TỔNG hợp và NGHIÊN cứu cấu TRÚC một số HIDRAZON dẫn XUẤT của PIRIMIDIN
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (2.91 MB, 48 trang )
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM HÀ NỘI
----&----
HOÀNG THU HÀ
TæNG HîP Vµ NGHI£N CøU CÊU TRóC
MéT Sè HIDRAZON DÉN XUÊT CñA PIRIMIDIN
Chuyên ngành: Hóa học hữu cơ
Mã số: 60.44.01.14
LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÓA HỌC
Người hướng dẫn khoa học: TS. NGUYỄN ĐĂNG ĐẠT
HÀ NỘI - 2014
LỜI CẢM ƠN
Khóa luận này được hoàn thành tại Bộ môn Hóa học Hữu cơ, khoa
Hóa học - Trường Đại học Sư phạm Hà Nội.
Bằng tấm lòng trân trọng và biết ơn sâu sắc em xin cảm ơn TS.
Nguyễn Đăng Đạt đã trực tiếp hướng dẫn và giúp đỡ em trong suốt quá trình
nghiên cứu.
Em cũng xin bày tỏ lòng biết ơn đến các thầy giáo, cô giáo trong Bộ
môn Hóa học Hữu cơ, Khoa Hóa học, trường Đại học Sư phạm Hà Nội, cùng
các bạn học viên cao học K22, đã luôn động viên, giúp đỡ tạo mọi điều kiện
thuận lợi cho em hoàn thành luận văn này.
Tôi xin trân trọng cám ơn Ban Giám Hiệu, các đồng nghiệp Trường
phổ thông dân tộc Nội trú tỉnh Sơn La đã tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi
hoàn thành khóa học này.
Hà Nội, ngày 25 tháng 10 năm 2014
Học viên
Hoàng Thu Hà
MỤC LỤC
MỤC LỤC...........................................................................................................3
DANH MỤC BẢNG...........................................................................................4
MỞ ĐẦU.............................................................................................................1
Chương 1. TỔNG QUAN...................................................................................2
1.1.CẤU TẠO VÀ TẦM QUAN TRỌNG CỦA DỊ VÒNG PIRIMIĐIN.................................................................................................................................................................................................................................
1.3. TÌNH HÌNH TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU DẪN XUẤT CỦA PIRIMIDIN...............................................................................................................................................................................................................
Chương 2. THỰC NGHIỆM.............................................................................11
2.1. TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG PIRIMIĐIN........11
2.1.1. Tổng hợp 4,6-đimetylpirimiđin-2(1H)-thion(T1).........................................................................................................................................................................................................................................................
2.1.2. Tổng hợp axit (4,6- đimetylpirimiđin-2-ylsunfunyl) axetic (T2)...................................................................................................................................................................................................................................
2.1.3. Tổng hợp etyl ( 4,6- đimetylpirimiđin- 2ylsunfunyl) axetat.(T3)..................................................................................................................................................................................................................................
2.1.4. Tổng hợp (4,6-đimetylpirimiđin- 2-yl) hiđrarin (T4)....................................................................................................................................................................................................................................................
2.1.5. Tổng hợp hiđrazon từ (4,6-đimetylpirimiđin-2-yl) hiđrazin..........................................................................................................................................................................................................................................
2.2. XÁC ĐỊNH NHIỆT ĐỘ NÓNG CHẢY VÀ CÁC TÍNH CHẤT PHỔ
13
2.2.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy.........................................................................................................................................................................................................................................................................................
2.2.2. Phổ hồng ngoại (IR).....................................................................................................................................................................................................................................................................................................
2.2.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)............................................................................................................................................................................................................................................................................
Chương 3. TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC...............................15
3.1. TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC MỘT SỐ HỢP CHẤT
CHỨA DỊ VÒNG CỦA PIRIMIĐIN
15
3.1.1. Tổng hợp và cấu tạo của 4,6-đimetylpirimiđin-2(1H)-thion.........................................................................................................................................................................................................................................
..............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................
Hình 1. Phổ IR của 4,6-đimetylpirrimiđin-2(1H)-thion..........................................................................................................................................................................................................................................................
3.1.2. Tổng hợp và cấu tạo axit (4,6 – dimetylpirrimiđin-2-ylsunfanyl) axetic.......................................................................................................................................................................................................................
3.1.3. Tổng hợp và cấu tạo etyl (4,6- đimetylpirimiđin-2-sunfanyl) axetat.............................................................................................................................................................................................................................
3.1.4. Tổng hợp và cấu tạo của (4,6-đimetylpirimiđin-2-yl) hiđrazin......................................................................................................................................................................................................................................
3.2. TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU MỘT SỐ HIĐRAZON DẪN XUẤT
CỦA (4,6-ĐIMETYLPIRIMIĐIN-2-YL) HIĐRAZIN
24
3.2.1. Phổ hồng ngoại (IR) của hiđrazon................................................................................................................................................................................................................................................................................
3.2.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân của các hiđrazon..............................................................................................................................................................................................................................................................
KẾT LUẬN.......................................................................................................39
TÀI LIỆU THAM KHẢO.................................................................................40
DANH MỤC BẢNG
MỤC LỤC...........................................................................................................3
DANH MỤC BẢNG...........................................................................................4
MỞ ĐẦU.............................................................................................................1
Chương 1. TỔNG QUAN...................................................................................2
1.1.CẤU TẠO VÀ TẦM QUAN TRỌNG CỦA DỊ VÒNG PIRIMIĐIN.................................................................................................................................................................................................................................
1.3. TÌNH HÌNH TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU DẪN XUẤT CỦA PIRIMIDIN...............................................................................................................................................................................................................
Chương 2. THỰC NGHIỆM.............................................................................11
2.1. TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG PIRIMIĐIN........11
2.1.1. Tổng hợp 4,6-đimetylpirimiđin-2(1H)-thion(T1).........................................................................................................................................................................................................................................................
2.1.2. Tổng hợp axit (4,6- đimetylpirimiđin-2-ylsunfunyl) axetic (T2)...................................................................................................................................................................................................................................
2.1.3. Tổng hợp etyl ( 4,6- đimetylpirimiđin- 2ylsunfunyl) axetat.(T3)..................................................................................................................................................................................................................................
2.1.4. Tổng hợp (4,6-đimetylpirimiđin- 2-yl) hiđrarin (T4)....................................................................................................................................................................................................................................................
2.1.5. Tổng hợp hiđrazon từ (4,6-đimetylpirimiđin-2-yl) hiđrazin..........................................................................................................................................................................................................................................
2.2. XÁC ĐỊNH NHIỆT ĐỘ NÓNG CHẢY VÀ CÁC TÍNH CHẤT PHỔ
13
2.2.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy.........................................................................................................................................................................................................................................................................................
2.2.2. Phổ hồng ngoại (IR).....................................................................................................................................................................................................................................................................................................
2.2.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)............................................................................................................................................................................................................................................................................
Chương 3. TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC...............................15
3.1. TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC MỘT SỐ HỢP CHẤT
CHỨA DỊ VÒNG CỦA PIRIMIĐIN
15
3.1.1. Tổng hợp và cấu tạo của 4,6-đimetylpirimiđin-2(1H)-thion.........................................................................................................................................................................................................................................
..............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................
Hình 1. Phổ IR của 4,6-đimetylpirrimiđin-2(1H)-thion..........................................................................................................................................................................................................................................................
3.1.2. Tổng hợp và cấu tạo axit (4,6 – dimetylpirrimiđin-2-ylsunfanyl) axetic.......................................................................................................................................................................................................................
3.1.3. Tổng hợp và cấu tạo etyl (4,6- đimetylpirimiđin-2-sunfanyl) axetat.............................................................................................................................................................................................................................
3.1.4. Tổng hợp và cấu tạo của (4,6-đimetylpirimiđin-2-yl) hiđrazin......................................................................................................................................................................................................................................
3.2. TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU MỘT SỐ HIĐRAZON DẪN XUẤT
CỦA (4,6-ĐIMETYLPIRIMIĐIN-2-YL) HIĐRAZIN
24
3.2.1. Phổ hồng ngoại (IR) của hiđrazon................................................................................................................................................................................................................................................................................
3.2.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân của các hiđrazon..............................................................................................................................................................................................................................................................
KẾT LUẬN.......................................................................................................39
TÀI LIỆU THAM KHẢO.................................................................................40
DANH MỤC HÌNH
MỤC LỤC...........................................................................................................3
DANH MỤC BẢNG...........................................................................................4
MỞ ĐẦU.............................................................................................................1
Chương 1. TỔNG QUAN...................................................................................2
1.1.CẤU TẠO VÀ TẦM QUAN TRỌNG CỦA DỊ VÒNG PIRIMIĐIN.................................................................................................................................................................................................................................
1.3. TÌNH HÌNH TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU DẪN XUẤT CỦA PIRIMIDIN...............................................................................................................................................................................................................
Chương 2. THỰC NGHIỆM.............................................................................11
2.1. TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG PIRIMIĐIN........11
2.1.1. Tổng hợp 4,6-đimetylpirimiđin-2(1H)-thion(T1).........................................................................................................................................................................................................................................................
2.1.2. Tổng hợp axit (4,6- đimetylpirimiđin-2-ylsunfunyl) axetic (T2)...................................................................................................................................................................................................................................
2.1.3. Tổng hợp etyl ( 4,6- đimetylpirimiđin- 2ylsunfunyl) axetat.(T3)..................................................................................................................................................................................................................................
2.1.4. Tổng hợp (4,6-đimetylpirimiđin- 2-yl) hiđrarin (T4)....................................................................................................................................................................................................................................................
2.1.5. Tổng hợp hiđrazon từ (4,6-đimetylpirimiđin-2-yl) hiđrazin..........................................................................................................................................................................................................................................
2.2. XÁC ĐỊNH NHIỆT ĐỘ NÓNG CHẢY VÀ CÁC TÍNH CHẤT PHỔ
13
2.2.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy.........................................................................................................................................................................................................................................................................................
2.2.2. Phổ hồng ngoại (IR).....................................................................................................................................................................................................................................................................................................
2.2.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)............................................................................................................................................................................................................................................................................
Chương 3. TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC...............................15
3.1. TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC MỘT SỐ HỢP CHẤT
CHỨA DỊ VÒNG CỦA PIRIMIĐIN
15
3.1.1. Tổng hợp và cấu tạo của 4,6-đimetylpirimiđin-2(1H)-thion.........................................................................................................................................................................................................................................
..............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................
Hình 1. Phổ IR của 4,6-đimetylpirrimiđin-2(1H)-thion..........................................................................................................................................................................................................................................................
3.1.2. Tổng hợp và cấu tạo axit (4,6 – dimetylpirrimiđin-2-ylsunfanyl) axetic.......................................................................................................................................................................................................................
3.1.3. Tổng hợp và cấu tạo etyl (4,6- đimetylpirimiđin-2-sunfanyl) axetat.............................................................................................................................................................................................................................
3.1.4. Tổng hợp và cấu tạo của (4,6-đimetylpirimiđin-2-yl) hiđrazin......................................................................................................................................................................................................................................
3.2. TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU MỘT SỐ HIĐRAZON DẪN XUẤT
CỦA (4,6-ĐIMETYLPIRIMIĐIN-2-YL) HIĐRAZIN
24
3.2.1. Phổ hồng ngoại (IR) của hiđrazon................................................................................................................................................................................................................................................................................
3.2.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân của các hiđrazon..............................................................................................................................................................................................................................................................
KẾT LUẬN.......................................................................................................39
TÀI LIỆU THAM KHẢO.................................................................................40
MỞ ĐẦU
Các hợp chất dị vòng có nhiều ý nghĩa trong việc nghiên cứu lý thuyết
cũng như những ứng dụng thực tiễn. Pirimiđin là một trong ba dị vòng đơn
sáu cạnh chứa hai nguyên tử nitơ và có tính thơm (các diazin). Dị vòng
pirimiđin có trong thành phần của nhiều hợp chất giữ vai trò quan trọng trong
quá trình chuyển hóa sinh học. Nó là bộ khung cấu tạo nên ba bazơ hữu cơ:
uraxin, xitozin và thimin, có trong thành phần cấu tạo của các nucleotit và axit
nucleoic. Các hợp chất chứa dị vòng pirimidin và dẫn xuất của nó được dùng
làm thuốc kháng sinh, tổng hợp dược phẩm và, nông dược.
Với mục đích tìm kiếm những chất mới, nghiên cứu cấu trúc, tìm ra mối liên
hệ giữa cấu trúc và tính chất chúng tôi chọn đề tài: “Tổng hợp và nghiên cứu
cấu trúc một số hiđrazon dẫn xuất của pirimiđin ”
Ngoài phần Mở đầu, Kết luận, Tài liệu tham khảo và Phụ lục, khóa
luận này gồm 3 chương:
Chương 1: TỔNG QUAN
Chương 2: THỰC NGHIỆM
Chương 2: TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC
1
Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. CẤU TẠO VÀ TẦM QUAN TRỌNG CỦA DỊ VÒNG PIRIMIĐIN
Khi thay thế hai nhóm CH ở vị trí số 1 và số 3 trong phân tử benzen
bằng nguyên tử N ta được dị vòng pirimiđin, đây là một trong các dị vòng
thơm điển hình. Tính đối xứng phân tử, độ dài và góc của các liên kết, mật độ
electron trên mỗi nguyên tử trong dị vòng pirimiđin thay đổi nhiều so với
vòng benzen. Tuy nhiên trong dị vòng pirimiđin vẫn có trục đối xứng qua hai
nguyên tử C số 2 và 5( trục đối xứng 2,5); phân tử 4,6-đimetylpirimiđin cũng
vẫn chứa trục đối xứng 2,5. Phân tử pirimiđin có chứa hệ thống 6 electron π
trong vòng, nhưng được phân bố không đều trên các đỉnh. Kết quả tính toán
lượng tử theo thuyết VESCF cho các giá trị về độ dài của liên kết C-C và CN, góc hóa trị và mật độ electron trên các nguyên tử C và N như sau [25]:
4
o
1,38A
N 3
5
2
6
o
1,41A
N1
o
1,36A
o
1,33A
N
oN
1,35A
o
1,34A
123,1o
N
118,6o
123,1o
Trục đối xứng 2,5 Độ dài các liên kết
+0,054
115o
129,7o
N
+0,075
+0,007
N
115o
-0,095
N
+0,054
Góc liên kết
-0,095
Mật độ
electron
Pirimiđin là chất lỏng, không màu, dễ tan trong nước, etanol, sôi ở
124oC. Trên phổ tử ngoại có hai cực đại hấp thụ tại các bước sóng 243 và 298
nm[8], trong khi đó trên phổ cộng hưởng từ hạt nhân giá trị độ chuyển dịch
hóa học (δ,ppm) của các proton và cacbon như sau [2]:
8,6
156,4
N
7,1
121,4
9,2
8,6
N
156,4
N
Độ chuyển dịch hóa học
của các proton
158,0
N
Độ chuyển dịch hóa học
của các nguyên tử cacbon
2
Pirimiđin có tính bazơ yếu do ảnh hưởng qua lại giữa hai nguyên tử
nito trong vòng. Điều này thể hiện rõ với giá trị pK a của pirimidin là 1,3 và
pKa của 4,6- đimetylpirimiđin là 2,8. Như vậy dị vòng pirimiđin bị proton hóa
trong dung dịch axit. Thí dụ:
N
N
+
N
HCl
N.HCl
Dị vòng pirimiđin khá bền vững với tác dụng của các chất oxi hóa, tuy
nhiên dưới tác dụng của các chất oxi hóa mạnh nó có thể chuyển thành monohoặc đi-N-oxit. Trong phản ứng thế electrophin(S E), khả năng phản ứng của
pirimiđin kém piriđin và nhất là so với benzen, nguyên nhân do sự có mặt hai
nguyên tử nito lai hóa sp2. Điều này lại trái ngược đối với phản ứng thế
nucleophin (SN) của pirimiđin, phản ứng này có thể xảy ra ở vị trí α.
Pirimiđin là một đối tượng hấp dẫn để nghiên cứu về tính chất và ứng
dụng của nó trong thực tiễn. Dị vòng pirimiđin có trong thành phần nhiều hợp
chất thiên nhiên, đặc biệt tham gia vào thành phần các hệ thống dị vòng purin
và ptecriđin. Trong thiên nhiên cũng gặp những chất chứa dị vòng pirimiđin
chưa ngưng tụ như axit orotic (vitamin B13), thiamin (vitamin B1),…
HOOC
H
HOOC
N
N
O
OH
N
O
N
HO
H
Axit orotic
Đáng chú ý nhất là các dẫn xuất của pirimiđin tham gia vào thành phần
các axit nucleoic đó là uraxin, xitozin và thimin:
3
O
O
NH2
NH
O
N
H
H3C
N
N
H
NH
Thimin
Xitozin
Uraxin
O
N
H
O
5-Bromuaraxin là tác nhân hóa học gây biến đổi mạnh được sử dụng
trong lĩnh vực đột biến tế bào; 5-fluorouraxin lại được dùng làm chất chống
ung thư mà không gây ra phản ứng phụ. Có những dược phẩm có tính chất
gây ngủ là dẫn xuất của pirimiđin như veronal và luminal:
O
O
C6H5
C2H5
HN
HN
O
O
HN
O
HN
C2H5
O
C2H5
Luminal
Veronal
Đặc biệt pirimiđin còn được dùng để tổng hợp nên nhiều loại dược
phẩm, nông dược… chẳng hạn như: idoxuriđin dùng làm thuốc chữa bệnh
đau mắt, AZT dùng chữa bệnh AIDS, pentoxyl và metaxyl có tác dụng hạ
sốt mạnh,…
O
I
HO
O
O
H3C
NH
N
O
HO
OH
O
NH
N
OH
AZT
Idoxuridin
4
O
O
O
HOH2C
H3C
NH
NH
O
N
H
H3C
O
N
H
Metaxyl
Pentoxyl
Các sunfametazin, dẫn xuất của pirimiđin, là sunfamit có đặc tính
kháng khuẩn mạnh được dùng phổ biến trong điều trị nhiễm khuẩn [3].
Thí dụ:
H 3C
H3C
N
N
NH2
NHSO2
NHCONHSO2
N
N
H3COOC
H3C
H 3C
CH3
N
O 2N
NHCONH
NO2.HO
N
CH3
Một số hợp chất chứa dị vòng pirimiđin được dùng làm thuốc trừ sâu
như điaveriđin; đimpylat,’Enheptin-P’, isocil, vixin và đivixin(2,6-điaminohiđroxipimiđin-4(3H)-on),
convixin
hiđroxipirimiđin-2,4(1H,3H)-đion),
axit
và
orotic
isouraxin
(axit
(6-amino-5-
2,6-đioxo-1,2,3,6-
tetrahiđropirimiđin-4-cacboxylic)…
Trong số các dẫn xuất của pirimiđin các dẫn xuất hiđroxi được nhiều
tác giả quan tâm đến, do khả năng tạo phức của các dẫn xuất này với các ion
kim loại. Có khá nhiều phương pháp tổng hợp các dẫn xuất này. Chẳng hạn
phương pháp đóng vòng từ axetylaxeton với ure, [26]:
5
CH(OEt)2
NH2
+
CH(OEt)2
H2N
N
EtOH,HCl
S
N
SH
1.2. CÁC PHƯƠNG PHÁP TẠO VÒNG PIRIMIĐIN
Có nhiều phương pháp để tổng hợp dị vòng pirimiđin. Tuy nhiên
phương pháp tổng hợp thông dụng nhất là tổng hợp dị vòng pirimiđin từ hai
hợp phần ba nguyên tử không vòng [9]. Cụ thể là đi từ 1,3-đicacbonyl và hợp
phần 1,1-điamimo.
O
H2N
N
-2H2O
+
H
O
N
HN
Thí dụ:
CH3
CH3
H2N
O
N
-2H2O
OH
+
O
N
HN
CH3
CH3
Axetyl axeton
Ure
O
OH
COOH
H2SO4
HO
COOH
Axit malic
-H2O, -CO
O
H
O
Axit f omylaxetic
6
NH
(NH2 )2 CO
H2SO4, 90 0C
N
Uraxin
O
Cl
N
C6 H5 N(CH3 )2
POCl3, t 0
N
H2/Pd, C
Cl
N
MgO
N
2,4-Dicloroprimidin
Pirimidin
Một phương pháp mới được dùng để tổng hợp pirimiđin là ngưng tụ
giữa hợp chất aminocacbonyl với formamit [28].
Thí dụ:
H
NH2
O
piperidini axetat
+
NH2
NH2
O
t0
N
N
1.3. TÌNH HÌNH TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU DẪN XUẤT CỦA
PIRIMIDIN
Để điều chế các axit hiđroxiaxetic người ta thường cho ancolat phản
ứng với axit cloaxetic. Tuy nhiên đối với các axit pirimiđin -2-yloxiaxetic
người ta có thể cho pirimiđin-2(1H)-on tác dụng với axit cloaxetic trong
nước, phản ứng xảy ra tương đối dễ dàng [33].
Năm 1998, Taran và cộng sự [23] đã tổng hợp được 2- metoxi-4,6đimetylpirimiđin.
Một số tác giả đã tổng hợp được các este của axit α-( pirimiđin-2-yloxi) ankanoic. Năm 1989, Đavid Phillip [11] đã điều chế được một số este
của axit 2-( 4,6-đimetylpirrimiđin-2-yloxi) axetic bằng phản ứng của 4,6đimetylpirimiđin-2(1H)-on với este metyl-2-brompropionat có mặt K2CO3 và
thu được sản phẩm với hiệu suất 31%. Sau đó chuyển hóa thành dạng axit tự
do qua phản ứng thủy phân và nghiên cứu đặc tính của các hợp chất này. Tác
giả cũng đã thăm dò khả năng diệt cỏ và tác dụng ức chế sự phát triển cây lúa
với các chất điều chế được.
7
R2
Me
N
R1
N
N
OCHR3CONHSO2R4
N
Me
R1=R2=R3=Me, R4=Ph
OCHMeCO2R
R=H, Me
Elingboe [27] đã điều chế axit primiđin-2-ylaxetic bằng phản ứng của
pirimiđin hoặc pirimiđin- 2(1H)-on với etyl bromaxetat hoặc tert-butyl
bromaxetat, sau đó thủy phân este sinh ra. Ngoài ra, các tác giả đã tìm hiểu
nghiên cứu về cấu trúc và hoạt tính sinh học của các chất tổng hợp được. Kết
quả cho thấy nhóm hợp chất này có khả năng kiềm chế quá trình đục thủy tinh
thể khi thí nghiệm trên loài chuột.
Một số dẫn xuất của 4,6-đimetylpirimiđin được Chen Fusheng và Yu
Zongsheng [24] tổng hợp và nghiên cứu năm 1992.
R= 4-ClC6H4, 4-F2CHOC6H4
R1 = Me, 4-MeC6H4, 4-ClC6H4
R2 = CH3C(CH3)=CH, CCl2=CH
Kết quả thử hoạt tính sinh học của các chất này cho thấy các hợp chất
điều chế được có khả năng diệt một số loại côn trùng.
8
Tiếp sau đó năm 1995, Baumann [15] đã điều chế được một số dẫn
xuất của pirimiđin có công thức sau:
R2
R4
N
YHCCO26CR
R
5
N
Z
R3
X= N, CH.
Y= O,S
Z=CHO. CO2H, CO2H thê
R2, R3= Hal, ankyl, ankoxyl, ankylthio.
R4= ankyl, R6= ankyl
R5= H, ankyl, ankenyl, ankylcacbonyl,
xicloankyl, phenyl....
Sau đó tác giả nghiên cứu hoạt tính sinh học của các chất đó, kết quả
cho thấy các chất này không có khả năng diệt cỏ và không có tác dụng điều
hòa sinh trưởng.
Một số dẫn xuất O- thế của 4,6- đimetylpirimiđin -2(1H)-on đã được
Kingge [12] tổng hợp và nghiên cứu vào năm 1997
R2
N
Y= CO2H, CO2Me, CN
R1= Me, Et
R2= Me, OMe
OYCHPh2R1
N
R2
Y
Este của axit cacboxylic nói chung là nguyên liệu để tổng hợp các
hiđrazit thế axit bằng phản ứng giữa este với hiđrazin hiđrat ở các nồng độ
khác nhau. Tuy vậy chưa có tác giả nào tổng hợp và nghiên cứu hiđrazin của
etyl (4,6- đimetylpirimiđin-2-ylsunfanyl) axetat và các hiđrazon.
Qua tra cứu tài liệu chúng tôi nhận thấy rằng:
1. Các dẫn xuất của dị vòng pirimiđin có khả năng diệt nấm, diệt
khuẩn, khả năng chữa bệnh và kích thích sự tăng trưởng của thực vật....
9
2. Việc chuyển hóa thioure và axetyl axeton thành một số dẫn xuất dị
vòng piriđazin đến nay ít được nghiên cứu.
3. Các hợp chất (4,6- đimetylpirimiđin-2-yl) hiđrazin cùng các
hiđrazon của chúng chưa được đề cập nhiều trong các tài liệu tham khảo.
Do vậy, chúng tôi chọn đề tài: “Tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc
một số hiđrazon dẫn xuất của pirimiđin ” với mục đích tìm kiếm chất mới,
nghiên cứu cấu trúc, tìm ra mối liên hệ giữa cấu trúc và tính chất góp phần
phát triển hướng nghiên cứu ở bộ môn Hóa học hữu cơ về dẫn xuất của
piriđazin xuất phát từ thioure và axetyl axeton.
10
Chương 2. THỰC NGHIỆM
2.1. TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG PIRIMIĐIN
2.1.1. Tổng hợp 4,6-đimetylpirimiđin-2(1H)-thion(T1)
Sơ đồ phản ứng:
S
S
H2N
NH2
+
O
O
CH3
1)HCl/etanol,t o
2) K2CO3
NH
SH
CH3
CH3
N
N
CH3
H3C
N
CH3
T1
Hòa tan 78 gam ( ≈ 1 mol) thioure vào 100 ml etanol rồi thêm 150ml
HCl đặc khuấy kĩ cho thioure tan hết. Cho thêm 120 gam (≈ 1,2 mol)
axetylaxeton. Đun hồi lưu hỗn hợp trong vòng 30 phút. Để nguội, lọc tinh thể
tạo thành và rửa với etanol lạnh (2x30ml) rồi sấy khô thu được 154 gam (hiệu
suất 87%) hợp chất T1. HCl ở dạng bột màu vàng.
Chuyển hóa T1.HCl sang dạng T1 tự do bằng cách hòa tan 18 gam
T1.HCl vào 24 ml nước nóng. Để nguội và cho dần từng lượng nhỏ bột
K2CO3, khuấy kĩ đến không thấy bọt khí thoát ra (pH ≈ 7-8, lượng K 2CO3 ≈
18 gam). Lọc kết tủa và rửa với nước lạnh đến pH trung tính. Sấy khô sản
phẩm thu được 11 gam T1 (hiệu suất 88%). Sản phẩm T1 ở dạng bột màu
vàng. Kết tinh lại trong nước thu được tinh thể hình kim màu vàng, nóng chảy
ở 211- 212oC.
2.1.2. Tổng hợp axit (4,6- đimetylpirimiđin-2-ylsunfunyl) axetic (T2)
Sơ đồ phản ứng:
S
NH
CH3
SCH2COOH
SH
N
N
CH3
N
N ClCH2COOH
H3C
CH3
11
H3C
N
CH3
Hòa tan 1,40 gam ( 0,1 mol) T 1 và 0,4 gam NaOH trong 15 ml nước.
Đun hồi lưu hỗn hợp trong thời gian khoảng 30 phút, tắt bếp và để nguội
hỗn hợp.
Cho vào cốc 1,42 gam ClCH2COOH và 1,26 gam NaHCO3 thêm một
lượng nước vừa đủ cho đến khi pH = 7- 8. Đổ hỗn hợp thu được vào bình cầu.
Đun hồi lưu hỗn hợp khoảng 3 giờ.
Đổ hỗn hợp thu được vào một cốc khác, làm lạnh sau đó axit hóa bằng
HCl loãng đến pH = 2 – 3. Kết tủa tách ra dưới dạng tinh thể nhỏ mầu trắng.
Lọc tách kết tủa, tinh chế sản phẩm bằng dung môi etanol : H 2O với tỉ lệ 1:4.
Sản phẩm thu được ở dạng kết tinh, màu trắng.
2.1.3. Tổng hợp etyl ( 4,6- đimetylpirimiđin- 2ylsunfunyl) axetat.(T3)
Sơ đồ phản ứng:
SCH2COOC2H5
SCH2COOH
N
+
N
H3C
C2H5OH
H2SO4 d
N
N
H 3C
CH3
CH3
Hòa tan 1,98 gam (0,01 mol) T 2 bằng etanol khan (khoảng 5-6ml) rồi
cho vào bình cầu đáy tròn 100ml, thêm 0,5ml H2SO4 đặc, đun hồi lưu hỗn hợp
trong vòng 10-12 giờ. Làm nguội hỗn hợp, để bay hơi tự nhiên este dưới
dạng chất lỏng, sánh có mùi thơm.
2.1.4. Tổng hợp (4,6-đimetylpirimiđin- 2-yl) hiđrarin (T4).
Sơ đồ phản ứng:
NHNH2
SCH2COOC2H5
N
H3C
N
Etanol
to
+ N2H4
CH3
12
N
H3C
N
CH3
Hòa tan 2,26 g (0,01 mol) T 3 bằng 10ml etanol. Cho tiếp 0,64 ml N 2H4
(0,02mol) hiđrazinhiđrat 80% lắc đều cho hỗn hợp đồng nhất, đun hồi lưu hỗn
hợp trong khoảng 2 giờ. Để nguội sau đó tiếp tục cho thêm 0,5 ml
hiđrazinhiđrat 80% và đun thêm 2 giờ nữa, lặp lại thêm 2 lần nữa. Sau đó đổ
hỗn hợp ra cốc, đun đuổi bớt dung môi, để nguội sản phẩm rắn tách ra dưới
dạng bột màu trắng. Lọc tách sản phẩm rắn, tinh chế lại trong dung môi etanol
khan thu được sản phẩm có nhiệt độ nóng chảy là 161-162 0C, hiệu suất phản
ứng đạt 75%.
2.1.5. Tổng hợp hiđrazon từ (4,6-đimetylpirimiđin-2-yl) hiđrazin
Sơ đồ phản ứng:
NHNH2
N
H3C
N
NHN = CHHr
+
N
Hr-CHO
CH3
H3C
N
CH3
Hòa tan 0,138 gam (1.10-3mol) T4 vào 15ml etanol khan trong bình cầu
50ml, thêm vào đó một lượng hợp chất anđehit dị vòng thơm ( đã hòa tan
trong etanol) theo tỉ lệ mol (1:1). Đun hồi lưu trong vòng 8-12 giờ. Để nguội,
cho bay hơi dung môi chất rắn tách ra được kết tinh lại nhiều lần trong dung
môi thích hợp.
2.2. XÁC ĐỊNH NHIỆT ĐỘ NÓNG CHẢY VÀ CÁC TÍNH CHẤT PHỔ
2.2.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy
Nhiệt độ nóng chảy của các chất được đo trên máy GALLEMKAMP
tại bộ môn Hóa hữu cơ, khoa Hóa học, trường Đại học Sư phạm Hà Nội.
2.2.2. Phổ hồng ngoại (IR)
Phổ hồng ngoại của các chất được xác định bằng phương pháp ép viên
với KBr khan trên máy FTIR IMPACT tại Phòng hồng ngoại, Viện Hóa học,
Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam.
13
2.2.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR, 13C-NMR, HSQC, HMBC của
các chất được xác định trong dung môi thích hợp trên máy Brucker Avance
500MHz tại Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam.
14
Chương 3. TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC
3.1. TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC MỘT SỐ HỢP CHẤT
CHỨA DỊ VÒNG CỦA PIRIMIĐIN
Sơ đồ tổng hợp:
O
O
H 3C
CH3
(H 2N)2CS/H +
S
SH
HN
N
N
CH 3
H3C
N
T1
CH 3
H3C
ClCH2COOH
SCH 2CH3OOH
N
SCH2CH 3OOC2H5
N C H OH, H SO d, to
2 5
2
4
CH 3
H 3C
N
H 3C
(T 2)
N
CH3
(T 3)
H2NNH 2
NH N C-Hr
H
N
N
H 3C
(T 5-7 )
NHNH 2
N
Hr- CHO
CH 3
H 3C
H r:
CHO CH3
O
( T 5)
O
( T 6)
15
CHO
N
CH 3
(T 4)
CHO
N
H
( T 7)
Phần này trình bày phương pháp tổng hợp và xác định cấu tạo phân tử
một số dẫn xuất thế ở vị trí số 2 của 4,6- đimetylpirimiđin.
Bảng 1: Số liệu tổng hợp một số dẫn xuất
Z
N
N
CH3
Hợp
chất
-Z
-SH
T1
và
CH3
Dạng bề
ngoài
dạng TT hình kim,
thioxo
màu vàng sáng
tnc (0C)
HS
(%)
DMKT
214- 215
88
Nước
Etanol :
T2
-SCH2COOH
TT màu trắng
124-125
68
nước
(1:4)
Chất lỏng,
T3
-SCH2COOC2H5
T4
trong suốt,
không màu
TT, hình kim
-NHNH2
màu trắng
-
89
-
164-165
75
etanol
3.1.1. Tổng hợp và cấu tạo của 4,6-đimetylpirimiđin-2(1H)-thion
Phản ứng (1) là quá trình đóng vòng pirimiđin giữa axetylaxeton và
thioure với tỉ lệ mol 1:1 trong dung môi etanol có mặt HCl:
S
H2N
S
NH2
+
O
CH3
H+
NH
SH
N
N
N
(1)
O
CH3
CH3
CH3
Cơ chế phản ứng có thể như sau:
16
CH3
T1
CH3
R1
R
O
R1
1
+2H+
O
R2
OH +H NCONH
2
2
NH2
OH
NH2
R2
R1
OH
S
R2
-2H+
OH
OH
NH
S
R2
NH
OH
+2H+
R1
R1
N
N
S
SH
NH
R
2
NH
-2H+
S
-2H2O
N
H
N
R
R1
R1
2
R2
OH2
NH
S
R2
NH
OH2
Theo tài liệu [1] cần đun hồi lưu hỗn hợp trong hai giờ rồi để nguội 24
giờ sẽ thu được tinh thể muối T1. HCl với hiệu suất 80%. Để chuyển hóa
sang dạng tự do T1 tác giả đã dùng NaOH cho phản ứng với T1 đến pH = 7.
Tuy nhiên khi tiến hành thực nghiệm chúng tôi nhận thấy rằng đối với
phản ứng (1) theo các tài liệu đưa ra: thời gian phản ứng khá lâu, trong giai
đoạn chuyển hóa từ dạng muối clohidrat sang dạng tự do nếu dùng KOH hoặc
NaOH thì rất dễ gây biến đổi sản phẩm do phản ứng toả nhiệt mạnh. Do đó
chúng tôi đã cải tiến phản ứng này như sau: đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng từ
15 - 30 phút, dùng K2CO3 rắn để trung hòa HCl khi chuyển hóa từ dạng muối
sang dạng tự do. Như vậy thời gian phản ứng đã giảm xuống đáng kể và hiệu
suất phản ứng đạt được là 88%.
Sản phẩm T1. HCl rất khó nóng chảy và dễ bị phân hủy khi đun nóng.
Chúng tôi đã tiến hành ghi phổ hồng ngoại của hợp chất T1.
Sản phẩm T1 có nhiệt độ nóng chảy 214 -2150C. Tinh thể T1 hoặc màu
vàng sáng, tan ít trong nước, dễ tan trong etanol. Trên phổ IR chúng tôi
nhận thấy có pic hấp thụ với ν= 1625 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của
17
liên kết C=N, bên cạnh đó trên phổ còn xuất hiện pic có hấp thụ ν= 1227 cm-1
đặc trưng cho liên kết C=S (xem hình 1). Điều này chứng tỏ phân tử T1 tồn tại
ở cả hai dạng do quá trình tautome hóa.
SH
N
H3C
N
CH3
Hình 1. Phổ IR của 4,6-đimetylpirrimiđin-2(1H)-thion
Ngoài ra trên phổ còn thấy các pic đặc trưng cho các liên kết và các
nhóm trong phân tử như: 3138 cm-1(NH), 2931 cm-1 và 2824 cm-1 (CH no),
1566 cm-1 (C=C thơm), 3039 cm-1 (C-H thơm),…
Như vậy, công thức cấu tạo của T1 đúng như dự kiến và phù hợp với tài
liệu tham khảo.
18
3.1.2. Tổng hợp và cấu tạo axit (4,6 – dimetylpirrimiđin-2ylsunfanyl) axetic
Phản ứng (2): là giai đoạn ngưng tụ các chất T1 với cloaxetic, được tiến
hành tương tự tài liệu [33]. Sau khi thu được các hợp chất T2 chúng tôi tiến
hành ghi phổ IR (bảng 2 và hình 2).
SCH2COOH
N
H3C
N
CH3
Hình 2. Phổ IR của T2
Hợp chất T2 có nhiệt độ nóng chảy 124-125 0C, tồn tại ở dạng tinh thể
khối to, màu trắng, ít tan trong nước, dễ tan trong etanol.. Trên phổ hồng
ngoại của T2 chúng tôi tìm thấy các pic hấp thụ có ν=3489 cm -1 rộng và tù đặc
trưng cho dao động hóa trị của liên kết O-H trong nhóm COOH có liên kết
hidro liên phân tử, liên kết C-H của dị vòng thơm có pic hấp thụ tại 3050 cm -1
còn liên kết C- H no có pic hấp thụ ở 2929 cm -1, dao động hóa trị của liên kết
C=O axit tại ν= 1731 cm -1 , các liên kết C=C, C=N có ν= 1639 cm -1, 1580 cm1
, 1532 cm-1...
19
3.1.3. Tổng hợp và cấu tạo etyl (4,6- đimetylpirimiđin-2-sunfanyl) axetat
Để tổng hợp các este, phương pháp chung là đun hỗn hợp axit với
rượu dư có mặt H 2SO4 làm xúc tác. Bằng cách này chúng tôi đã thu được
hợp chất T3.
SCH2COOC2H5
SCH2COOH
N
H3C
N
+
C2H5OH
H2SO4 d
N
H 3C
CH3
N
CH3
Hợp chất T3 tồn tại dạng chất lỏng không màu, có mùi thơm, sôi ở
1600C . T3 dễ tan trong etanol, tan trong benzen, ít tan trong nước. Trên phổ
hồng ngoại có đầy đủ các pic hấp thụ đặc trưng cho các liên kết và các nhóm
trong phân tử (xem hình 3). Chẳng hạn như: dao động hóa trị của liên kết C-H
thơm tại 3050 cm-1, liên kết C-H no có pic hấp thụ tại 2925 cm -1¸ liên kết C=O
của este hấp thụ tại ν= 1722 cm-1, các liên kết C=C, C=N có pic tại 1582 và
1535 cm-1. Kết quả ghi phổ T3 cho thấy xác nhận phản ứng (3) đã xảy ra.
20
