ngăn, rời rạc. Đau ngực cục bộ và tăng kích thước thành ngực chứng tỏ khối u đã xâm lấm
thành ngực và không còn có thể cắt bỏ.
Chụp CT-scan với thuốc cản quang có thể cho thấy nhiều dấu hiệu hơn so với chụp X-quang
phổi thẳng. Chụp CT-scan có thể thấy tràn dịch màng phổi, kích thước của hạch lympho ở rốn phổi
và trung thất và sự hiện diện của các khối mờ màng phổi đặc biệt là các khối mờ bao bọc lấy mô

phổi và lan vào các rãnh liên thùy hoặc dọc theo màng phổi liên trung thất và cơ hoành. CT-scn còn
thể giúp phát hiện hình ảnh xâm lấn thành ngực. Chụp CT-scan có thể phát hiện hình ảnh dày màng
phổi trong 90% trường hợp, dày các rãnh liên thùy trong 85% các trường hợp và tràn dịch màng
phổi trong khoảng 80,3% trường hợp. Một ưu điểm khác của chụp CT-scan chính là giúp thủ thuật
sinh thiết thành ngực lấy mẫu mô được thực hiện với độ chính xác cao hơn. Tuy nhiên chụp CT-scan
không thể giúp phân biệt được UTBMMPAT với các loại u lành tính trung biểu mô khác.
Mặc dù chụp CT-scan có thể giúp phát hiện sự lan tràn của khối u vào thành ngực và cơ hoành,
nhưng chụp cộng hưởng từ (MRI) lại cho những hình ảnh này rõ ràng hơn đặc biệt khi bệnh nhân
còn có thể điều trị bằng phương pháp phẫu thuật. Chụp MRI cung cấp nhiều hình ảnh dưới nhiều


9

góc độ khác nhau do đó giúp phân biệt dễ dàng khối u với các tổ chức bình thường lân cận. Chụp
MRI còn giúp đánh giá chính xác hơn sự to ra của các hạch trung thất cũng như bề mặt cơ hoành.
Trong những năm gần đây, kỹ thuật chụp cắt lớp positron (PET) cũng được sử dụng trong chẩn
đoán và đánh giá giai đoạn tiến triển của UTBMMPAT. Chụp PET có thể phát hiện khá chính xác
các tổn thương thành ngực ở cả hai bên phổi và các di căn ngoài lồng ngực chẳng hạn các khối u di
căn trên xương đòn.

Hình 5. Các hình ảnh đặc trưng của UTBMMPAT chụp bằng các phương pháp hình ảnh học
khác nhau. (A) Chụp CT cho thấy (mũi tên nhỏ) đường viền của hạch lympho ở nhánh khí phế quản
phải phì đại ở bệnh nhân có UTBMMPAT bên phải (mũi tên phải). (B) Chụp MRI trên cùng đối
tượng cho thấy (mũi tên) sự gia tăng kích thước (màu trắng) của hạch lympho này. (C) Chụp MRI
trên cùng bệnh nhân cho thấy khối u tại màng phổi phải đã lan tràn đến cơ hoành nhưng đường cơ
hoành vẫn còn nhìn rõ cho thấy sự xâm lấn của khối u chưa diễn ra hoàn toàn. (D) Chụp MRI cho
thấy (mũi tên) khối u màng phổi dày và một số túi dịch trên bệnh nhân có UTBMMPAT bên phải.


10

Hình 6. Chụp PET scan. Hình ảnh cho thấy khối u khởi đầu ở màng phổi thành sau đó xấm lấn
dần đến các rãnh liên thùy và sau đó là bao bọc lấy toàn bộ nhu mô phổi.
3.5.2. Nội soi màng phổi

Lợi ích của kỹ thuật này là giúp quan sát được bên trong khoang lồng ngực thông qua hệ thống
ống soi quang học. Nội soi màng phổi ống cứng có thể phát hiện được 90% các trường hợp có tràn
dịch màng phổi. Phẫu thuật nội soi dưới sự hướng dẫn của video (VATS) là phương pháp chẩn đoán
nội soi hiệu quả nhất vì nó có khả năng chẩn đoán cao đồng thời giúp đánh giá được cả giai đoạn
tiến triển của khối u. VATS cũng giúp ích rất nhiều trong thủ thuật sinh thiết màng phổi, đặc biệt
trong những trường hợp cần lấy bệnh phẩm mô ở những vùng nghi ngờ bệnh lý. Tuy nhiên hạn chế
của phương pháp VATS chính là tỷ lệ tổ chức ung thư xâm lấn đến đường đưa kim vào và tại vị trí
sinh thiết có thể lên đến 20% các trường hợp. Để hạn chế tình trạng này các nhà khoa học đề xuất
nên tiến hành xạ trị trước hoặc sau khi tiến hành thủ thuật sinh thiết kết hợp VATS.
3.5.3. Xét nghiệm tế bào học

Tìm tế bào ung thư trong dịch màng phổi là một xét nghiệm khá thường quy do khá đơn giản và
rẻ tiền, tuy nhiên giá trị chẩn đoán không cao do tỷ lệ tìm thấy tế bào ung thư trong dịch màng phổi
chỉ vào khoảng 20-33% số trường hợp, kể cả khi bệnh nhân đã có các triệu chứng của
UTBMMPAT. Chính vì lý do này bên cạnh xét nghiệm tế bào học, nhiều nhà khoa học khuyến cáo
nên thực hiện sinh thiết mô màng phổi để tăng cường độ nhạy trong việc chẩn đoán UTBMMPAT.
3.5.4. Sinh thiết màng phổi

Trong trường hợp sinh thiết màng phổi mù, mẫu bệnh phẩm thu được thường rất nhỏ do đó chỉ
có 25-60% các mẫu bệnh phẩm phát hiện được UTBMMPAT. Do đó, kỹ thuật sinh thiết màng phổi
mở thường được sử dụng phổ biến hơn. Kỹ thuật sinh thiết màng phổi mở thường được kết hợp với
nội soi màng phổi có thể giúp lấy được mẫu mô có kích thước đủ lớn và đặc biệt có thể lấy được


11

mẫu bệnh phẩm ngay tại vùng bị tổn thương của màng phổi. Phương pháp sinh thiết màng phổi mở
được chứng minh có độ nhạy 88% và độ đặc hiệu là 96% trong chẩn đoán các bệnh lý ác tính.
3.5.5. Hóa mô miễn dịch học

UTBMMPAT có đặc tính mô học đa dạng, không nhất quán vì vậy khi soi kính hiển vi có thể
chẩn đoán lầm với các dạng tăng sinh tế bào biểu mô lành tính hoặc các dạng u không phải biểu mô
nằm ở màng phổi, màng tim hoặc màng bụng. Vì lý do này hiện nay các kỹ thuật chẩn đoán mới như
hóa mô, soi kính siêu hiển vi điện tử, và hóa mô miễn dịch (HMMD) được khuyến cáo sử dụng để
chẩn đoán xác định UTBMMPAT.
Chẩn đoán phân biệt giữa UTBMMPAT biểu mô/hỗn hợp và các loại ung thư di căn màng phổi
Một vấn đề quan trọng nhất trong chẩn đoán hóa mô miễn dịch là phải phân biệt được về mặt mô
học giữa UTBMMPAT loại biểu mô hoặc loại hỗn hợp và ung thư di căn màng phổi. Để có thể chẩn
đoán phân biệt giữa hai thể bệnh này, các nhà khoa học sử dụng một bộ kháng thể mở rộng bao gồm
4 chất đánh dấu dương tính với u trung biểu mô (calretinin, keratin 5, WT-1, và podoplanin) và 5
chất đánh dấu dương tính với ung thư (pCEA, CD15 (LeuM1), BerEP4, MOC-31, và TTF-1). Trong
thời gian gần đây đối với các chất đánh dấu với u trung biểu mô, một số chất mới đã được công bố
có độ đặc hiệu cao trong việc phát hiện u trung biểu mô. Hai trong số này chính là tenascin-X (là
một chất thuộc họ tenascin có khả năng gắn kết vào tế bào qua con đường kinase p38 MAP nội bào)
và Caveolins (là một chất thuộc họ protein gồm 3 chất có cả tác dụng ức chế và kích thích sự phát
triển ung thư). Đối với các chất đánh dấu ung thư phổi, một số chất mới cũng được công bố thời
gian gần đây. Napsin A là một chất như vậy với độ nhạy cao hơn so với cả TTF-1 (83% so với
73%). Tuy nhiên napsin A trái ngược với TTF-1 vẫn có thể nhuộm dương tính với các loại ung thư
tế bào vỏ thận. Chính vì napsin được khuyến cáo nên sử dụng phối hợp với TTF-1 để tăng độ nhạy
và độ đặc hiệu của nhuộm miễn dịch trong việc chẩn đoán ung thư di căn màng phổi. PAX8 cũng là
một chất đánh dấu được phát hiện trong thời gian gần đây có khả năng chẩn đoán các loại ung thư di
căn màng phổi. PAX8 có thể giúp phát hiện nhiều loại ung thư buồng trứng đặc biệt là các loại ung
thư tuyến vú.
Việc lựa chọn bộ kháng thể dùng trong chẩn đoán phân biệt giữa UTBMMPAT loại biểu mô/hỗn
hợp và các ung thư biểu mô di căn màng phổi là một bước quan trọng vì ảnh hưởng đến độ nhạy và

độ đặc hiệu của chẩn đoán. Các bộ kháng thể đắt tiền đã được kiểm chứng về độ nhạy và độ đặc
hiệu, tuy nhiên lại không phù hợp khi áp dụng tại nhiều quốc gia có điều kiện kinh tế không cho
phép. Trong khi đó các bộ kháng thể rẻ tiền có thể áp dụng rộng rãi nhưng giá trị chưa được kiểm


12

chứng trên lâm sàng. Hiện nay chưa có một thống nhất chung về số lượng chất đánh dấu được dùng
trong chẩn đoán phân biệt giữa hai thể bệnh trên. Tuy nhiên các nhà khoa học đưa ra nguyên tắc
chung là phải lựa chọn các loại chất đánh dấu dựa trên độ nhạy và độ đặc hiệu. Các nghiên cứu
trước đây cho thấy nên sử dụng ít nhất là 4 chất đánh dấu có độ nhạy cao được chọn và bộ kháng thể
hàng thứ nhất trong đó 2 chất dành để phát hiện UTBMMPAT biểu mô (TTF-1 luôn là ưu tiên hàng
đầu) và 2 chất dành để phát hiện các ung thư biểu mô khác. Các chất đánh dấu còn lại có thể thêm
vào trong các trường hợp hình thái mô học không rõ ràng.

Hình 7. Hình ảnh UTBMMPAT dạng biểu mô với nhuộm miễn dịch bằng các chất đánh dấu khác
nhau. (A) nhuộm bằng hematoxylin-eosin; (B) Nhuộm dương tính với keratin 5; (C) Nhuộm dương
tính với calretinin; (D) nhuộm dương tính với WT-1; (E) nhuộm dương tính với podoplanin; (F)
nhuộm âm tính với pCEA; (G) nhuộm âm tính với MOC31.


13

Hình 8. Hình ảnh ung thư phổi di căn đến màng phổi với nhuộm miễn dịch bằng các chất đánh dấu
khác nhau. (A) nhuộm bằng hematoxylin-eosin; (B) Nhuộm âm tính với keratin 5; (C) Nhuộm âm
tính với calretinin; (D) nhuộm âm tính với podoplanin; (E) nhuộm dương tính với pCEA; (F) nhuộm
dương tính TTF-1; (G) nhuộm dương tính với MOC31.


14

Chẩn đoán phân biệt giữa UTBMMPAT loại sarcoma và ung thư tế bào tủy sống
UTBMMPAT dạng sarcoma cũng có thể được chẩn đoán phân biệt với các dạng sarcoma và các
dạng ung thư sarcoma di căn màng phổi khác. Việc chẩn đoán phân biệt chủ yếu dựa vào nguyên tắc
các tế bào trung biểu mô có dạng xương sống sẽ nhuộm dương tính với keratin. Khi nhuộm với
keratin có khoảng 10,4% các ca UTBMMPAT loại sarcoma sẽ dương tính. Mức độ dương tính đối
với từng loại keratin như sau: keratin phổ rộng (AE1/AE3) dương tính khoảng 90,9%; keratin 8
(CAM 5.2) dương tính khoảng 95,7% và keratin 5 dương tính khoảng 38,5%. Có khoảng 67,9% các
trường hợp dương tính với calretinin và ít nhất 1 trong các loại keratin kể trên. Từ kết quả nghiên
cứu nêu trên, có thể thấy calretinin có thể sử dụng cùng với keratin để chẩn đoán phân biệt giữa
UTBMMPAT dạng sarcoma và các thể sarcoma khác. Ngoài ra các chất đánh dấu cơ chẳng hạn như
desmin, actin cơ trơn, và actin đặc hiệu cơ và các chất đánh dấu thần kinh (protein S100 và enolase
đặc hiệu thần kinh) hiếm khi được nhuộm dương tính trong trường hợp UTBMMPAT dạng
sarcoma. Chính vì vậy, tiêu chí loại trừ UTBMMPAT dạng sarcoma chính là nhuộm âm tính keratin
và calretinin đồng thời âm tính với các chất đánh dấu cơ kể trên.
3.5.6. Chẩn đoán sinh học phân tử

Gần đây các nhà khoa học phát hiện rằng sự phá hủy locus 9p21 trên các gen p14 ARF và gen
p16INK4a gây ra các biến đổi về mặt tế bào học trong UTBMMPAT. Sự phá hủy locus này góp phần
dẫn đến hiện tượng tăng sinh u và làm giảm khả năng sống sót của bệnh nhân sau phẫu thuật.
Phương pháp lai trong ống nghiệm huỳnh quang (FISH) hiện nay được sử dụng để phân tích tình
trạng phá hủy locus 9p21 như là phương pháp hỗ trợ xét nghiệm hóa mô miễn dịch trong việc chẩn
đoán các trường hợp UTBMMPAT có chẩn đoán không rõ ràng. Phân tích tình trạng locus 9p21
bằng phương pháp FISH có thể giúp phân biệt giữa UTBMMPAT và các tăng sinh trung biểu mô
hoạt hóa. Chiosea và cộng sự phát hiện thấy khiếm khuyết gen p16 trên 67% số trường hợp
UTBMMPAT trong khi không phát hiện trường hợp mắc tăng sinh trung biểu mô nào có khiếm
khuyết dạng này. Một nghiên cứu khác sử dụng phương pháp FISh cũng cho thấy khiếm khuyết
locus 9p21 trong 88% số trường hợp UTBMMPAT và không phát hiện khiếm khuyết này ở bất kỳ
ca bệnh mắc u tăng sinh trung biểu mô lành tính. Tuy nhiên cần lưu ý rằng khiếm khuyết locus 9p21
cũng có thể xảy ra ở một số dạng ung thư khác ở người do đó không thể dùng xét nghiệm phát hiện

khiếm khuyết 9p21 trong chẩn đoán phân biệt giữa UTBMMPAT và các loại u không phải trung
biểu mô khác liên quan đến màng thanh dịch.


15

Hình 9. A. Khiếm khuyết locus 9p21 trong UTBMMPAT và B. Không có khiếm khuyết 9p21 trong
bệnh lý tăng sinh trung biểu mô lành tính.
Ngoài khiếm khuyết locus 9p21, các nhà khoa học còn thấy việc mất các locus 4p, 4q, 9p và
thêm vào locus 5p cũng là những đột biến nhiễm sắc thể có thể giúp phân biệt giữa UTBMMPAT
dạng sacroma và các loại ung thư phổi sarcoma và các loại sarcoma màng phổi khác. Trong trường
hợp nhuộm miễn dịch với keratin dương tính thì phương pháp lai gen so sánh có thể giúp phát hiện
các khiếm khuyết kể trên ở bệnh nhân mắc UTBMMPAT so với các trường hợp mắc các thể ung thư
và sarcoma khác.
Trong những năm gần đây, các nhà khoa học đã phát hiện rằng những biến đổi trong việc biểu lộ
gen microARN (miRNA) góp phần vào cơ chế sinh bệnh của hầu hết các loại ung thư ở người. Các
miRNAs là những loại ARN không mã hóa có kích thước nhỏ đóng vai trò quan trọng trong vận
hành gen và sự biểu lộ miRNA làm biệt hóa các loại u với nguồn gốc phát triển khác nhau. Do đó
gần đây các nhà khoa học cũng phân tích đặc điểm của miRNA trong bệnh UTBMMPAT. Pass
chứng minh rằng một loạt các miRNA hoàn toàn khác biệt giữa các trường hợp UTBMMPAT và
các tế bào trung biểu mô bình thường. Guled cũng phát hiện sự biểu lộ bất thường của các miRNAs
trong các mẫu UTBMMPAT so với tế bào trung biểu mô bình thường và xác định được từng loại
miRNAs cho các loại UTBMMPAT khác nhau. Gee và cộng sự phát hiện một nhóm các miRNAs
đều bị suy giảm hoạt động trong các ca bệnh UTBMMPAT so với các trường hợp ung thư biểu mô
phổi. Tuy nhiên để có thể sử dụng các miRNA vào chẩn đoán UTBMMPAT cần có thêm nhiều
nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng với số mẫu lớn hơn so với các nghiên cứu kể trên.


16

3.6. Các giai đoạn tiến triển của u trung biểu mô màng phổi ác tính

Tương tự như các loại ung thư ác tính khác, việc xác định giai đoạn của UTBMMPAT là điều
hết sức quan trọng để có thể đưa ra chiến lược điều trị thích hợp cho bệnh nhân. Trong nhiều năm
gần đây, nhiều hệ thống phân giai đoạn UTBMMPAT đã được đề xuất, nhưng hệ thống phân loại
TNM của Nhóm Ung Thư Trung Biểu Mô Quốc Tế (IMIG) được sử dụng phổ biến nhất.
Hệ thống phân giai đoạn TNM được đề xuất bởi Clifton Mountain và đã được Hiệp hội Kiểm
soát Ung thư Quốc tế (UICC) và Liên Ủy ban Ung thư Hoa Kỳ (AJCC) thông qua năm 1974. Đến
năm 1985 hệ thống này được chấp nhận trên toàn thế giới và được sử dụng phổ biến trong kiểm soát
UTPQP [13]. Hệ thống phân giai đoạn TNM được xây dựng dựa trên 3 yếu tố: T – các đặc điểm của
u bao gồm kích thước, vị trí và xâm lấn khu trú, N – mức độ tổn thương hạch vùng và M – tình trạng
di căn xa. Đến năm 1997, hệ thống TNM phiên bản 6 được AJCC và Liên hiệp Quốc tế Phòng
chống Ung thư (IUAC) cập nhật và cải tiến với việc phân chia giai đoạn chi tiết và cụ thể hơn [2].
Gần đây nhất, vào tháng 2 năm 2009, dựa trên cơ sở dữ liệu của 100.869 bệnh nhân được chẩn đoán
là UTPQP, Hội Nghiên cứu Ung thư Phổi Quốc tế (IASLC) đã công bố phiên bản 7 với một số thay
đổi trong hướng điều trị và tiên lượng bệnh, đặc biệt ở những giai đoạn sớm, có khả năng phẫu
thuật. Những cải tiến, cập nhật về định nghĩa các yếu tố TNM trong phiên bản 7 được tóm tắt trong
bảng dưới đây.
Bảng 1. Định nghĩa TNM theo hệ thống TNM phiên bản 7 năm 2009
Ký hiệu
T0
T1

T2

Định nghĩa
T: U tiên phát (Primary Tumor)
Không thấy u tiên phát
U ≤ 3cm, được bao bọc bởi màng phổi hoặc màng phủ tạng, không

gần hơn phế quản thùy
T1a U ≤ 2cm
T1b 2cm < U ≤ 3cm
3cm < U ≤ 7cm hoặc u có bất kỳ đặc điểm nào sau đây:

Dưới nhóm

T1a
T1b

Xâm lấn vào màng phổi tạng, tổn thương tại phế quản gốc nhưng
cách cựa phế quản ≥ 2cm, xẹp phổi/ viêm phổi tắc nghẽn lan đến rốn
phổi nhưng không tổn thương toàn bộ phổi
T2a 3cm < U ≤ 5cm
T2b 5cm < U ≤ 7cm

T2a
T2b


17

T3

U > 7cm

T3> 7

Hoặc xâm lấn trực tiếp vào thành ngực, vòm hoành, thần kinh hoành, T3xâm lấn
màng phổi trung thất, hoặc màng ngoài tim

T4

Hoặc u ở phế quản gốc cách cựa phế quản < 2cm

T3trung tâm

Hoặc xẹp phổi/ viêm phổi tắc nghẽn toàn bộ phổi

T3trung tâm

Hoặc có những u khác ở cùng thùy
T3vệ tinh
U có đường kính bất kỳ xâm lấn vào tim, mạch máu lớn, khí quản, T4 xâm lấn
thần kinh thanh quản quặt ngược, thực quản, thân đốt sống, hoặc cựa T4 khác
phế quản.

N0
N1

thùy, cùng

Hoặc có những u khác ở thùy phổi khác cùng bên.
bên
N: hạch vùng (Regional Lymph Nodes)
Không di căn vào hạch vùng
Di căn vào hạch lympho quanh phế quản và/hoặc hạch quanh rốn
phổi cùng bên và những hạch trong phổi, kể cả tổn thương xâm lấn

N2

N3

trực tiếp.
Di căn vào hạch lympho trung thất và/hoặc dưới cựa phế quản
Di căn vào hạch lympho trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên,

M
M1a

hạch cơ bậc thang cùng hoặc đối bên, hoặc hạch lympho thượng đòn.
M: di căn xa (Distant Metastasis)
Không có di căn xa
Có u khác ở thùy phổi đối bên

M1a nốt đối

Hoặc u với những nốt (nodes) ở màng phổi hoặc sự lan tràn màng bên
phổi ác tính (dissemination)

M1a lan tràn

M1b

Di căn xa

màng phổi
M1b

TX, NX,

Những tình huống đặc biệt
Trạng thái T, M, N không có khả năng đánh giá.

MX
Tis
T1ss

Ung thư khu trú tại chỗ.
Tis
Những u với bất kỳ kích thước lan đến bề mặt nhưng tiếp giáp với T1ss
thành khí quản hoặc phế quản gốc.

Theo phân loại TNM, UTBMMPAT được phân thành các giai đoạn
Bảng 2. Phân loại giai đoạn tiến triển của UTBMMPAT
Giai đoạn
Ia

TNM
T1a N0 M0

Ghi chú
U nguyên phát giới hạn tại màng phổi thành một bên


18

Ib
II

T1b N0 M0

T2 N0 M0

III

Bất kỳ T3 M0
Bất kỳ N1 M0
Bất kỳ N2 M0
Bất kỳ T4
Bất kỳ T3

IV

Bất kỳ M1

Giai đoạn Ia + tổn thương khu trú tại lá màng phổi tạng
Giai đoạn Ia hoặc Ib + tổn thương tại màng phổi cơ hoành hoặc
màng phổi tạng hoặc tổn thương phổi
U tiến triển cục bộ
Viêm phế quản phổi một bên hoặc tổn thương hạch rốn phổi
Tổn thương hạch trung thất một bên
U tiến triển cục bộ không thể can thiệp cắt bỏ
Tổn thương hạch trung thất hai bên hoặc hạch hạch tuyến vú và
tổn thương hạch trên xương đòn một bên hoặc hai bên
U di căn xa

3.7. Điều trị u trung biểu mô màng phổi ác tính

Cho đến nay chưa có một phương pháp điều trị chuẩn nào được thống nhất trên toàn thế giới
dành cho UTBMMPAT vì chưa có phương pháp nào mang lại hiệu quả tối ưu. Ngoài ra, các nghiên
cứu lâm sàng thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh giữa các phương pháp điều trị khác nhau vẫn chưa

được thực hiện phần nhiều là do tỷ lệ mắc bệnh trên thế giới quá thấp. Nhiều nghiên cứu lâm sàng
chỉ dừng ở giai đoạn thử nghiệm II hoặc chỉ có thể hồi cứu số liệu của một số ít các bệnh nhân điều
trị trong một thời gian ngắn. Mặc dù vẫn còn nhiều hạn chế, nhưng hiện nay đã có nhiều tiến bộ
trong việc điều trị UTBMMPAT mở ra một tia hy vọng trong việc điều trị căn bệnh nguy hiểm này.
3.7.1. Nguyên tắc điều trị

Nguyên tắc điều trị hàng đầu trong UTBMMPAT chính là điều trị theo giai đoạn tiến triển của
bệnh.
−

Đối với bệnh nhân giai đoạn I: nếu khối u chỉ chiếm một phần lớn của màng phổi một bên thì
điều trị có thể áp dụng một trong các biện pháp sau đây:
o Phẫu thuật cắt bỏ màng phổi và tổ chức kế cận để làm giảm triệu chứng kết hợp với xạ trị
sau phẫu thuật.
o Phẫu thuật cắt bỏ một phần màng phổi, một phần phổi, một phần màng phổi hoành và

một phần màng phổi quanh tim
o Xạ trị ngoài lồng ngực để làm giảm triệu chứng
− Đối với bệnh nhân giai đoạn tiến triển (II, III, IV): điều trị có thể áp dụng một trong các biện
pháp sau đây:
o Dẫn lưu màng phổi hoặc màng bụng (mở lồng ngực dẫn lưu hoặc chọc hút) để làm giảm
triệu chứng khó chịu cho người bệnh. Có thể cho các thuốc vào khoang lồng ngực để hạn
chế phát triển dịch
o Phẫu thuật để làm giảm triệu chứng
o Xạ trị để làm giảm triệu chứng
o Hóa trị liệu


19

3.7.2. Các phương pháp điều trị hỗ trợ giảm triệu chứng

UTBMMPAT có tác động cực kỳ lớn đến chất lượng sống của bệnh nhân. Mặc dù
UTBMMPAT có thể gây ra nhiều tác động đến bệnh nhân nhưng những biện pháp điều trị hỗ trợ
chủ yếu là nhắm vào việc giảm đau và cải thiện triệu chứng khó thở của bệnh nhân.
Kiểm soát triệu chứng
Đối với bệnh nhân UTBMMPAT thì triệu chứng khiến bệnh nhân đau đớn nhất là khó thở và
đau ngực chiếm đến > 90% số bệnh nhân. Đau ngực có thể là do các khối u tại màng phổi hoặc do u
xâm lấn thành ngực và bao gồm các thành phần là đau do bị kích thích, đau do rối loạn thần kinh và
đau do viêm nhiễm tạo thành hội chứng đau màng phổi sườn. Đau do bị kích thích gây ra do các tổn
thương thành ngực có thể điều trị bằng các thuốc opioids, trong khi đau do viêm điều trị bằng các
thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) đều mang lại hiệu quả. Điều trị đau do rối loạn thần kinh,
gây ra bởi bệnh hoặc do sử dụng hóa trị liệu bao gồm sử dụng các thuốc giảm đau thần kinh thông
thường (thuốc chống co giật, thuốc corticosteroids, thuốc kháng trầm cảm ba vòng và thuốc đối vận
alpha-2). Vì bản chất phức tạp cũng như liên quan đến cả thành ngực và màng phổi do đó việc kiểm
soát cơn đau trong bệnh UTBMMPAT thường rất khó khăn, việc sử dụng thuốc giảm đau thường
với liều lượng và tác dụng nhanh và mạnh.
Triệu chứng khó thở thường do nhiều nguyên nhân khác nhau như tràn dịch màng phổi, phổi bị
tắc nghẽn hoặc mắc bệnh phổi trước đó. Thủ thuật gây dính màng phổi trước khi dịch màng phổi tạo
vách và/ hoặc phổi không còn nở rộng tối đa sẽ rất có ích vì ngăn ngừa sự tái phát của dịch màng
phổi cũng như hạn chế số lần phải chọc hút dịch. Thủ thuật gây dính màng phổi sẽ có hiệu quả tốt
nhất nếu sử dụng với bột talc vô khuẩn. Tuy nhiên, đối với những bệnh nhân quá yếu thì việc chọc
hút dịch màng phổi vẫn là lựa chọn ưu tiên so với việc sử dụng thủ thuật dính màng phổi.
Bên cạnh làm giảm triệu chứng, sử dụng morphine đường uống liều thấp có thể có ích trong
việc làm giảm cảm giác khó thở và trạng thái lo âu đi kèm. Thở oxy có thể có ích nhưng không nên
dùng trừ khi bệnh nhân có dấu hiệu giảm oxy huyết.
Bóc tách màng phổi
Bóc tách màng phổi có thể được xem như là một kỹ thuật loại bỏ khối u màng phổi quan
trọng nhưng không loại bỏ được hoàn toàn tế bào ung thư. Thủ thuật này được thực hiện thông qua
phẫu thuật mở lồng ngực và bao gồm việc loại bỏ lá màng phổi thành trong đó có phần liên quan

đến trung biểu mô, màng tim và màng bụng (đồng nghĩa với việc loại bỏ một phần cơ hoành) và lọc
bỏ màng phổi tạng. Việc cắt bỏ màng phổi tạng giúp làm giảm tắc nghẽn phổi trong khi cắt bỏ lá


20

màng phổi thành có thể giúp cho kỹ thuật dính màng phổi được kéo dài và hiệu quả hơn và giúp việc
sinh thiết mô làm xét nghiệm miễn dịch học thu được số lượng mô lớn hơn. Việc cắt bỏ lớp màng
phổi thành còn có thể làm tăng thông khí cho bệnh nhân đồng thời làm giảm đau thành ngực. Tuy
nhiên vì phải phẫu thuật mở lồng ngực nên xác suất bệnh nhân mắc bệnh lý hậu phẫu cũng có thể
tăng lên (rò rĩ khí hậu phẫu, xuất huyết hậu phẫu, viêm phổi mủ, suy giảm hoặc mất luôn chức năng
của cơ hoành). Để hạn chế điều này các nhà khoa học khuyến cáo thực hiện bóc tách màng phổi
nhưng sử dụng phương pháp nội soi lồng ngực với sự hỗ trợ của video (VATS) sẽ làm giảm khả
năng mắc bệnh, giảm triệu chứng đau và thậm chí có thể làm tăng khả năng sống sót của bệnh nhân.
Hiện nay kỹ thuật bóc tách màng phổi được chỉ định cho những bệnh nhân có triệu chứng của hội
chứng phổi tắc nghẽn và không thể thực hiện thủ thuật dính màng phổi với tiên lượng sống trên 6
tháng.
Xạ trị hỗ trợ
Xạ trị hỗ trợ có mục đích là làm giảm đau có thể được sử dụng trong trường hợp bệnh nhân có
thâm nhiễm thành ngực gây đau đớn. Mặc dù hiệu quả ban đầu của phương pháp xạ trị có thể tốt
nhưng đáp ứng của bệnh nhân thường chỉ trong một khoảng thời gian ngắn. Việc phối hợp giữa xạ
trị và nhiệt liệu phát có thể làm tăng tỷ lệ đáp ứng ở bệnh nhân, tuy nhiên phương pháp phối hợp này
cần phải nghiên cứu thêm.
Xạ trị dự phòng
Việc chẩn đoán UTBMMPAT thường phải sử dụng các thủ thuật xâm lấn. Cho dù sử dụng kỹ
thuật nào thì xác suất tế bào u rơi rớt và di căn tại vị trí sinh thiết có thể lên đến 20% trong các
trường hợp sinh thiết. Do đó việc phòng ngừa sự di căn của tế bào ung thư do sinh thiết bằng xạ trị
dự phòng được đặt ra. Các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đưa ra nhiều bằng chứng trái ngược.
Một số nghiên cứu cho thấy xạ trị dự phòng không làm giảm có ý nghĩa thống kê nguy cơ di căn tế
bào ung thư tại vị trí sinh thiết, trong khi một số nghiên cứu khác lại chứng minh được mối liên quan

có ý nghĩa thống kê. Sự khác biệt về kết quả giữa các nghiên cứu này có thể là do khác biệt về kỹ
thuật xạ trị. Bởi vì các bằng chứng còn nhiều mâu thuẫn nên việc áp dụng biện pháp xạ trị dự phòng
cho đến nay vẫn chưa được áp dụng trong điều trị UTBMMPAT.
Hóa trị hỗ trợ
Cho dù trải qua nhiều thập kỷ, nhưng hóa trị liệu trong điều trị UTBMMPAT vẫn chỉ là một lựa
chọn không phải ưu tiên vì cải thiện khả năng sống sót của bệnh nhân không cao. Các nghiên cứu
cho thấy việc kết hợp cisplatin và pemetrexed có thể tăng khả năng sống của bệnh nhân thêm 3


21

tháng nếu so với chỉ dùng cisplatin đồng thời có thể cải thiện khả năng sống trung vị từ 9,3-12 tháng
ở bệnh nhân giai đoạn bệnh tiến triển. Sự kết hợp giữa cisplatin và pemetrexed cũng có thể cải thiện
chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Ngoài ra các nghiên cứu còn cho thấy kết hợp giữa raltitrexed
và cisplatin cũng làm tăng khả năng sống của bệnh nhân từ 8,8 to 11,4 tháng mặc dù tỷ lệ đáp ứng
với xạ trị của phác đồ này thấp hơn so với phác đồ kết hợp giữa cisplatin và pemetrexed.

Hình 5. Hình chụp CT-scan cho thấy tình trạng bệnh trước khi điều trị (A) và sau khi điều trị 4
đợt với cisplatin và pemetrexed (B)
Chính vì điều này, hiện nay phác đồ kết hợp cisplatin và pemetrexed trở thành phát đồ chuẩn
hàng thứ nhất được chấp nhận rộng rãi trên toàn thế giới cho những bệnh nhân không thể phẫu thuật
hoặc những bệnh nhân sử dụng hóa trị liệu trong phác đồ đa phương pháp. Carboplatin cũng thường
được sử dụng thay thế cho cisplatin vì dễ sử dụng, ít gây độc và thời gian sử dụng cũng ngắn hơn so
với cisplatin. Mặc dù chưa có một nghiên cứu thử nghiệm hoàn chỉnh nào cho thấy carboplatin có
thể cho hiệu quả tương tự như cisplatin nhưng các nghiên cứu thử nghiệm giai đoạn I và II đã cho
thấy carboplatin có thể phối hợp tốt với pemetrexed như cisplatin và tỷ lệ đáp ứng với xạ trị cũng
dao động từ 20-30%. Ngoài ra carboplatin cũng có thể kéo dài thời gian sống của bệnh nhân đến 1
năm tương tự như cisplatin. Trong thực tế các bác sĩ lâm sàng vẫn thường thay thế carboplatin cho
cisplatin trong những trường hợp bệnh nhân có chống chỉ định với cisplatin.
Hiện nay vẫn chưa có sự thống nhất về thời điểm tối ưu sử dụng hóa trị liệu. Có một số nhà

khoa học cho rằng nên sử dụng thuốc ngay khi bệnh nhân còn cảm thấy khỏe sau khi thực hiện thủ
thuật dính màng phổi lần đầu. Tuy nhiên vì thời gian từ lúc bệnh nhân còn khỏe chuyển sang trạng
thái yếu xảy ra có khi rất nhanh do đó nhiều bệnh nhân sẽ mất cơ hội điều trị với hóa chất. Một
nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng nhỏ cho thấy việc điều trị sớm và trễ bằng hóa chất không mang lại
sự khác biệt về hiệu quả điều trị.


22

Thời gian điều trị hóa chất cũng gây nhiều tranh cãi. Chỉ có một số ít chứng cứ cho thấy việc
điều trị bằng hóa chất không có giá trị nếu sau 6 đợt điều trị. Hay nói cách khác hóa trị liệu trong
điều trị UTBMMPAT cần phải dừng lại trong trường hợp bệnh tiến triển, bệnh nhân có ngộ độc
thuốc độ 3-4 hoặc bệnh nhân bị tích lũy độc tính hoặc bệnh nhân trong giai đoạn chưa tiến triển đã
điều trị 6 đợt.
Một kết quả không mong muốn là gần như hầu hết bệnh nhân UTBMMPAT đều tiến triển ngay
trong khi điều trị hoặc sau khi điều trị với các thuốc hàng thứ nhất. Các thuốc hàng thứ hai hiện nay
ngày càng được sử dụng nhiều trong lâm sàng vì bệnh nhân vẫn thường đáp ứng tốt ngay cả khi
bệnh tiến triển với các thuốc hàng thứ hai. Ở bệnh nhân chưa từng sử dụng pemetrexed, các nghiên
cứu thử nghiệm cho thấy sử dụng đơn trị liệu với pemetrexed làm thuốc hàng thứ hai mang lại hiệu
quả tốt hơn so với săn sóc tích cực. Tuy nhiên, cho đến nay vẫn còn ít thử nghiệm lâm sàng kiểm
chứng tính hiệu quả của các thuốc hàng thứ hai và vì vậy phác đồ tối ưu dành cho thuốc hàng thứ
hai vẫn chưa được lập ra. Mặc dù vậy một số nhà khoa học đưa ra nguyên tắc chung là bệnh nhân
nếu có triệu chứng kéo dài và đáp ứng tốt với thuốc hàng thứ nhất thì có thể điều trị lại thuốc đó nếu
bệnh tái phát. Bệnh nhân chưa điều trị pemetrexed có thể điều trị với pemetrexed.
Mặc dù có nhiều con đường truyền tín hiệu được phát hiện trong bệnh UTBMMPAT nhưng
việc sử dụng các thuốc điều trị trúng đích vẫn không mang lại hiệu quả. Các thuốc nhắm vào việc ức
chế các đích cụ thể chẳng hạn các thụ thể angiogenesis, các thụ thể yếu tố tăng trưởng, các histone
deacetylase, và các ribonucleases vẫn không mang lại đáp ứng tốt trong điều trị UTBMMPAT. Các
thuốc miễn dịch, các thuốc sinh học trúng đích và vaccine vì vậy không nên sử dụng trong điều trị
UTBMMPAT.

3.7.3. Điều trị triệt căn

Phẫu thuật
Phương pháp phẫu thuật cắt bỏ toàn bộ về mặt lý thuyết có thể là phương pháp điều trị hiệu quả
nhất. Tuy nhiên vì các khối u trong UTBMMPAT thường di căn rất nhiều khắp lồng ngực do đó
việc loại bỏ hoàn toàn các tế bào sinh ung là một điều không thể nào thực hiện được. Do đó thuật
ngữ cắt giảm tế bào được sử dụng cho thủ thuật dành phẫu thuật dành cho UTBMMPAT trong đó
chủ yếu cắt bỏ các khối u lớn và chừa lại các khối u nhỏ.
Có 2 thủ thuật phẫu thuật có thể được sử dụng trong điều trị hỗ trợ và/hoặc trong điều trị tiệt
căn là (1) Gây dính màng phổi bằng bột talc với sự hỗ trợ của VATS, (2) cắt bỏ ngoài màng phổi
(EPP). Chưa có nghiên cứu nào so sánh hiệu quả của cả ba phương pháp này và kết quả điều trị


23

thường chỉ được hồi cứu qua hồ sơ bệnh án trong đó bệnh nhân được điều trị phẫu thuật trong nhiều
giai đoạn khác nhau, điều này làm cho việc so sánh gặp nhiều khó khăn.
Phương pháp cắt ngoài màng phổi (EPP) được xem như là thủ thuật điều trị triệt căn nhất trong
điều trị UTBMMPAT. Thủ thuật này bao gồm cắt bỏ hầu như toàn bộ màng phổi thành và màng
phổi tạng ở bên phổi bị ảnh hưởng, các hạch trung thất, cơ hoành và màng tim. Màng tim và cơ
hoành sau đó sẽ được tái cấu trúc bằng lưới Gortex hoặc Marlex. Mặc dù kỹ thuật này ảnh hưởng
sâu sắc đến thể chất bệnh nhân vì phổi bị loại bỏ hoàn toàn nhưng nó cũng giảm thấp tỷ lệ tử vong
xuống dưới 5%. Với kỹ thuật này, khả năng sống của bệnh nhân được kéo dài. Tuy nhiên bệnh nhân
muốn thực hiện kỹ thuật này cần thỏa một số các tiêu chí quan trọng như mắc UTBMMPAT giai
đoạn I hoặc II, không có tiền sử mổ bắc cầu động mạch vành trước đó, chức năng phổi vẫn còn đầy
đủ, bệnh nhân mắc UTBMMPAT loại biểu mô v.v. Bệnh nhân mắc UTBMMPAT không phải dạng
biểu mô sẽ có các khối u tiến triển ở thành ngực mà kỹ thuật EPP không thể cắt bỏ được.
Mặc dù được cho là phương pháp điều trị tiệt căn hiệu quả nhất, nhưng nếu chỉ sử dụng EPP
trong điều trị UTBMMPAT thì cũng không thể loại trừ hoàn toàn các khối u trong lồng ngực hoặc
trên màng phổi cũng như không thể ngăn ngừa bệnh tái phát. Một thử nghiệm lâm sàng cho thấy

bệnh nhân có phẫu thuật EPP và không phẫu thuật EPP thì thời gian sống trung vị cũng như nhau
(20,4 so với 20,7 tháng).

Xạ trị liệu
Không giống với các loại ung thư khác, UTBMMPAT có các khối u phát triển tại khoang màng
phổi và bao bọc lấy phổi. Do đó việc xạ trị toàn bộ khối u thường rất khó khăn vì các cấu trúc bình
thường trong vùng xạ trị có liều xạ trị hoàn toàn khác nhau (phổi 20 Gy, gan 30 Gy, cột sống 45 Gy,
tim 45 Gy, và ruột 45–50 Gy) so với liều dành cho tế bào ung thư (> 60 Gy). Các phương pháp xạ trị
truyền thống vì vậy có thể gây độc tế bào rất nhiều bao gồm cả việc các chất phóng xạ gây viêm
phổi, xơ hóa phổi. Chính vì điều này xạ trị không được khuyến cáo làm liệu pháp điều trị đơn độc
mà phải kết hợp với các phương pháp điều trị khác.
Phương pháp xạ trị trong UTBMMPAT hiện nay được sử dụng để điều trị các khối u tái phát ở
thành ngực nhưng khu trú. Một số nhà khoa học còn sử dụng xạ trị bán phần ngực hỗ trợ sau EPP để
điều trị các khối u còn sót lại chưa cắt. Mặc dù có một số báo cáo về việc sử dụng xạ trị kết hợp với


24

hóa trị sau khi EPP, chưa có một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên chính thức nào cho thấy xạ trị có
vai trò trong việc hỗ trợ điều trị sau phẫu thuật.
Phương pháp đa trị liệu
Vì việc đơn trị liệu cho dù với bất kỳ phương pháp điều trị nào cũng không mang lại hiệu quả
kéo dài sự sống cho bệnh nhân nên các nhà khoa học quan tâm đến việc kết hợp nhiều phương pháp
điều trị cùng lúc trong việc điều trị UTBMMPAT. Chiến lược đa trị liệu bao gồm phẫu thuật và sau
đó là xạ trị hậu phẫu (PORT) có hoặc không có hóa trị liệu. Hiện nay phương pháp đa trị liệu này
vẫn đang còn được nghiên cứu thêm về khả năng kéo dài sự sống cho bệnh nhân.
Phương pháp kết hợp phẫu thuật và PORT
PORT có thể thực hiện sau khi bệnh nhân đã cắt bỏ màng phổi hoặc thực hiện EPP. Tuy nhiên
một số dữ liệu hồi cứu cho thấy bệnh nhân sau khi cắt bỏ màng phổi cho dù có thực hiện PORT hay
không cũng sẽ dẫn đến tình trạng mắc bệnh lý hậu phẫu (28% trường hợp bị ngộ độc độ III-IV).

4. U trung biểu mô màng phổi ác tính thứ phát
4.1. Nguồn gốc của u trung biểu mô màng phổi ác tính thứ phát

Nhiều nghiên cứu từ những năm 60 của thế kỷ XX cho đến nay cho thấy đa số các ung thư thứ
phát ở màng phổi xuất phát từ phế quản phổi, tức là các loại carcinôm phổi (Bronchogenic
Carcinoma). Ngoài ra các loại ung thư từ tuyến vú, đường tiêu hóa, các loại u lympho, buồng trứng
cũng có thể gây ung thư màng phổi thứ phát. Tùy theo thống kê của mỗi nghiên cứu thứ tự gây ung
thư màng phổi của các loại ung thư kể trên có thể thay đổi nhưng bao giờ ung thư phổi cũng chiếm
tỷ lệ cao nhất.
Các ung thư thứ phát ở màng phổi chủ yếu do di căn từ các carcinôm phế quản-phổi bao gồm:
carcinôm tuyến, carcinôm tế bào nhỏ, carcinôm tế bào gai và carcinôm tế bào lớn. Trong các ung
thư phế quản-phổi rất thường gặp di căn màng phổi và gây ra tràn dịch là các loại carcinôm tuyến
của phổi. Còn lại hiếm gặp là carcinôm tế bào nhỏ. Các loại carcinôm tế bào gai và carcinôm tế bào
lớn rất ít khi di căn vào màng phổi.
4.2. Chẩn đoán u trung biểu mô màng phổi ác tính thứ phát

Chẩn đoán ung thư di căn màng phổi chủ yếu qua sinh thiết kim, nội soi màng phổi, tế bào học
dịch màng phổi để phát hiện carcinôm tuyến.
4.2.1. Xét nghiệm tế bào học

Chẩn đoán ung thư thứ phát màng phổi chủ yếu dựa vào tìm thấy tế bào ác tính trong dịch màng
phổi. Kỹ thuật này có độ nhạy cao hơn sinh thiết màng phổi mù qua da bằng kim. Đa số loại tế bào


25

ác tính tìm thấy được trong dịch màng phổi là loại carcinôm tuyến. Còn lại là carcinôm tế bào nhỏ,
carcinôm tế bào gai, carcinôm tế bào lớn.
Việc chẩn đoán phân biệt giữa các loại ung thư di căn phổi là rất cần thiết. Chủ yếu dựa vào thực
hiện thêm các kỹ thuật nhuộm khác như: nhuộm đặc biệt (Mucicarmin, PAS…) và nhuộm hóa tế

bào miễn dịch (Immunocytochemistry).
Chẩn đoán phân biệt của carcinôm di căn phổi bao gồm:
−
−

Với các u trung mạc ác tính màng phổi nguyên phát
Với các loại ung thư khác: bao gồm các loại carcinôm di căn từ nơi khác đến như: carcinôm
tuyến vú, carcinôm đường tiêu hóa, lymphôm (Đặc biệt với carcinôm tế bào nhỏ di căn tới phổi),
carcinôm buồng trứng…
4.2.2. Sinh thiết màng phổi mù bằng kim
Độ nhạy trung bình của kỹ thuật này từ 50 – 60%. Thông thường chỉ nên thực hiện từ 1-2 lần vì

nếu nhiều hơn sẽ gây phản ứng tăng sản mô sợi ở mô đệm màng phổi, đưa đến dày dính màng phổi,
từ đó gây khó khăn thêm khi làm những kỹ thuật xâm lấn tiếp theo.
4.2.3. Nội soi màng phổi

Đây là một kỹ thuật mới tiên tiến hơn, nhằm giải quyết các trường hợp làm chẩn đoán tế bào học
và sinh thiết kim chưa có chẩn đoán chính xác. Độ nhạy của kỹ thuật này khá cao có thể lên đến 90
– 95% đối với các tổn thương do viêm và thấp hơn chút ít đối với các ung thư màng phổi. Khi phối
hợp với kỹ thuật hóa mô miễn dịch sẽ tạo cho khả năng chẩn đoán của kỹ thuật này được hoàn hảo
hơn.
-

4.2.4. Các kỹ thuật chẩn đoán khác
Các kỹ thuật về hình ảnh học như siêu âm, CT-Scan, X-quang phổi, MRI…có thể giúp đánh

-

giá được vị trí tổn thương và giai đoạn bệnh.
Xét nghiệm khác về sinh hóa và tế bào học: ADA trong dịch màng phổi, CEA, Hyaluronic

Acid, đếm tế bào trung mạc trong màng phổi….cũng được chứng minh giúp ích trong chẩn
đoán ung thư màng phổi thứ phát.
4.3. Điều trị u trung biểu mô màng phổi ác tính thứ phát
Việc điều trị thể bệnh này hoàn toàn tương tự như điều trị thể bệnh UTBMMPAT.