Giáo trình Hóa dược (Tập 2 Sách đào tạo dược sỹ đại học) Phần 2

C hương 5

THUỐC ĐIỀU TRỊ LAO VÀ PHONG

MỤC TIÉU
1. Trinh bày được các nhóm thuốc dùng trong điều trị lao và phong, bao gồm tên
mỗi nhóm, tên các thuốc chính trong mỗi nhóm, nguyên tắc sử dụng thuốc trong
điều trị lao và phong.
2. Vẽ được công thức cấu tạo, phân tích công thức cấu tạo đ ể trình bày các tính
chất lý hoá và ứng dụng các tính chất đó trong định tính và định lương các
thuốc: Isoniazid; ethambutol; pyrazinam id; ethionam id; dapson; clofazimin.

1. CÁC THUỐC Đ IỂ U T R Ị LAO
Bệnh lao là một bệnh nhiễm khuẩn, chủ yếu do Mycobacterium tuberculosis
gây ra. Thường gặp nhất là bệnh lao phổi, ngoài ra còn có bệnh lao ở các cơ quan
khác ngoài phổi. Nếu được điều trị đúng, bệnh lại do các loại vi khuẩn nhạy cảm
với thuốc gây ra thì hầu hết các trường hợp bị bệnh lao đều có thể điều trị khỏi
hoàn toàn. Nếu không được điều trị thì chỉ sau 5 năm, một nửa sô" bệnh nhân sẽ
bị chết.
Vi khuẩn lao là vi khuẩn ái khí, hình que, không tạo bào tử. Thành tê bào
của vi khuẩn lao được tạo ra bồi các acid mycolic liên kết chéo vối nhau nên có
độ thấm rấ t thấp. Vì vậy, sau khi nhuộm Gram, màu không bị mất khi cho vào
dung dịch acid trong cồn nên được gọi là loại vi khuẩn kháng acid “acid-fast
bacilli” (AFB) và đại đa sô" kháng sinh không có tác dụng đối với vi khuẩn lao.
Một đặc tín h quan trọng của vi khuẩn lao là dễ sinh ra các chủng đột
biến kháng thuốc nên phải kết hợp nhiều thuốc trong điều trị, phải điều trị
đúng phác đồ.
Ngày nay, các thuốc dùng điều trị lao được chia làm hai nhóm:
+ Thuốc điều trị lao nhóm một “the first-line agents”: Nhóm này gồm 5
thuốc là isoniazid, rifampicin, pyrazinamid, etham butol và
streptomycin, chúng được dùng trong mọi phác đồ điều trị lao. Các

thuốc nhóm này có chỉ số điểu trị cao, ít độc.
+ Thuốc điểu trị lao nhóm hai “the second-line agents”: Các thuốc nhóm
này hoạt lực th ấp hơn, độc hơn thuốc nhóm một và chỉ dùng khi bệnh
177


n h â n không dung n ạp được thuốc nhóm m ột hoậc k h i V I k h u ẩ n lao
k h á n g th uốc nhóm một. Thuốc nhóm h ai gồm kan a m y cin . am ikacin,
capreom ycin là d ạ n g thuôc tiêm ; ethionam id, cycloserm . PAS ...dùng
đường uống.
ở nước ta , theo chương tr ìn h chông lao quốc gia n ăm 1999. p hác đồ điều
tr ị lần đ ầu cho b ệnh n h â n lao n h ư sau:

Người lớn 2 SHRZE/IHRZE/5 H 3R 3E 3 = 2 SIRPE/IIRPE/ÕI3R 3E 3.
Trẻ em

2HRZ/4HR

= 2IRP/4IR

Hiện nay, trên th ế giới, phác đồ điểu trị lần đầu cho bệnh nhân bị lao ở
những nước có tỷ lệ mắc bệnh lao cao như ở nước ta là: 2IRPE/4IR.
Liều dùng: Liều dùng cho người lớn (tính theo mg/kg cân nặng) và được
trình bày ở bảng 5.1 và liều dùng cho trẻ em trìn h bày ở bảng 5.2.
Bảng 5.1. Liều dùng cho người lớn

Tên thuốc

Liều cách quãng

Liều dùng hàng ngày

3 lán/tuẩn

2 lấn/tuán

5(5)

15(10)

15(15)

(R)

10(10)

10 (10)

10(10)

Pyrazinam id (P)

30 (25)

70 (35)

70 (50)

Etham butol

15(15)

40 (30)

50(45)

0(15)

0(15)

0(15)

Isoniazid
Rifam picin

(1)

(E)

Streptom ycin (S)

(Những chữ số trong ngoặc là của Việt Nam)
Bảng 5.2. Liều dùng cho trẻ em tính theo mg/kg cân năng
Tên thuốc

Dùng hàng ngày

3 lẩn/tuắn

2 lán/tuán

(I)

15 (300 mg)

30 (900 mg)

30 (900 mg)

Rifam picin

(R)

15 (600 mg)

15 (600 mg)

15 (600 mg)

Pyrazinam id

(P)

2 0 ( 2 g)

60 (3 g)

60(4 g)

Etham butol

(E)

15

30

50

Streptom ycin

(S)

30(1.0 g)

30 (1.5 g)

30 (1.5 g)

Isoniazid

(Những chữ số trong ngoặc là liều tối đa).

1.1. T huốc đ iể u t r ị lao nhóm m ộ t (còn gọi là thuốc chống lao th iế t yếu; thuốc
điểu tr ị lao tuyến một; the first-line agents)
■
178

;uiit 0*j í ‘jậb rtíữà qảriỉ

190Â ’fcfcn


ISONIAZID
T ên khác: IN H
Biệt dược: Iso tam in e; L aniazid; N ydrazid; PM S Isoniazid; Rim ifon.
C ô n g th ứ c :

o
/N H 2
'N

c 6h 7n 3o 3

ptl: 137,1

Tên kh o a học: H y d razid củ a acid isonicotinic.
Đ iề u ch ế:
Cho h y d ra z in tá c d ụ n g vối m eth y l isonicotinat:

T ín h c h ấ t:
L ý tín h :
B ột k ế t tin h tr ắ n g hoặc tin h th ể k h ô n g m àu, dễ ta n tro n g nước, hơi ta n
tro n g eth an o l, r ấ t khó ta n tro n g e th e r.
Hoá tín h :
H oá tín h củ a iso n ia zid là h o á tín h c ủ a n h â n p y rid in , c ủ a nhóm chức
hyd razid .
- Đ un ch ế p h ẩm vối n a tri ca rb o n a t k h a n giải phóng pyridin có m ùi đặc biệt.
- Tác dụng với d ung dịch bạc n itra t và đun nóng tạo tủ a đen củ a bạc kim loại.
ọ

- Dung dịch ch ế phẩm trong ethanol, khi tác dụng vói l-cloro-2,4dinitrobenzen trong môi trường kiềm tạo m àu đỏ nâu.
0 2N
R-

N 02

179


o

NaOH

>=N -ONa

•N O
C 2 H 5O H

- D ung dịch c h ế p h ẩm tro n g nước, tá c dụng với d u n g dịch đồng su lfa t tạo
m àu x a n h da trờ i và có tủ a . Đ un nóng, dung dịch chuyển san g m à u xanh
ngọc th ạ c h và có bọt k h í bay ra.

- D ung dịch chê ph ẩm tro n g eth an o l, tá c d ụ n g với v a n ilin và đ u n nóng tạo
tủ a m àu vàng.

ÒH

ÒH

N goài các p h ả n ứng trê n , có th ể đ ịn h tín h isoniazid b ằ n g phư ơng p h á p so

sánh phổ hấp th ụ tử ngoại, hồng ngoại so với phổ chất chuẩn.
Đ ịn h lượng:

Bằng phương pháp đo acid trong môi trường khan, bằng phương pháp đo
quang phô hấp th ụ vùng tử ngoại, bằng phương pháp đo brom hoặc iod.
T ro n g p h ư ơ ng p h á p đo brom , c h ấ t c h u ẩ n có th ể là d u n g d ịch brom ch u ẩn ,
d u n g dịch k a li b ro m a t c h u ẩ n và lượng brom dư được xác đ ịn h b ằ n g phương

pháp đo n a tri thiosulfat hoặc đo nitrit.
C ông dụng:

Isoniazid có tác dụng ức chế việc tổng hợp acid mycolic, th àn h p h ầ n cơ bản
của th à n h t ế bào vi k h u ẩ n lao, p h á vỡ th à n h t ế bào n ê n vi k h u ẩ n lao bị chết.
C hỉ địn h :
D ù n g ph ố i hợp các th u ố c k h á c để đ iề u t r ị t ấ t cả các d ạ n g lao, k ể cả lao
m à n g não. U ống hoặc tiê m b ắp , n g à y m ộ t lầ n , người lá n 300 m g; tr ẻ em
10

mg/kg cân nặng.

180


D ạng bào chế: Xirô; viên nén; thuốc tiêm.
Tác d ụ n g phụ:
Khi d ù n g có th ể gây viêm gan, viêm dây th ầ n k in h ngoại biên. Đê phòng
viêm dây th ầ n kin h ngoại biên, cần uông kèm v itam in B6.

PYRAZINAMID
Biệt dược: T ebrazid; pm s-P yrazinam ide.
C ô n g th ứ c :

N
CONH2

C5H 5N 30

ptl: 123,1

Tên khoa học: P y razin-2-carboxam id
Đ iề u chế:
D ecarboxyl hoá acid 2,3-pyrazindicarboxylic tạo acid m onocarboxylic;
este r hoá acid n ày b an g m ethanol, s a u đó đem am id hoá bằng am oniac.
^ n\ ^ cooh

^ nw C 0 0 H

^ n^

cooch,

, / N ^ conh,

T ín h c h ấ t:
L ý tính:
Bột k ế t tin h trắ n g , hơi ta n tro n g nước, khó ta n tro n g e th a n o l và diclorom eth an , r ấ t khó ta n tro n g eth er.
Hoá tính:
Hoá tín h củ a py razin am id là hoá tín h của n h â n p y razin và của nhóm chức

amid. P y razin am id h ấ p th ụ m ạnh bức xạ tử ngoại, dễ bị th u ỷ p h â n k h i đ u n vối
dung dịch kiềm , có th ể tạo m uối khi tác dụng với các m uôi khác.
- D ung dịch c h ế ph ẩm 0,005% tro n g nước, ở v ù n g sóng từ 290 nm đến
350 n m có m ột cực đ ại h ấp th ụ ở 310 nm . D ung dịch c h ế p h ẩm 0,0001%
tro n g nước, ỏ v ù n g sóng từ 230 n m đ ến 290 nm có m ột cực đ ại h ấ p th ụ ở
268 nm với độ h ấ p th ụ riê n g từ 640 đ ến 680.
- Đ u n sôi c h ế p h ẩm tro n g d u n g dịch n a tr i hydroxyd, hơi bốc lên làm x an h
giấy q u ỳ đỏ.

- Tác dụng với dung dịch sắt (II) sulfat tạo m àu vàng, thêm dung dịch
n a tr i h y d ro x y d loãng, m àu b iến sa n g x a n h đen.

181


Định lượng:
B ằng phương p h áp đo acid tro n g môi trư ờ ng kh an ; bàng phương p h á p đo
q u an g phổ h ấp th ụ tử ngoại (thườ ng đo ở 268 nm , lấy giá trị A ( 1°0.1 cm) tại
bước sóng n ày là 650 để tín h k ế t quả); bằng phương p h áp đo am oniac giải
phóng sau k h i th u ỷ phân.
C ông dụng:
D ùng phối hợp vói các thuổic chống lao k h ác để điều trị b ện h lao.
P y razin am id có tác dụng kìm hoặc diệt vi k h u ẩ n lao tu ỳ theo nồng độ và độ
n h ạy cảm của vi k h u ẩ n đối với thuốc, ở pH th ấ p (n h ư tro n g các đ ại th ự c bào),
p y razin am id có tác dụng m ạ n h n h ấ t n ên được d ù n g để d iệ t các vi k h u ẩ n lao
ch uyển h oá chậm . Do độc với gan, dễ tạo các ch ủ n g đột b iến k h á n g thuốc và
không có tá c d ụ n g đối với vi trù n g lao không h o ạ t động ch u y ê n hoá nên
py razin am id không d ù n g điểu tr ị lao d ài ngày.
K hi d ù n g có th ể gây đ a u khớp, viêm khớp do g ú t, độc với gan.

ETHAMBUTOL HYDROCLORID
Biệt dược: Etibi; M yam butol.
C ô n g th ứ c :
R , C H 2OH

H
C 10H 24N 2O2.2H Cl

H
'X '^ C H j
c h 2o h

- 2HCI

ptl: 277,2

T ên khoa học: 2,2’-(ethylendiim ino)-dibutanol dihydroclorid.
T ín h c h ấ t:
L ý tín h :
Bột k ế t tin h trắ n g , không m ùi, vị đắng; dễ ta n tro n g nưóc, ta n trong

ethanol, rấ t khó tan trong ether, cloroforra. Etham butol vững bền với nhiệt độ
và á n h sán g , dễ h ú t ẩm . Đ iểm chảy k h o ả n g 202°c.
H oá tín h :

Hoá tín h nổi bật của etham butol là tín h base. Khi tác dụng với các acid,
e th a m b u to l tạ o m uối. M uối hydroclorid dễ ta n tro n g nưốc v à là c h ế p h ẩ m dược

dụng. Dựa vào tín h base này, nhiều dược điển dùng phương pháp đo acid
tro n g môi trư ờ n g k h a n để đ ịn h lượng eth am b u to ỉ.

Khi tá c dụng với dung dịch đồng sulfat, ethambutol tạo muôi phửc có màu
x a n h đậm . P h ả n ứ ng n à y được d ù n g để đ ịn h tín h v à đ ịn h lượng eth am b u to l.
182


N goài ra, tro n g phân tử etham buto l có hai nguyên tử carbon b ấ t đối xứng
nên có các đồng p h á n quang học. T ính ch ấ t này có th ể d ù n g để đ ịn h tín h và
địn h lượng eth am butol.
C ông dụng:
E th am b u to l là thuốc tổng hợp có tác dụng kìm k h u ẩ n chọn lọc đôi với các
loại M ycobacterium bằng cách khuếch tá n vào tro n g vi k h u ẩ n và ức c h ế quá
trìn h p h â n chia tê bào của chúng.
C hỉ định:
D ùng k ế t hợp với các thuốc chông lao khác để điều tr ị tấ t cả các d ạn g lao,
kể cả lao m àng não. Ngoài ra , eth am b u to l còn được dùng để điểu trị các bệnh
do nhiễm M ycobacterium không điển h ìn h n h ư MAC “M ycobacterium a viu m
co m p lex'.
D ạng bào chế: V iên n én 100 mg; 400 mg.
K hi d ù n g có th ể gây viêm khớp do g ú t (acute gouty ath ritis), viêm dây
th ầ n kin h th ị giác sau n h ã n cầu. Vì lý do này, trẻ em dưới 6 tuổi không được
chỉ địn h d ù n g eth am b u to l.

STREPTOM YCIN VÀ RIFAM PICIN

(xem chưong 4)

1.2. T h u ố c đ iề u t r ị la o n h ó m h a i

ETHIONAMID

B iệt dược: T re cato r
C ô n g th ứ c :

C 10H 8 N2S
T ên k h o a học:

ptl: 166,2

2-Ethylpyridin-4-carbothioamid.

T ín h c h ấ t:
L ý tín h :

Bột kết tin h màu vàng hoặc các tinh thể nhỏ màu vàng; thực tế không
tan trong nưốc, ta n trong methanol, hơi ta n trong ethanol, khó ta n trong
ether. Điểm chảy 158°c đến 164°c.
183


Hoá tính:
Hoá tín h của ethionam id là hoá tín h của n h â n pyridin. của nhóm chức
thioam id. E th io n am id h ấp th ụ m ạnh bức xạ tử ngoại, có tín h base, có tín h acid
yếu. ứng d ụ n g các tín h c h ấ t đó đê định tín h và định lượng eth io n am id .
- D ung dịch chê phẩm 0,001% trong methanol, ở vùng sóng từ 230 nm đẻn 350
nm có một cực đại hấp th ụ ở 290 nm với độ hấp th ụ riêng từ 380 đèn 440.
- D ung dịch chê phẩm tro n g m ethanol tạo tủ a m àu n âu đen với thuốc thử
bạc n itra t.
Đ ịn h lượng:
B ằng phương pháp đo acid tro n g môi trư ờ ng k h a n , d u n g mỏi acid acetic,
chỉ th ị đo điện th ê . T rong phép đ ịn h lượng này, m ột p h â n tử acid percloric

p h ản ứn g với m ột p h â n tử ethionam id.
C ông d ụ n g :
E th io n am id là thuốc kìm k h u ẩ n đối vối M. tuberculosis; có tác dụng ức
chê việc tổ n g hợp các peptid.
C h ỉ địn h :
D ùng phối hợp với các thuốc chông lao k h ác để điều trị tấ t cả các dạng
lao, kể cả lao m àng não k h i thuốc chông lao nhóm m ột không có tá c dụng; khi
bện h n h â n không dùng được các thuốc chông lao nhóm một. Ngoài ra,
eth io n am id còn được dùng phối hợp vỏi các thuốc chông lao k hác để điều trị
nh iễm M ycobacterium không điển h ìn h n h ư MAC (M ycobacterium avium
complex)-, k ế t hợp với các thuốc chông phong k hác để điểu tr ị b ện h phong.
L iều lượng:
Tro n g điều tr ị các loại M ycobacterium nêu trê n , uống mỗi lầ n 250mg,
ngày 2 đ ến 3 lần . D ạng viên n én 250 mg.
K hi d ù n g có th ể gây viêm gan hoặc v à n g da; viêm dây th ầ n k in h ngoại
biên, rốì loạn tâ m th ầ n , th iể u n ă n g tu y ế n giáp hoặc bưóu giáp, giảm đường
hu y ết, viêm d ây th ầ n k in h m ắt, p h á t b an da. Để phòng viêm dây th ầ n kinh
ngoại vi, d ù n g kèm v itam in B6.
2. CÁC TH U Ố C Đ IỂ U T R Ị PH O N G
B ệnh p hong là m ột b ện h n h iễ m k h u ẩ n do M ycobacterium leprae sinh ra.
H iện nay, trê n t h ế giới có kho ản g 2,4 triệ u người bị b ện h và h à n g n ăm có
kh o ản g 600.000 trư ờ ng hợp nhiễm mói. Các k h u vực có tỷ lệ b ệ n h n h â n cao là
các v ù n g hẻo lá n h th u ộ c ch â u Á, c h â u P h i, c h â u M ỹ L a tin h . T rê n 80% các
trư ờ n g hợp bị b ệ n h phong trê n t h ế giối thuộc m ột s ố nưóc n h ư Ấn Độ, T ru n g
Quốc, M yam ar, In donesia, B razil và N igeria.
Thuốc điểu tr ị b ện h phong gồm 3 thuốc chính: dapson, rifam picin và
clofazimin. Để làm giảm việc tạo th àn h các chủng đột biến kháng thuốc và

184

tá n g h o ạt lực điều trị, tro n g điểu tr ị bệnh phong, luôn p h ải k ết hợp các thuốc
trê n với n h au .
Theo Tố chức Y t ế T h ế giới, có m ột sỏ' phác đồ điều trị phong n h ư sau:
B ệ n h p h o n g có ít v i k h u ẩ n : Uống dapson 100 m g/ngày; rifam picin 600
m g /th án g và d ù n g trong 6 th án g .
Đ ô i vớ i b ệ n h n h ả n có n h iê u vi k h u ẩ n : Uống, dapson 100 mg cùng
clofazimin 50 mg/ngày (không cần giám sát) và 600 mg rifam picin cùng 300 mg
clofazim in/tháng (phải giám sát) và kéo dài tối thiểu 2 năm , thường là 5 năm cho
đến khi kiểm tr a AFB âm tính.

D APSON
Tên khác: DDS.
Biệt dược: Avlosulfon.
C ô n g th ứ c :

H2N ^

C12H 12N20 2S

ptl: 248,3

Tên khoa học: 4,4’-su lp h o n y ld ian ilin hoặc 4,4’-diam ino diphenyl sulfon.
Đ iề u ch ế:
B enzen tá c d ụ n g với acid sulfuric tạo phenyl sulfon. N itra t hoá phenyl
sulfon tạo d ẫ n c h ấ t 4,4’-dinitro. K hử hoá d ẫn c h ấ t này b ằn g th iếc và acid
hydrocloric hoặc các c h ấ t khử khác tạo dapson.

T ín h c h ấ t:
L ý tính:

B ột k ế t tin h trắ n g hoặc trắ n g hơi vàng, khó ta n tro n g nước, dễ ta n tro n g
aceton, hơi ta n tro n g eth an o l. D apson ta n tro n g các acid vô cơ loãng.

185


Hoá tính:
Hoá tín h của dapson là hoá tín h củ a am in thơm bậc n h ấ t, của n h â n thơm
và của nhóm sulfon.
- Tác d ụ n g vói tác n h â n oxy hoá n h ư acid n itric hoặc hydro peroxyd và
đ u n nóng tạo ion su lfat. Xác đ ịn h ion su lfa t b ằn g th u ố c th ủ b a ri clorid.
- D ung dịch chê phẩm 0,0005% tro n g m ethanol, ở vùng sóng từ 230 nm

đến 350 nm có hai cực đại hấp th ụ ở 260 nm và 29Õ nm. Độ hấp thụ riêng
tạ i các cực đ ại này lầ n lượt là 700 đến 760 và 1150 đến 1250.
- Đ ịnh tín h dapson b ằn g p h ả n ứng tạo ph ẩm m àu azo và đ ịn h lượng
d ap so n b ằ n g phương p h á p đo n itrit.
- C ũng có th ể đ ịn h tín h dapson dựa vào điểm chảy. Đ iểm chảy của dapson

từ 175°c đến 18 1 °c.
C ông d u n g :
Là m ột sulfon, cơ chê tá c d ụ n g củ a dapson có lẽ là ức chê việc tông hợp
các folat n h ư các sulfonam id; n g h ĩa là có tác d ụ n g đổi k h á n g với acid paraam inobenzoic.
C hỉ địn h :
D ùng phôi hợp với các thuốc chống phong k h ác để điều trị tấ t cả các loại
bệnh phong do M. leprae gây ra.
L iều lượng và cách dùng: N hư trìn h bày ở trê n .
Ngoài ra , dapson còn được d ù n g để đ iểu tr ị b ệ n h viêm d a d ạ n g herpes
“d e rm a titis h erp etifo rm is”; u n ấm tia “actinom ycotic m ycetom a”; phòng bệnh
số t ré t (phốỉ hợp p y rim eth a m in ); đ iểu trị viêm phổi do P n e u m o cy stis carinii...

CLOFAZIMIN
B iệt dược: L am p rene.
C ô n g th ứ c :

C H 3-C JH -C H 3

H

C27H22C12N4

186

ptl: 473,4


T ẻn
khoa
học:
3-(4-cloranilino)-10-(4-clorophenyl)-2,10-dihvdrophenazin-2ylideneisopropylamin.
T ín h c h ấ t:
L ý tín h :
Bột m ịn, m àu n âu hơi đỏ, không m ùi hoặc h ầ u n h ư không mùi; th ự c tê
không ta n tro n g nưốc, ta n tro n g cloroform , khó ta n tro n g eth an o l, r ấ t khó ta n
tro n g eth er.
Hoá tính:
Hoá tín h nổi b ậ t củ a clofazim in là hoá tín h củ a hệ dây nôi đôi lu â n phiên
tương đối dài. Vì vậy, c h ế p h ẩm có m àu, h ấ p th ụ m ạnh bức xạ tử ngoại và cả
bức xạ v ù n g trô n g thấy.
- D ung dịch c h ế p h ẩm 0,001% tro n g d u n g dịch acid hydrocloric 0,01N

tro n g m e th an o l có h a i cực đ ại h ấ p th ụ ở 283 nm và 487 nm với độ hấp
th ụ tương ứ n g lầ n lượt là 1,30 và 0,64.
- T ác d ụ n g với acid hydrocloric tạo sản ph ẩm có m àu tím đậm , m àu
chu y ển s a n g đỏ v àn g khi kiểm hoá b ằn g n a tri hydroxyd.
- Dược điển A nh 2001 d ù n g phương p h áp sắc ký lỏng h iệu n ă n g cao để
đ ịn h tín h và đ ịn h lượng clofazim in, detecto r ƯV ở 280 nm.
C ông d ụ n g :
C lofazim in là thuốc chổng phong nhóm hai; có tác d ụ n g d iệ t M. leprae
chậm . C lofazim in được d ù n g điều trị b ện h phong kể cả k h i vi k h u ẩ n phong
k h án g d ap so n do M. leprae gây ra . K hi điều tr ị lần đ ầu loại b ện h phong có
nh iều vi k h u ẩ n , p h ải dùng k ế t hợp vối các thuốc chống phong k hác để n g ăn
ngừa p h á t tr iể n ch ủ n g k h án g thuốc.
D ạng bào chế: V iên n a n g 50 mg và 100 mg.
C hú ý:
K hi d ù n g clofazim in, nước tiểu, mồ hôi, p h â n , nưốc bọt... có m à u do
clofazim in hoặc sản p h ẩm chuyển hoá của nó đào th ả i ra.

187


Chương 6

CÁC THUỐC ĐIỂU TRỊ NẤM

MỤC TIÊU
1. K ể tên và trình bày cơ ch ế tác dụng của các nhóm thuốc dùng trong điều trị
nấm; các thuốc thường dùng trong mỗi nhóm và chỉ định dùng của môi thuốc.
2. Trình bày được cóng thức cấu tạo, các tính chất lý hoá và ứng d ụ n g các tính
chất đó trong kiểm nghiệm các thuốc: Clotrimazol; ketoconazol; fluconazol;
naftifin hydroclorid; am photericin B; nystatin; griseofulvin.

Đ ại đa số nh ữ n g người bị bệnh n ấm là bị nhiễm ở ngoài da hoặc niêm
mạc các hốc cơ thể.
Về m ặ t b ện h căn, có th ể chia th à n h h ai nhóm b ện h nấm : (1) B ệnh nấm
da (derm atophytoses) do các loại n ấm biểu bì (.E p id erm o p h y to n), nấm
M icrosporium và T richophyton gây r a và (2) b ện h n ấm do các loại n ấm men
h oại sin h gây bệnh (pathogenic saprophytic yea sts) gây ra , nó cũ n g gây nhiễm
trê n da và niêm mạc. M ột sô loại n ấm m en hoại sin h n h ư A spergillus,
Blastom yces,
C andida,
Coccidioides,
Paracoccidiodes,
Cryptococcus,
H isto p la sm a , S p oro th rix và T orulopsis, tro n g n h ữ n g điều k iện xác đ ịn h có khả
n ă n g xâm n h ậ p vào các kho an g ổ sâu hơn tro n g cơ th ể và gây b ệ n h n ấ m toàn
th â n . B ệnh n ấm n ày khó đ iều tr ị và có khi đe doạ đ ến cuộc sống b ện h n hân.
T ro n g n h ữ n g n ăm g ần đây, việc điều tr ị b ệ n h n ấm n ày càng trở n ê n quan
trọ n g vì tỷ lệ n h ữ n g người bị nhiễm n ấm cơ hội n g ày càng tă n g . N h ữ n g người
bị nh iễm n ấm cơ hội là n h ữ n g người d ù n g th u ố c ức c h ế m iễn dịch s a u phẫu
th u ậ t ghép cơ q uan, người bị u n g th ư ; n h ữ n g người bị suy giảm m iễn dịch.
Ngoài ra , việc bội n h iễ m n ấm ở đường tiê u hoá, n h iễ m n ấm cục bộ do lạm
d ụ n g các k h á n g sin h phô rộng n h ư te tracy c lin ngày càng phổ biến.
Vì vậy, việc n g h iê n cứu sử dụng th u ố c điều tr ị n ấm không ngừ n g p h át
triể n và th u ố c điều tr ị n ấm ngày càng phong phú.
Đ ầu tiê n người t a p h á t h iệ n th ấ y rằ n g , các acid béo có tro n g m ồ hôi có
tác d ụ n g kìm n ấm , từ đó, các acid béo hoặc m uối củ a ch ú n g được d ù n g tro n g
đ iêu tr ị n h ư acid propionic, n a tr i ca p ry lat, acid undecylenic; s a u đó là các
m uôi kẽm v à đồng n h ư k ẽm pro p io n a t, k ẽm ca p ry lat. Các acid thơ m , đ ặc b iệ t
là acid salicylic và các dẫn ch ất của nó, do có tác dụng làm tróc lóp sừng trên
d a n ê n được đ ư a vào đ iều t r ị nấm . T ấ t cả các th u ố c n ê u trê n ch ỉ có tá c d ụ n g

188


tạ i chỗ để điểu trị n ấm ngoài da. K hi nhiêm n ấm ngoài da sâu , các thuôc trê n
k hông có tác d ụ n g và k h án g sinh griseofulvin được đưa vào sử d ụ n g với tác
d ụ n g to àn th â n . S au griseofulvin, các k h á n g sin h polyen n h ư n y sta tin ,
am p h o tericin B và pim aricin cũng được đưa vào điều trị. Vào n h ữ n g năm
1960, ở các p hòng th í nghiệm ở Bỉ đã kh ám p h á ra các d ẫn c h ấ t im idazol th â n
d ầu có phố' k h án g nấm rộng và từ đó các d ẫn c h ấ t im idazol và triazol có tác
d ụ n g tương tự cũ ng được đưa vào sử dụng. G ần đây, các thuốc k h án g n ấm mỏi
thuộc loại ally lam in n h ư n aftifin và te rb in a fin đã được đ ư a vào điêu trị bệnh
nấm . S au đây là các nhóm thuốc chính d ù n g đ iều trị b ện h n ấm hiện nay.
1. CÁC AZOL
Do cơ ch ế tác dụng giông n h au , các d ẫn c h ấ t im idazol và triazol được gộp
vào cùng m ột nhóm và gọi chung là các azol. v ề tác dụng, các azol có tác dụng
chông nhiễm n ấm bề m ặ t ở da và niêm mạc; có tác dụng chống các loại nấm gây
nhiễm to àn th â n . Ớ nồng độ cao (fam : micro mol), ch ú n g có tá c dụng diệt nấm . ơ
nồng độ th ấ p (nm: nano moi), chúng có tác dụng kìm nấm . Các thuổic kh án g
nấm azol ức chê các enzym cytochrom p 450 của nấm , các enzvm này r ấ t cần
th iết đế dem ethyl hoá các 14a-m ethylsterol th à n h ergosterol. Ergosterol là
sterol chủ yếu của m àng t ế bào nấm . Khi ergosterol không được tạo th à n h ,
m àng tê bào n ấm bị tổn thương nên làm th a y đổi chức n ăn g và độ th ấ m của
màng, d ẫn đến làm m ấ t các c h ấ t q u an trọ n g trong tê bào nấm n h ư ion kali, các
acid am in và n ấm bị tiêu diệt.
Các th u ố c k h á n g n ấm loại azol cũng ức c h ế các enzym cytochrom P450
oxydase ở người n ên ch ú n g ức chê việc sin h tổng hợp các horm on steroid, làm
tă n g nồng độ tro n g h u y ế t tương của các thuốc chuyển hoá th ô n g qua các
enzym n ày . v ề tá c d ụ n g này, các thuốc d ẫn c h ấ t triazo l ức chê cytochrom P450
kém hơn loại im idazol.

Đối với các C a ndida a lb ica n , các thuốc azol ức chê việc b iến đổi bào tử
chồi th à n h sợi n ấm gây bệnh.
T ro n g sô' các th u ố c điều trị n ấm th u ộ c d ẫn c h ấ t azol, có ba c h ấ t có tác
dụng to à n th â n là fluconazol, itraconazol và ketoconazol, các thuốic còn lại có
tác d ụ n g tạ i chỗ k ể cả ketoconazol.
Về cấu tạo hoá học, tấ t cả các hợp c h ấ t nhóm n ày p h ả i ch ứ a n h â n
im idazol hoặc 1,2,4-triazol và có tín h b ase yếu (pK a từ 6,5 đến 6,8). Các hợp
ch ấ t có tín h k h á n g n ấm m ạ n h p h ải chứ a h a i đ ến ba n h â n thơm , tro n g đó ít
n h ấ t m ột n h â n bị t h ế bởi halogen n h ư 2,4-diclorophenyl; 4-clorophenyl; hoặc
2,4-difluorophenyl. Các b ase tự do nói ch u n g không ta n tro n g nước, n h ư n g ta n
tro n g đ ại đ a s ố d u n g môi h ữ u cơ. Ngược lại, các m uối c ủ a acid n h ư n it r a t chỉ
hơi ta n tro n g nưóc, n h ư n g ta n tro n g các d u n g m ôi p h â n cực (ethanol). Các azol

dùng trong điểu trị bệnh nấm gồm clotrimazol, econazol n itrat, butoconazol
n itrat, sulconazol n itrat, oxiconazol n itrat, tioconazol, miconazol n itrat,
ketoconazol, terconazol, itraconazol, fluconazol.
189


CLOTRIMAZOL
B iệt dược: L otrim in; G yne-L otrim in; M ycelex; C an e sten ; Myclo.
C ô n g th ứ c :

C22H i7C1N2

ptl: 344,8

Tên kh o a học: l-[(2-clorophenyl) d ip h e n y lm e th y l]-l//-im id a z o l.
Đ iê u ch ế:
P h ả n ứ ng giữa im idazol và 2 -c lo ro trip h en y lm eth y l clorid, d ù n g trim eth y la m in làm c h ấ t n h ậ n proton.

T ín h c h ấ t:
L ý tín h :
Bột k ế t tin h tr ắ n g hoặc hơi vàng, th ự c t ế k h ô n g ta n ro n g nước, ta n trong
e th a n o l và d iclo ro m eth an , khó ta n tro n g e th e r; ta n tro n g các acid vô cd loãng.
Đ iểm chảy k h o ản g 141°c đến 145°c.
H oá tín h :
Hoá tín h của clotrimazol là hoá tín h của n h â n imidazol và của các góc phenyl.
C h ế p h ẩ m k h ô n g ta n tro n g nưốc, th ê m acid h y drocloric loãng, lắc, ta n
h o à n to àn .
Đ ị n h lư ợ n g :

B ằn g phương pháp đo acid trong môi trường khan, dung môi acid acetic
khan, chỉ th ị naphtholbenzein. Trong phương pháp này, một p h á n tử
clo trim azo l phản ứng với một phân từ acid percloric.

190


- D ung dịch c h ế ph ẩm 0,04% tro n g d u n g dịch acid hydrocloric 0.01M tro n g
m e th an o l, ở vùng sóng từ 230 nm đến 350 nm có h ai cực đại h ấp th ụ ở
262 nm và 265 nm.
- Vô cơ hoá rồi xác định sự có m ặ t củ a ion clorid b ằn g th u ố c th ử bạc n itra t.
C ô n g d ụ n g :

D ùng ngoài đê điều tr ị n ấm ngoài da do C a n d id a albicans gây ra; điều
tr ị nấm ở th â n , h áng, b àn c h â n do T richophyton r u b ru m , T. m entagrophytes,
E p id erm o p h yto n floccosum và M icrosporum ca n is gây r a và n h iề u loại nấm
ngoài d a khác.
D ạng bào chế:

K em bôi 1%, d u n g dịch dùng ngoài 1%, d u n g dịch rử a 1%; viên n én đ ặ t
âm đạo 100 mg và 500 mg.
Để phòng v à điều tr ị n ấ m ở m iệng-hầu do các loại C a ndida gây r a dùng
dạn g viên h ìn h th o i “lozenge” 10 mg để ngậm .
Tác d ụ n g p h ụ :
Tuy thuôc có tác dụng kh án g nhiều loại nấm , uống hấp th u tốt, song do gây
rối loạn tiêu hoá n ặn g nên không được dùng để điểu trị nhiễm nấm toàn thân.

KETOCONAZOL
Biệt dược: N izoral.
C ô n g th ứ c :

C26H 28C12N 40 4

ptl: 531,4

l-Acetyl-4-[4-[[2-(2,4-diclorophenyl)-2-(li/-imidazol-lylmethyl)l,3-dioxolan-4-yl] methoxy] phenyl] piperazin.
T ên

khoa

học:

T ín h c h ấ t:

Bột kết tin h trắ n g hoặc hầu như trắng, thực tế không ta n trong nưốc; dễ
tan trong dicloromethan, tan trong methanol; hơi ta n trong ethanol. Nóng
chảy a 148°C-152°C.
191

Đ ịnh tính:
- So sá n h phổ hồng ngoại vói phổ của c h ấ t chuẩn. Xác đ ịn h clo b àn g cách
vô cơ hoá rồi dùng thuốc th ử bạc n itra t.
- D ùng phương pháp đo phổ h ấp th ụ tử ngoại.
- D ùng các thuôc th ử chung của alcaloid để định tín h .
Đ ịn h lượng:
- D ùng phương pháp đo acid tro n g môi trư ờ ng k h a n , d u n g môi là hỗn hợp
acid acetic k h a n và eth y l m ethyl ceton, chỉ th ị đo đ iện thê. 1 p h â n tử
ketoconazol p h ản ứng với 2 p h â n tử acid percloric.
- D ùng phương pháp đo phổ h ấ p th ụ tử ngoại.
C ôn g d ụ n g :

- Đ iều tr ị b ệnh nấm do các loài Blastom yces gây r a (giống itraconazol).
- Đ iều trị bệnh viêm phổi, viêm m àng bụng, viêm đường tiế t n iệ u , bệnh
n ấm m iệng-hầu, âm hộ-âm đạo do các loài n ấ m C a n d id a gây r a (giống
fluconazol).
- Đ iều trị nấm phối, nấm móng, nấm h uyết (giống fluconazol và itraconazol).
- Ngoài ra, ketoconazol còn d ù n g điều trị u n g th ư b iểu bì, hội chứng
C ushing; p h ụ nữ rậm râu.
Uống 200-400 mg/ngày.
Là thuốc k h á n g nấm phô rộng, dùng uống để điêu tr ị n h iễ m n ấm toàn
th â n . K etoconazol dễ ta n tro n g môi trư ờ ng acid củ a d ạ dày n ê n dễ h ấ p th u , vì
vậy k hông d ù n g đồng thời cùng các thuốc làm giảm pH dạ dày.
D ạng bào chế:
Kem bôi 2%; d ầu gội “sh am poo” 1%; hỗn d ịch u ố n g 100 m g/5 ml; viên
n é n 200 mg.

FLUCONAZOL
B iệ t dư ợ c:

D iflucan.

C ô n g th ứ c :

C,3 H 12F 2N60

F

ptl: 306,27

a-(2,4-difluorophenyl)-a-(lơ-l,2,4-triazol-l-yl methyl)* 1H-1,2,4triazol- 1 -ethanol.
T ên k h oa học:

192


T ín h c h ấ t:
L ý tính:
T inh thể’ hoặc bột k ết tin h trắ n g , khó ta n tro n g nước và eth an o l. N óng
chảy ở k h o ản g 139°c.
Hoá tính:
Hoá tín h của fluconazol chủ yếu là hoá tín h củ a n h â n thơm . T uy có 6
nguyên tử nitơ tro n g 2 dị vòng triazol, song fluconazol có tín h base r ấ t yếu
(pKa kh o ản g 1,76). Vì vậy, ngoài các phép th ử ch u n g n h ư xác đ ịn h điểm chảy,
đo phổ hồng ngoại hoặc sắc ký lớp m ỏng để định tín h fluconazol th ì m ột
phương p h áp h ay được dùng để định tín h và đ ịn h lượng fluconazol là đo phổ
hấp th ụ tử ngoại.
C ông dụng:
C hủ yếu đ ể điều tr ị các bệnh n ấm do C a ndida n h ư bệnh n ấm C a ndida ở

âm đạo, m iện g -h ầu, th ự c q uản, đường tiế t niệu, m àng bụng và nhiễm C a ndida
toàn th â n n h ư C a n d id a h u y ết, C a ndida p h á t tá n , viêm phổi. N goài ra,
fluconazol còn dược d ù n g điều tr ị viêm não do Cryptococcus.
D ạng bào chế:
Viên nén, hỗn dịch uống, dung dịch tiêm truyền tĩn h mạch. Do uống h ấp
th u n h a n h và h ầ u n h ư hoàn to à n n ên chỉ d ù n g d ạn g tiêm đôi với bệnh n h â n
không d u n g n ạp hoặc không th ể d ù n g được đường uống.
2. ALLYLAM IN VÀ CÁC H ộ p CH AT

l iê n q u a n

C h ấ t đ ầu tiê n củ a nhóm là n aftifin được p h á t hiện m ột cách tìn h cờ là có
tác d ụ n g chông n ấm . K hi nghiên cứu liên q u a n cấu trú c và tá c d ụ n g củ a m ột
loạt d ẫn c h ấ t th ế naftifin, người ta đã tìm ra m ột hợp c h ấ t mới có tá c dụng
m ạnh hơn là te rb in a íìn và h ai thuốc này đã được chấp n h ậ n d ù n g điều tr ị nấm
kh u vực n h ư n ấ m b à n chân, n ấm ở đùi, n ấm ở th â n do T richophyton rubrum ,
T. m en ta g ro p h ytes, hoặc E p iderm ophyton floccosum gây ra . N goài ra,
to ln afta t, m ặc d ầ u không p h ả i loại allylam in, song cơ c h ế tá c d ụ n g và p h ổ tác
dụ n g tương tự các allylam in n ên cũng xếp vào nhóm này.
Cơ c h ế tá c d ụ n g :
Các ally la m in ức c h ế việc sin h tổ n g hợp erg o stero l ở giai đoạn đ ầ u tiên
tro n g việc tổ n g hợp nó, n g h ĩa là sự epoxy hoá sq u ale n th à n h sq u ale n epoxid.
S q u alen epoxid sau đó b iến th à n h la n so ste ro l-» 1 4 -d em e th y llan so stero l -»
ergosterol. S q u ale n không bị biến đổi sẽ tích tụ lạ i v à là m tổ n h ạ i m à n g t ế bào
nấm . K ết q u ả, n ấ m bị tiê u diệt.

Khác vôi các thuốc kháng nấm loại azol, các allylam in không ức chế các
enzym cytochrom P450, enzym tham gia sinh tổng hợp hormon steroid và
chuyển hoá thuốc.
Các aUylamin là các base yếu, dễ tạo muối hydroclorid hơi tan trong nước.

193


NAFTIFIX HYDROCLORID
B iệt dược: N aftin .
C ô n g th ứ c :

C21H 21N.HC1
T ên khoa
hydroclorid.

học:

ptl: 323,86

N -m ethyl-N -(3-phenyl-2-propenyl)-l-naphtalen

m ethanam in

T ín h c h ấ t:
Bột k ết tin h trá n g , ta n tro n g các d u n g môi p h â n cực n h ư eth a n o l, dicloro m e th an . N óng chảy ở 175°c đên 179°c.
Hoá tín h của n aftifin là tín h b ase củ a nhóm m e th y la m in , h ấ p th ụ bức xạ
tử ngoại củ a n h â n thơm , hoá tín h dây nối đôi và hoá tín h củ a acid hydrocloric
k ết hợp. Đê đ ịn h tín h , ngoài các phương p h á p n h ư đo phổ hồng ngoại, sắc ký
lỏng h iệu n ă n g cao n h ư tro n g U SP25, có th ể đ ịn h tín h và đ ịn h lượng bàng
phư ơng p h áp đo q u an g phô h ấ p th ụ tử ngoại; đ ịn h lượng b ằ n g phư ơ ng p h á p đo
acid tro n g môi trư ờ ng k h a n hoặc b ằn g phư ơ ng p h á p đo kiềm tro n g m ỏi trườ ng
eth an o l.
C ông dụng:
Đ iểu tr ị n ấm da chân, n ấ m da đùi, n ấ m d a th â n , n ấ m râ u , n ấm da đầu,

n ấm da n h iề u m àu “tin e a versicolor” h ay n ấm m ặ t trờ i “su n fu n g u s”.
D ạ n g d ù n g : K em 1%; gel 1%;

3. CÁC KHÁNG SINH CHỐNG NAM
M ột s ố k h á n g sin h chống n ấm có cấ u tạ o phức tạ p được p h â n lập từ vi
k h u â n tro n g đ ấ t đêu chứ a m ột vòng la cto n lớn với h ệ d ây nối đôi lu â n phiên.
Các c h ấ t n ày k h ác các k h á n g sin h m acrolid loại e ry th ro m y c in về kích thưóc
vòng lacto n v à sự có m ặ t c ủ a h ệ dây nối đôi liên hợp n ê n c h ú n g được gọi là các
polyen.
D ựa vào k ích thư ốc vòng lacton, các k h á n g s in h chông n ấ m được ch ia làm
h a i nhóm : C ác polyen có vòng 26 c a n h n h ư n a ta m y c in (p im aricin ) v à các

polyen có vòng 38 cạnh như n y statin và am photericin B. T ất cả các kh án g sinh
n à y đ ều c h ú a đường deoxyam inohexose liê n k ế t glycosid; k h á c n h a u về sô

lượng dây nối đôi trong vòng lacton: natam ycin là pentaen, n y statin là hexaen
và am photericin B là heptaen.
194


Các k h án g sin h polyen là các thuốc k h á n g n ấm phổ rộng, tác d ụ n g m ạnh
trê n các n ấm m en sinh bệnh, mốc và n ấm da. T uy n h iê n , do độc, khó ta n tro n g
nước và k h ô n g vững bển về m ặ t hoá học n ên việc sử d ụ n g tro n g điều tr ị nhiêm
nấm to àn th â n bị h ạ n chế. C hỉ có am p h o tericin B là được d ù n g đê điểu trị
nhiễm n ấm to àn th â n n ặn g dưối d ạn g d u n g dịch tiêm tru y ề n tĩn h m ạch. Các
k h án g sin h polyen khác chỉ dùng điều tr ị n h iễ m n ấm bề m ặt.
Về cơ c h ế tác dụng, các k h án g sin h n ày liên k ế t vói các stero l trê n m àng
tê bào n ấm , làm th a y đôi độ th ấ m củ a m àng n ên các th à n h p h ầ n q u a n trọ n g
tro n g tê bào bị th o á t r a ngoài, đặc biệt là ion k ali và n ấm bị tiêu diệt. Tuỳ theo
nồng độ m à các k h á n g sin h polyen có tá c d ụ n g kìm n ấm hoặc d iệ t nấm .

AM PH OTERICIN B
B iệt dược: Fungizone; Am phocin.
C ô n g th ứ c :

A m p h o tericin được p h â n lập từ loài xạ k h u ẩ n Streptom yces n o d u su s có
tro n g m ẫu đ ấ t lấy từ V enezuela vào n ăm 1956 bởi Gold và cộng sự. v ề sau ,
người ta xác đ ịn h rằ n g , đây là h a i c h ấ t có cấu tạo r ấ t giông n h a u và đ ặ t tê n là
am p h o tericin A và B. A m photericin B có h o ạ t tín h m ạ n h hơn và được dùng
tro n g điều trị.
T ín h c h ấ t:
L ý tính:
Bột k ế t tin h m àu v àn g hoặc v àn g d a cam , th ự c t ế không ta n tro n g nưóc
và eth an o l, ta n tro n g dim eth y lsu lp h o x id v à p ropylen glycol; khó ta n tro n g
dim eth y lfo rm am id , r ấ t khó ta n tro n g m ethanol.
H oá tín h :
H oá tín h c h ín h c ủ a a m p h o te ric in B là củ a h ệ d ây nối đôi lu â n p h iên , củ a
n h ó m a m in và n h ó m carboxylic tự do.

195


- Vì có tín h lưỡng tín h n ên có tê n gọi là am photericin.
- Tạo m uôi hơi ta n tro n g nước khi tá c d ụ n g với acid hydrocloric hoặc các
d u n g dịch hydroxyd kim loại kiểm .
- Dễ m ất hoạt tính khi tiếp xúc với án h sáng, trong môi trường kiểm hoặc acid.
- D ung dịch chê phẩm 0,0005% trong m ethanol, ở vùng sóng từ 300 - 450 nm
có 3 cực đại hấp th ụ ở 362, 381 và 405 nm. Tỷ số độ hấp th ụ ở 362 nm so với
381 nm là 0,57-0,61; tỷ sô”độ hấp th ụ ở 381 so vối 405 nm là 0,87-0.93.
Các dược điển d ù n g phương p h áp vi sin h đê đ ịn h lượng am p h o tericin B.

C ông d ụng:
A m p h o tericin B có tác d ụ n g chông n ấ m và n g u y ên sin h động vật.
- Điều trị các bệnh nấm gây r a do A spergillus fu m ig a tu s, Blastomyces
d erm atitidis, C andida, Coccidioides im m itis, Cryptococcus neoformans,
viêm m àng trong tim do nấm (fungal endocarditis), viêm nội n h ã n do nấm
C andida, bệnh nấm do H istoplasm a capsulatum , viêm phúc m ạc do thâm
tách hoặc không phải do thẩm tách, điêu trị và n g ăn chặn viêm m àng não
do Cryptococcus neoform ans, Coccidiodes im m itis, C andida, Sporothrix
schenckii và các loại Aspergillus.
- Đ iếu tr ị các bệnh n ấm M ucor, b ện h n ấm h u y ế t (fungal cepticem ia), nấm
đường tiế t niệu, viêm não -m àn g não do các loại N aegleria.
D ạ n g bào chế:
Bột đông khô p h a tiêm gồm am p h o tericin B 50 mg, n a tr i deoxycholat 41
mg, n a tr i p h o sp h a t 20,1 mg. Kem bôi ngoài 3%, d u n g dịch d ù n g ngoài 3%;
th u ố c mõ 3%.

NYSTATIN

chỉ "

ptl: 926,08

196


N y statin là k h án g sinh polyen được p h â n lập lần đ ầu tiên vào năm 1951
từ s . noursei bởi H azen và Brown.
T ín h c h ấ t:
L ý tín h :
B ột k ế t tin h m àu vàng hoặc hơi vàng, dễ h ú t ẩm ; r ấ t khó ta n tro n g nước,

dễ ta n tro n g d im ethylform am id, khó ta n tro n g m ethanol; thực tê không ta n
tro n g e th an o l và e th e r. N y sta tin không bền với n h iệ t độ, độ ẩm và á n h sáng.
H oá tính:
- Hoá tín h của n y statin tương tự hoá tín h của am photericin B; nghĩa là tín h
base của nhóm am in, hoá tín h của nhóm chức acid tự do và hoá tín h của hệ
dầy nối đôi luân phiên (song hệ này không dài bằng hệ dây nốì đôi trong
am photericin). Vì vậy, phổ hấp th ụ tử ngoại của n y statin khác với phô hấp
th ụ tử ngoại của am photericin B.
- D ung dịch ch ế phẩm 0,001% trong m ethanol, ở vùng sóng từ 220-350 nm có
4 cực đại h ấp th ụ ở 230; 291; 305 và 319 nm và m ột vai ở 280 nm. Tỷ số độ
h ấp th ụ ở 291 và 319 nm so với độ hấp th ụ ỏ 305 nm lần lượt là 0,61 đến
0,73 và 0,83 đến 0,96. Tỷ sô' độ hấp th ụ ở 230 nm so với độ h ấ p th ụ ỏ 280
nm là 0,83 đ ến 1,25.
C ông d ụ n g :
D ùng để phòng và điều tr ị nấm m iệng-hầu, n ấm ngoài da, n ấm âm hộâm đạo do các loại C an d id a gây ra. N goài ra , còn d ù n g để điều tr ị b ện h n ấm
râu, nấm da đầu.
D ạng bào chế:
Do u ố n g h ầ u n h ư không h ấ p th u nên d ạn g bào c h ế là d ạn g kem , bột pha
để súc, viên đ ặ t âm đạo...

GRISEOFULVIN
Biệt dược: Fulvicin; G rifulvin V; G risactin.
C ô n g th ứ c :

197


Tên khoa học: 7-cloro-2\4,6-trim ethoxy-6'-m ethylspiro [benzofuran-2(3//), 1'[2]-cyclohexen]-3,4'dion.
Đ iê u chế:
B ằng phương pháp vi sinh tổng hợp, thường dùng các chùng P enicillium

p a tu lu m đã chọn lọc.
T ín h c h ấ t:
L ý tín h :
Bột r ấ t mịn, m àu trắ n g hoặc trắ n g hơi vàng, kích thước th ô n g thường
dưối 5 um, không m ùi, không vị. G riseofulvin thự c t ế không ta n tro n g nước, dễ
ta n tro n g d im ethylform am id và te traclo ro eth a n ; khó ta n tro n g e th an o l và
m ethanol. Nóng chảy ở khoảng 220°c.
Hoá tính:
Hoá tín h của griseofulvin là hoá tín h củ a n h â n thơm , củ a nhóm methoxy
g ắn vào n h â n thơm, của vòng 2-cyclohexen-3,4-dion; n g h ĩa là h ấ p th ụ m ạnh
bức xạ tử ngoại, cho p h ả n ứng tạo m àu với thuốc th ử M arki (form aldehyd và
acid su lfu ric đặc); cho p h ản ứng của ion clor sau khi vô cơ hoá chê phẩm .
Để địn h tín h , các dược điển hay dùng p h ản ứ ng tạo m àu với kali
bicro m at v à acid sulfuric (tạo m àu đỏ vang):

Griseofulvin —

H2SO4

Đế’ địn h lượng, các dược điển dùng phương p h áp đo q u an g phổ h ấ p th ụ tử
ngoại (đo ở bước sóng 291 nm , lấy giá tr ị A (1%, 1 cm) là 686 để tín h k ế t quả).
Cóng dụng:
D ùng để điều t r ị n ấm da (derm atophytoses) 1^1ư n ấm d a trê n th â n , n ấm ở
háng, nấm b àn chân, nấm da đ ầu và tóc, n ấm râ u , n ấ m móng. G riseofulvin
không có tác d ụ n g đối với b ện h n ấ m do C a ndida gây ra.
D ạng bào chế: V iên n ang, viên nén, hỗn dịch uống.

198

Chương 7

THUỐC ĐIỂU TRỊ BỆNH DO KÝ SINH TRÙNG

MỤC TIẺU
1. Trinh bày được các thuốc điều trị g iu n sán thường dùng bao gồm tên thuốc,
công thức cấu tạo, các tính chất lý hoá và ứng d ụ n g các tính chất đó trong kiểm
nghiệm; chỉ đ ịn h dừng của m ỗi thuốc.
2. T rình bày được các thuốc điều trị bệnh sốt rét thường dùng bao gồm tên thuốc,
công thức cấu tạo, p h â n tích công thức cấu tạo đ ể trình bày các hoá tín h chính
và ứng d ụ n g các hoá tín h đó trong p h a chế, kiểm nghiệm; chỉ định dùng của
mỗi thuốc.
3. Trình bày được các thuốc điều trị lỵ am ip và Trichom onas thường dừng bao
gồm tên thuốc, công thức cấu tạo, các tính chất lý hoá, mối liên quan giữ a các
tín h chất lý hoá với các phép th ử đ ịn h tính và đ ịn h lượng; chi đ ịn h dùng của
m ỗi thuốc.

T ro n g ch ư ơ n g n ày sẽ tr ìn h bày các thuốc sau:
- Thuốic đ iểu t r ị b ệ n h g iu n sán.
- Thuốc đ iề u t r ị b ệ n h

số t rét.

- T h u ố c đ iề u tr ị b ện h lỵ am ip và T richom onas.
1. T H U Ố C Đ IỂ U T R Ị B Ệ N H G IU N SÁN
G iu n s á n k ý sin h th u ộ c động v ậ t đ a bào. B ệnh g iu n s á n ở người r ấ t phổ
biến tr ê n th ê giới. T rê n 2 tỷ người là v ậ t ch ủ c ủ a các loại g iu n s á n k h ác n h a u
và s ố lượng n à y n g à y c à n g tă n g do di d ân , du lịch, tă n g d iệ n tích đ ấ t c a n h tá c,
p h á t tr iể n ốc sên dưới nước...Vì vậy, th u ố c d ù n g để đ iề u tr ị g iu n s á n là vô cù n g
q u a n trọ n g .

S au đ ây là m ộ t s ố th u ố c chính.

199


DIETHYLCARBAMAZIN CITRAT
B iệt dược: H etraz an .
C ô n g th ứ c :
ch
ch

2- c o o h

H O -(j:-C O O H

3- n

C H í-C O O H

ptl: 391,42

c i0h 21n 3o C'6eH8.0,
^7

T ên kh o a h ọc: N ,N -d ieth y l-4 -m eth y lp ip era zin -l-c arb o x am id dihydrogen 2h y d ro x y p ro p an -l,2 ,3 -trica rb o x y lat.
Đ iề u chế:
P ip era zin tác d ụ n g vói die th y lc arb am o y l clorid, s a u đó đem m e th y l hoá ở
vị tr í 4 b ằn g hỗn hợp acid form ic và form aldehyd. S ản p h ẩm tạ o th à n h cho tác
d ụ n g với acid citric với tỷ lệ mol b ằn g n h a u th u được d ie th y lc a rb a m a z in citrat.

HN

Ọ
ìí
H -C -O H

T
Õ

LI Ọ—ỵ/

3

\

A y d c im c Diethỵlcarbamaãn

/

^ C 2H5

citrat

T ín h c h ấ t:
L ý tính:
Bột k ế t tin h trắ n g , k h ô n g m ù i hoặc hơi có m ùi, h ú t ẩm . N óng chảy ỏ
k h o ản g 138°c với sự p h â n hu ỷ . D ie th y lc a rb a m a z in c itr a t r ấ t dễ ta n trong

nước, ít tan trong ethanol, thực tế không ta n trong aceton, cloroform và ether.
H oá tính:

S ự có m ặ t c ủ a n h â n p ip e razin , carb o x am id v à nh ó m d ie th y ỉa m in là m cho
d ie th y lc arb am a zin có tín h b ase, dễ bị th u ỷ p h â n ; các tín h c h ấ t đó được ứng

dụng trong định tính, định lượng và pha chế.
- D ạn g c h ế p h ẩ m dược d ụ n g là d ạ n g m uối d ie th y lc a rb a m a z in c i tr a t vì nó

vững bền, dễ ta n trong nưốc hơn diethylcarbam azin base.
- Đ ịn h lượng b ằ n g ph ư ơ n g p h á p đo acid tro n g m ôi trư ờ n g k h a n , d u n g m ôi

là hỗn hợp acid acetic và anhydrid acetic, chỉ th ị tím tin h thể. Trong
phương p háp định lượng này, chỉ một nitơ tham gia ph ản ứng.

200


- D ung dịch c h ế ph ẩm tro n g nưóc cho p h ả n ứ n g tạo tủ a với các th u ố c th ử
ch u n g củ a alcaloid.
- Để đ ịn h tín h muối citrat, d ù n g th u ố c th ử calci clorid.
- Đ un sôi c h ế p hẩm tro n g d u n g dịch n a tr i hydroxyd 10%, hơi bốc lên làm
x a n h giấy quỳ đỏ. Acid hoá môi trườ ng, giải phóng k h í carbonic làm đục
nước vôi trong.

cH
C H i - N N - C - N v 2 5 Na(^ CH3- N N H
X C2H5 t

+ Na2C 03 » (CiHshNH

(C2H5)2N H +N a0 H - 1* 2C2H50H + NH3/ ; Na2C 0 3 + HC1 - L - ^ N a C l^ C C ^ H iO
C ông d ụ n g :

Thuốc chọn lọc điều tr ị b ện h g iu n chỉ. N goài ra , d ie th y lc a rb a m a z in c itra t
còn d ù n g điều trị chứng tă n g bạch cầu ưa eosin n h iệ t đới “T ropical
eosinophillia”.
D ạng bào chế: V iên n é n 50; 200 và 400 mg.

ALBENDAZOL

C 12H 15N 3 O 2 S

ptl: 265,3

Tên kh o a học: M eth y l [5-(propylthio)-lií-benzim idazol-2-yl] ca rb a m a t.
T ín h c h ấ t:
L ý tín h :
Bột k ế t tin h trắ n g hoặc hơi vàng; th ự c t ế k h ô n g ta n tro n g nưóc, dễ ta n
tro n g acid formic khan; ít ta n tro n g diclo ro m eth an ; th ự c t ế k h ô n g ta n tro n g
eth an o l.
H oá tín h :
H o á tín h của albendazol là tín h b ase; h o á tín h củ a nh ó m chức e s te r,
nhóm chức amid; hoá tín h của n h ân thơm, úng dụng:

201