Nghiên cứu tổng hợp và khảo sát hoạt tính sinh học một số dẫn xuất chứa dị vòng benzodthiazole

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM HÀ NỘI
--------

VŨ THỊ ÁNH TUYẾT

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH SINH HỌC
MỘT SỐ DẪN XUẤT CHỨA DỊ VÒNG BENZO[d]THIAZOLE

Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
Mã số: 60.44.01.14

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÓA HỌC

Người hướng dẫn khoa học: TS. Dương Quốc Hoàn

HÀ NỘI – 2017


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên em xin bày tỏ sự kính trọng và biết ơn sâu sắc tới TS. Dương Quốc
Hoàn, người thầy đã dành nhiều tâm huyết, tận tình hướng dẫn và giúp đỡ em trong
suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thiện đề tài này.
Em xin chân thành cảm ơn Phòng sau đại học, các thầy cô giáo trong Khoa
Hóa học, bộ môn Hóa hữu cơ, trường Đại học sư phạm Hà Nội đã tạo điều kiện,
giúp đỡ em thực hiện đề tài này.
Trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài, em luôn nhận được sự giúp
đỡ, động viên, khích lệ từ gia đình, bạn bè. Đó là động lực vô cùng quý báu giúp em
có thể vượt qua những khó khăn trong quá trình thực hiện đề tài của mình. Em vô
cùng cảm ơn tình cảm và sự giúp đỡ của mọi người đã dành cho em.
Xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày

tháng

năm 2017

Học viên

Vũ Thị Ánh Tuyết

i


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan bản luận văn này là kết quả nghiên cứu của cá nhân tôi. Các số
liệu và tài liệu được trích dẫn trong luận văn là trung thực. Kết quả nghiên cứu này
không trùng với bất cứ công trình nào đã được công bố trước đó.
Tôi chịu trách nhiệm với lời cam đoan của mình.

Hà Nội, tháng 6 năm 2017
Tác giả

Vũ Thị Ánh Tuyết

ii


MỤC LỤC
MỞ ĐẦU ..................................................................................................................... 1
1. Lí do chọn đề tài ................................................................................................... 1

2. Mục đích nghiên cứu ............................................................................................ 2
3. Đối tượng nghiên cứu ........................................................................................... 2
4. Phương pháp tiến hành nghiên cứu ...................................................................... 2
CHƯƠNG I. TỔNG QUAN ....................................................................................... 3
1.1.

Cấu tạo và tính chất của dị vòng benzo[d]thiazole và benzo[d]oxazole .......... 3

1.1.1.

Cấu tạo ........................................................................................................... 3

1.1.2.

Tính chất ........................................................................................................ 3

1.2.

Phương pháp tổng hợp ...................................................................................... 3

1.3.

Hoạt tính sinh học của dị vòng benzo[d]thiazole và benzo[d]oxazole ............. 4

1.3.1.

Hoạt tính sinh học của dị vòng benzo[d]thiazole .......................................... 4

1.3.2.

Hoạt tính sinh học của dị vòng benzo[d]oxazole .......................................... 9

CHƯƠNG II. THỰC NGHIỆM ................................................................................ 16
2.1. Hóa chất, thiết bị và sơ đồ tổng hợp .................................................................. 16
2.1.1.

Hóa chất và thiết bị sử dụng để tổng hợp.................................................... 16

2.1.2.

đ tổng hợp các chất .............................................................................. 16

2.2. Tổng hợp ............................................................................................................ 17
2.2.1.

Tổng hợp chất chìa khóa T1d ...................................................................... 17

2.2.2.

Tổng hợp các dẫn xuất từ nhóm hiđroxi của T1d........................................ 18

2.2.3.

Tổng hợp các hợp chất vòng từ hai nhóm hiđroxi và amin của T1d ........... 20

2.3. Nghiên cứu cấu trúc ........................................................................................... 24
2.3.1. Phổ h ng ngoại ............................................................................................... 24
2.3.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ........................................................................... 24
2.3.3. Phổ khối lượng ................................................................................................ 24
2.4. Hoạt tính sinh học .............................................................................................. 25

CHƯƠNG III. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .......................................................... 27
3.1.

Tổng hợp ......................................................................................................... 27

iii


3.2. Cấu trúc .............................................................................................................. 33
3.2.1. Xác định cấu trúc bằng phổ IR ....................................................................... 33
3.2.2. Xác định cấu trúc bằng phổ cộng hưởng từ proton ........................................ 33
3.2.3. Xác định cấu trúc bằng phổ khối lượng M ................................................... 78
3.3. Thử hoạt tính kháng khuẩn ................................................................................ 80
3.4. Xử lý số liệu và công bố trên tạp chí chuyên ngành .......................................... 80
KẾT LUẬN .............................................................................................................. 81
TÀI LIỆU THAM KHẢO ...................................................................................... 82
PHỤ LỤC ................................................................................................................. 89

iv


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Viết tắt

Viết đầy đủ

13

Phổ cộng hưởng từ cacbon 13

1

C NMR

H NMR

HMBC

Phổ cộng hưởng từ proton
Heteronuclear Multiple Bond Coherence (phổ 2 chiều tương
tác gián tiếp C-H)

HSQC

Heteronuclear Single Quantum Correlation (phổ 2 chiều
tương tác trực tiếp C-H)

IR

Phổ hồng ngoại

MS

Phổ khối lượng

NMR

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân

q

Quartet

s

Singlet

t

Triplet

m

Multiplet

d

Doublet

DMF

N,N-dimetylformamide

NEt3

Trimethylamine

v

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.1. Trạng thái, màu sắc, dung môi kết tinh và hiệu suất phản ứng ................ 31
Bảng 3.2. T1d (cm-1) ................................................................................................. 33
Bảng 3.3. Số liệu phổ cộng hưởng proton, cacbon của chất T5a .............................. 35
Bảng 3.4. Số liệu phân tích phổ proton, cacbon, HMBC của T4b............................ 39
Bảng 3.5. Số liệu phổ cộng hưởng từ proton và cacbon của chất T4c...................... 41
Bảng 3.6. Số liệu cộng hưởng từ proton, cacbon và HMBC của T5c ...................... 45
Bảng 3.7. Số liệu cộng hưởng từ proton, cacbon, HSQC và HMBC của T6a .......... 49
Bảng 3.8. Độ chuyển dịch của các proton trong dãy T6a –T6o ............................ 51
Bảng 3.9. Độ chuyển dịch của cacbon trong dãy T6a – T6o ................................. 52
Bảng 3.10. Số liệu cộng hưởng từ proton, cacbon, HSQC và HMBC của T6b ... 56
Bảng 3.11. Số liệu cộng hưởng từ proton, cacbon, HSQC và HMBC của T6c ... 60
Bảng 3.12. Số liệu cộng hưởng từ proton, cacbon và HMBC của T6e................. 63
Bảng 3.13. Số liệu cộng hưởng từ proton, cacbon và HMBC của T6f ................. 66
Bảng 3.14. Số liệu cộng hưởng từ proton, cacbon và HMBC của T6l ................. 70
Bảng 3.15. Số liệu cộng hưởng từ proton, cacbon và HMBC của T6m ............... 73
Bảng 3.16. Số liệu cộng hưởng từ proton, cacbon và HMBC của 6o ................... 77
Bảng 3.17. Dữ liệu phổ MS của T5a, T4b, T6b ..................................................... 79

vi


DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 2.1. Tổng hợp chất chìa khóa T1d .................................................................. 16
Sơ đồ 2.2. Tổng hợp các dẫn xuất từ nhóm hiđroxi của T1d .................................... 16
Sơ đồ 2.3. Tổng hợp chất vòng từ hai nhóm hiđroxi và amin của T1d .......................... 17
Sơ đồ 3.1. Cơ chế đóng vòng benzo[d]thiazole ....................................................... 27
Sơ đồ 3.2. Cơ chế phản ứng axetyl hóa..................................................................... 28
Sơ đồ 3.3. Cơ chế của phản ứng thế nguyên tử H của nhóm OH ............................. 29
Sơ đồ 3.4. Cơ chế đóng vòng oxazin ........................................................................ 29

vii


DANH MỤC HÌNH
Hình 3.1. Phổ IR của chất 1d .................................................................................... 33
Hình 3.2. Phổ cộng hưởng từ proton của chất T5a ...................................................34
Hình 3.3. Phổ cộng hưởng từ cacbon của chất T5a ..................................................35
Hình 3.4. Phổ cộng hưởng từ proton của chất T4b ...................................................36
Hình 3.5. Phổ cộng hưởng từ cacbon của T4b ..........................................................37
Hình 3.6. Một phần phổ HMBC của T4b ................................................................38
Hình 3.7. Phổ cộng hưởng từ proton của chất T4c ...................................................40
Hình 3.8. Phổ cộng hưởng từ cacbon của 4c ............................................................41
Hình 3.9. Phổ cộng hưởng từ proton của chất T5c ...................................................42
Hình 3.10. Phổ cộng hưởng từ cacbon của chất T5c ................................................43
Hình 3.11. Một phần phổ HMBC của T5c ................................................................44
Hình 3.12. Phổ cộng hưởng từ proton của chất T6a .................................................46
Hình 3.13. Phổ cộng hưởng từ cacbon của T6a ........................................................47
Hình 3.14. Một phần phổ HSQC của T6a .................................................................48
Hình 3.15. Một phần phổ HMBC của chất T6a .......................................................48
Hình 3.16. Phổ cộng hưởng từ proton của chất T6b .................................................53
Hình 3.17. Phổ cộng hưởng từ cacbon của T6b ........................................................53
Hình 3.18. Một phần phổ HSQC của T6b .................................................................54
Hình 3.19. Một phần phổ HMBC của chất T6b .......................................................55
Hình 3.20. Phổ cộng hưởng từ proton của chất 6c ....................................................57
Hình 3.21. Phổ cộng hưởng từ cacbon của 6c ..........................................................58
Hình 3.22. Một phần phổ hai chiều HSQC của T6c .................................................59
Hình 3.23. Một phần phổ HMBC của chất T6c .......................................................59
Hình 3.24. Phổ cộng hưởng từ proton của chất T6e .................................................61
Hình 3.25. Phổ cộng hưởng từ cacbon của T6e ........................................................62

Hình 3.26. Một phần phổ HMBC của T6e ................................................................63
Hình 3.27. Phổ cộng hưởng từ proton của chất T6f ..................................................65
Hình 3.28. Phổ cộng hưởng từ cacbon của chất T6f .................................................65

viii


Hình 3.29. Một phần phổ hai chiều HMBC của T6f.................................................66
Hình 3.30. Phổ cộng hưởng từ proton của chất T6l ..................................................68
Hình 3.31. Phổ cộng hưởng từ cacbon của chất T6l .................................................69
Hình 3.32. Một phần phổ HMBC của T6l ................................................................69
Hình 3.33. Phổ cộng hưởng từ proton của chất T6m ................................................71
Hình 3.34. Phổ cộng hưởng từ cacbon của chất T6m ...............................................72
Hình 3.35. Một phần phổ HMBC của T6m ..............................................................73
Hình 3.36. Phổ cộng hưởng từ proton của chất T6o .................................................75
Hình 3.37. Phổ cộng hưởng từ cacbon của chất T6o ................................................76
Hình 3.38. Một phần phổ hai chiều HMBC của T6o ................................................77
Hình 3.39. Phổ +MS và –MS của T5a, T4b, T6b .....................................................80

ix


KÍ HIỆU CỦA CÁC HỢP CHẤT TỔNG HỢP ĐƯỢC
Kí hiệu

Tên gọi

Công thức

T1b

4-hydroxy-3-methoxy-5nitrobenzaldehyde

T1c

4-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-methoxy-6nitrophenol

T1d

2-amino-4-(benzo[d]thiazol-2-yl)-6methoxyphenol hydrochloride

T4a

2-acetamido-4-(benzo[d]thiazol-2-yl)-6methoxyphenyl acetate

T4b

2-acetamido-4-(benzo[d]thiazol-2-yl)-6methoxyphenol

T4c

ethyl-2-acetamido-(4-(benzo[d]thiazol-2yl)-6-methoxyphenoxy) acetate

T5a

2-amino-4-(benzo[d]thiazol-2-yl)-6methoxyphenol

T5c

6-(benzo[d]thiazol-2-yl)-8-methoxy-2Hbenzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one

x


T6a

5-(benzo[d]thiazol-2-yl)-7-methoxy-2phenylbenzo[d]oxazole

T6b

5-(benzo[d]thiazol-2-yl)-7-methoxy-2-(ptolyl)benzo[d]oxazole

T6c

5-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-(2chlorophenyl)-7-methoxybenzo[d]oxazole

T6e

5-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-(4chlorophenyl)-7-methoxybenzo[d]oxazole

T6f

5-(benzo[d]thiazol-2-yl)-7-methoxy-2-(3nitrophenyl)benzo[d]oxazole

T6l

3-(5-(benzo[d]thiazol-2-yl)-7methoxybenzo[d]oxazol-2-yl)phenol

T6m

5-(benzo[d]thiazol-2-yl)-7-methoxy-2-(4methoxyphenyl)benzo[d]oxazole

T6o

4-(5-(benzo[d]thiazol-2-yl)- 7methoxybenzo[d]oxazol-2-yl)-2-bromo-6methoxyphenol

xi


MỞ ĐẦU
1. Lí do chọn đề tài
Trong những năm gần đây, hóa học các hợp chất dị vòng đã phát triển mạnh
mẽ. Số lượng các hợp chất dị vòng được tổng hợp ngày càng nhiều, những đặc tính
cũng như tính chất của chúng cũng được nghiên cứu ngày một đầy đủ và hệ thống.
Nhiều đặc tính quý báu của các hợp chất dị vòng được khám phá và được ứng dụng
vào các lĩnh vực của đời sống và sản xuất ngày một phong phú và đa dạng.
Các hợp chất dị vòng thơm như oxazole, thiazole,… đang nhận được rất
nhiều sự quan tâm nghiên cứu của các nhà khoa học vì những ứng dụng của chúng
trong các ngành sản xuất như: hóa dược, phẩm nhuộm… ngoài ra nó còn được ứng
dụng trong y học do các hợp chất này có hoạt tính sinh học cao. Trong số đó thì dị
vòng thiazole tỏ ra là một trung tâm mang dược tính đáng để chúng ta quan tâm
nghiên cứu. Một số hợp chất chứa dị vòng thiazole được dùng làm thuốc như
vitamin B1 (thiamine), Peniciline, Ritonavir... Theo nghiên cứu của nhiều tác giả thì
dị vòng thiazole có khả năng chống nấm [42], kháng viêm, chống co giật [3], chống
ung thư [20], gây ức chế sự phân chia tế bào [21].
Gần đây việc ứng dụng của các dẫn xuất có chứa dị vòng benzo[d]thiazole
đã được nghiên cứu rộng rãi cho các hoạt động chống ung thư (ung thư vú, ruột kết,
ung thư buồng trứng...). Ngoài ra một vài dẫn xuất chứa dị vòng này còn được
nghiên cứu cho thấy chống khuẩn lao, chống nấm, chống kí sinh trùng như Euglena
gracilics, vi khuẩn dương như Staphyl lococus areus và Bacilillus subtilis, một vài

dẫn xuất có hoạt tính giống như auxine và cutokinin trong quá trình điều hòa tăng
trưởng thực vật.
Do vậy, với mong muốn tổng hợp được những chất mới chứa dị vòng
thiazole. Đặc biệt trong đề tài này dẫn xuất chứa dị vòng benzo[d]thiazole kết hợp
với dị vòng benzo[d]oxazole được nghiên cứu nhằm góp phần phong phú vào
nghiên cứu dị vòng thiazole nên chúng tôi quyết định chọn đề tài: “Nghiên cứu
tổng hợp và khảo sát hoạt tính sinh học một số dẫn xuất chứa dị vòng
benzo[d]thiazole”.

1


2. Mục đích nghiên cứu
- Nghiên cứu tổng hợp và khảo sát hoạt tính sinh học một số dẫn xuất chứa
dị vòng benzo[d]thiazole, dẫn xuất chứa cả hai dị vòng benzo[d]thiazole và
benzo[d]oxazole
- Nghiên cứu tổng hợp và khảo sát hoạt tính sinh học một số dẫn xuất dị
vòng benzo[d]oxazole từ dẫn xuất chứa dị vòng benzo[d]thiazole.
- Xác định cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được bằng các phương pháp
phổ hiện đại như: IR, 1H NMR, 13C NMR, MS, HSQC, HMBC.
- Thử hoạt tính kháng khuẩn của một số hợp chất chọn lọc.
3. Đối tượng nghiên cứu
Dẫn xuất chứa dị vòng benzo[d]thiazole và benzo[d]oxazole
4. Phương pháp tiến hành nghiên cứu
-

Các phương pháp tổng hợp, tinh chế.

-

Các phương pháp phổ để nghiên cứu cấu trúc

+ Phổ hồng ngoại (IR).
+ Phổ cộng hưởng từ một chiều (1H NMR, 13C NMR).
+ Phổ hai chiều (HSQC, HMBC)
+ Phổ hai chiều (HSQC, HMBC)
+ Phổ khối lượng MS
-

Thử hoạt tính sinh học

2


CHƯƠNG I. TỔNG QUAN
1.1. Cấu tạo và tính chất của dị vòng benzo[d]thiazole và benzo[d]oxazole
1.1.1. Cấu tạo
Benzo[d]thiazole và benzo[d]oxazole là hợp chất dị vòng ngưng tụ gồm dị
vòng vòng 5 cạnh 1, 3- azole được kết hợp với vòng benzene thuộc họ benzo-1, 3azole… Trong phân tử của dị vòng 5 cạnh có một nguyên tử N và một nguyên tử X
ở vị trí 1, 3 với nhau. Công thức phân tử là C7H5NX (X= S, O).

1.1.2. Tính chất
- Benzo[d]thiazole tên IUPAC là 1, 3-Benzothiazole, khối lượng phân tử
là 135,19 g/mol. Là chất lỏng không màu và hơi nhớt, nhiệt độ nóng chảy là 2 oC,
nhiệt độ sôi là 227-228 oC, khối lượng riêng là 1,223 g/ml. Benzothiazole không
được sử dụng trong gia đình mà chỉ sử dụng trong công nghiệp và trong nghiên cứu.
- Benzo[d]oxazole tên IUPAC là 1, 3-Benzoxazole, khối lượng phân tử là
119,12 g/mol. Là chất rắn màu vàng vàng, nhiệt độ nóng chảy là 27-30oC, nhiệt độ
sôi là 181-183 oC, không tan trong nước, mùi giống mùi piridin.
1.2. Phương pháp tổng hợp

Có rất nhiều phương pháp tổng hợp dị vòng benzo[d]thiazole và
benzo[d]oxazole với điều kiện và thời gian phản ứng khác nhau đã được phát triển
trong những năm gần đây do hoạt tính sinh học đa dạng của nó. Ở đây chúng tôi
trình bày một số phương pháp chung tổng hợp chung cho benzo-1, 3- azole.


Bằng phản ứng của o-amino (thio) phenol với aldehyde với xúc tác samary

triflate [17].



Bằng phản ứng của o-amino (thio) phenol với alkylamin sử dụng lưu huỳnh

nguyên tố làm chất chống oxy hóa [36].

3




Bằng phản ứng của o-amino (thio) phenol với anion orthoesters [6].



Phản ứng Lawesson từ axit carboxylic và o-amino (thio) phenol không sử

dụng dung môi [41].



Phản ứng đóng vòng trong phân tử phenol azomethines sử dụng Dess-Martin

periodinan (DMP) làm chất trung gian [8].



Phản ứng đóng vòng của ortho- haloanilides xúc tác CuI và 1,10-

phenanthroline [16].

1.3. Hoạt tính sinh học của dị vòng benzo[d]thiazole và benzo[d]oxazole
1.3.1. Hoạt tính sinh học của dị vòng benzo[d]thiazole
Benzo[d]thiazole vòng lần đầu tiên được tổng hợp bởi Hofmann, A. W
[18] từ axit formic và o-aminothiphenol vào năm 1880 nhưng các ứng dụng của các
dẫn xuất có chứa dị vòng này gần đây mới được nghiên cứu rộng rãi cho các thuốc
chống ung thư, kháng vi khuẩn, chống viêm, thuốc chống co giật,…


Hoạt tính chống ung thư
Ví dụ, 2-(4-aminophenyl) benzothiazole và các dẫn xuất N-acetyl hóa tương

4


ứng của nó 1, 2 [7], đã cho thấy hoạt tính chống ung thư đáng chú ý đối với các
dòng tế bào ung thư nhất định đặc biệt đối với ung thư vú, ung thư ruột kết và các
dòng tế bào trứng. Các hoạt tính chống ung thư của các phân tử này được giả định
là do sự hình thành các chất trung gian phản ứng với ADN. Đáng ngạc nhiên, hợp
chất có cấu trúc tương tự chứa 2 nhóm thế (3, 4-dimethoxyphenyl) và nhóm thế

fluoro ở vị trí 5 trong vòng benzo[d]thiazole (3) thể hiện hoạt tính chống ung thư
mạnh. Tuy nhiên, các hợp chất không có nhóm thế trong benzo[d]thiazole có hoạt
tính kháng chọn lọc các dòng tế bào ung thư [11, 56].

Trong nghiên cứu về các dẫn xuất lớn hơn chứa benzo[d]thiazole, Ahmed
Kamal et al. đã công bố dãy các hợp chất như chất 4 sau đó kiểm tra các hoạt tính
kháng ung thư của chúng. Kết quả cho thấy chúng là những hợp chất có hiệu lực
cao so với thuốc chống ung thư [23].
Một loạt các benzothiazoles 2- (4-acylaminophenyl) (5) và polyhydroxylated 2phenylbenzothiazoles (6) được sàng lọc về hoạt động chống ung thư và hoạt động
rất hiệu quả trên tế bào vú MCF-7 và MDA 468 [12, 48].

Devmurari et al. đã tổng hợp một dãy bảy dẫn xuất 2-phenyl benzothiazoles
và các dẫn xuất 1, 3-benzothiazole-2-yl-4-carbothioate. Tất cả các hợp chất mới

5


tổng hợp được sàng lọc cho các hoạt tính chống ung thư và các hợp chất 7 và 8 cho
thấy hoạt tính kháng ung thư rất tốt [13].

Dẫn xuất 2- (4'-aminophenyl) benzothiazoles làm tăng khả năng ức chế sự tăng
trưởng tế bào ung thư ở người. Bradshaw et al. đã tổng hợp các dẫn xuất thế ở vị trí
3’ của 2- (4'-aminophenyl) -benzothiazoles (9). Khi được thử đối với dòng tế bào
MCF-7 và MDA 468, chúng thể hiện hoạt tính duy nhất ức chế tăng trưởng các
dòng tế bào trên [9, 10]

Dãy

chất

2,

6-dichloro-N-[2-(cyclopropanecarbonyl-amino)

benzothiazol-6-

yl]benzamide (10) và fluorinated benzothiazole-substituted- 4- hydroxy cyclohexa2, 5- dienones (quinols) (11) được tổng hợp và thấy có hoạt tính tốt chống lại ung
thư [56, 33].



Hoạt tính kháng khuẩn
Vi khuẩn là các tác nhân gây ra các loại bệnh hiểm nghèo và các bệnh nhiễm

trùng như bệnh thương hàn, sốt rét, cảm lạnh thông thường, ho, lao, cúm, giang mai,
AIDS …
Các dẫn xuất chứa dị vòng benzothiazole 12, 13 đã được tổng hợp và cho
thấy hoạt tính kháng khuẩn đáng kể khi thử hoạt tính đối với B. Subtilis, S. typhi,
E.coli và các dòng vi khuẩn S. aureus [54, 5].

6


Sự ức chế protease HIV-1 được đánh giá thông qua việc khiểm tra hoạt tính
của benzothiazolesulfonamides mới 14 và 15 và cho thấy chúng ức chế khá tốt với
giá trị IC50 trong khoảng 2-3nM. Các chất tương tự carbamate đã được tìm thấy có
hoạt tính tốt hơn thuốc kháng virus và chất ức chế protease HIV-1 [35].

Dẫn xuất của thế ở vị trí thứ 2 của 6-nitro/ 6-amino benzothiazoles và axit
anthranilic của chúng được đánh giá hoạt tính chống sốt rét trên các dòng W2 và

3D7 của P. falciparum. Kết quả cho thấy các hợp chất 16 và 17 có hoạt tính chống
sốt rét trong nghiên cứu lâm sàng [19].



Hoạt tính chống viêm
Trong những năm gần đây, một số lượng lớn chất chống viêm nhiễm chứa dị

vòng benzothiazole đã được tổng hợp. Venkatesh et al. tổng hợp một số dẫn xuất
2-amin benzothiazole mới và đánh giá hoạt tính chống viêm của chúng. Các hợp
chất thử nghiệm 18 cho thấy hoạt tính kháng viêm đáng kể và khi các nhóm hút
electron như Cl, NO 2 , OCH 3 được thế ở vị trí 4 hoặc 5 trong vòng benzene của 2aminobenzothiazole sẽ làm tăng hoạt tính chống viêm [52].

7


Kumar et al. đã tổng hợp dẫn xuất chứa 2’-((benzo[d]thiazol-2-ylthio)methyl)spiro[indoline-3, 5’-thiazolo[4, 3-b][1, 3, 4]-oxadiazol]-2-ones và kiểm tra
hoạt tính chống viêm của chúng. Kết quả dẫn xuất 19 là chất chống viêm mạnh
nhất [25].



Hoạt tính chống co giật
Một lượng lớn các chất dẫn xuất chứa dị vòng benzothiazol được tổng hợp,

đánh giá và thấy rằng chúng có hoạt tính đáng kể chống lại các cơn co giật. Trong
nghiên cứu các thuốc chống co giật mạnh có chứa benzothiazole, một dãy các dẫn
xuất 20 đã được tổng hợp và hầu hết chúng có hoạt tính như thuốc chống co giật
trong MES và động kinh gây ra bởi PTZ [43].

Các dẫn chất benzothiazol-2-yl thiadiazole (21) có hoạt tính đáng kể chống
lại cơn động kinh gây ra bởi PTZ và MES [44].

8


1.3.2. Hoạt tính sinh học của dị vòng benzo[d]oxazole
Benzoxazole và dẫn xuất của chúng đã nhận được sự quan tâm đáng kể do
chúng thể hiện phổ hoạt tính sinh học rộng như chống viêm [46], thuốc chống mệt
mỏi [24], giảm đường huyết [4], kháng sinh [1], chống u bứu [30], chống dị ứng
[47], và chống ung thư [14], chống co giật [45], thuốc diệt cỏ [31].


Hoạt tính kháng khuẩn
Sự gia tăng nhanh chóng của các dòng vi khuẩn kháng thuốc là một vấn đề

nghiêm trọng. Vì sự xuất hiện của các vi khuẩn kháng thuốc là không thể tránh khỏi
nên cần ưu tiên cho việc phát hiện các chất có hoạt tính mới [37, 51].
Khan et al. tổng hợp 29 dẫn xuất thế ở vị trí thứ 2 của benzoxazol bằng phản
ứng giữa 2-aminophenol với các anđehit thơm có sử dụng lò vi sóng [26].

Hai mươi chín dẫn xuất thế ở vị trí thứ 2 của benzoxazon đã được thử
nghiệm với 15 chủng vi khuẩn gram (+) và 16 chủng vi khuẩn gram (-). Mười tám
hợp chất có hoạt tính chống lại các vi khuẩn gram (+) đã được kiểm tra, trong khi
đó có 8 hợp chất không có hoạt tính đối với tất cả các chủng vi khuẩn gram (+).
Năm hợp chất thể hiện hoạt tính chống lại các chủng gram (-), trong khi đó các chất
còn lại không thể hiện hoạt tính. Hai mươi chín hợp chất được sàng lọc hoạt tính
kháng nấm kháng lại 14 chủng nấm. Kết quả cho thấy 19 hợp chất có phổ rộng
kháng nấm.
Yalcin et al. tổng hợp dẫn xuất với nhóm thế khác nhau ở vị trí 5 của 2xyclohexyl methyl benzoxazole (51) bằng phản ứng của 2-hydroxy-5- thế anilin và

axit xyclohexyl carboxylic với natri bicarbonate. Các hợp chất tổng hợp cho thấy
hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm ở mức trung bình và khá so với tiêu chuẩn
[55].

9


Ozdemira et al. Tổng hợp một dãy 12 dẫn xuất 5- [2 – (morpholin-4-YL
acetamido)] và các dẫn chất 5- [2- (4-piperazine-1-YL) acetamido] -2- (p –phenyl]
benzoxazole (52) và được thử nghiệm đối với một số chủng gram (+), gram (-) cũng
như nấm men Candida albicans, Candida krusei và Candida glabrata. Kết quả
kháng vi sinh vật cho thấy các hợp chất mới được tổng hợp có phổ hoạt tính sinh
học rộng, với giá trị MIC là 3,12-50 μg / mL so với các loài Candida [49].

Yildiz et al. tổng hợp 5 dẫn xuất 5 hoặc 6-nitro/amino-2-(phenyl) benzoxazol
(53) và đánh giá các hoạt động kháng khuẩn và kháng nấm chống
lại Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia
coli, Candida Albicans và các chủng kháng thuốc. Các hợp chất tổng hợp được tìm
thấy có hoạt tính kháng khuẩn đáng kể [37].

Zitouni et

al. tổng

hợp

một

số

dẫn

xuất

2-[(benzoxazole-2-yl)

thioacetylamino] thiazole (54) bằng các phản ứng của dẫn xuất 4-metyl-2(chloroacetylamino) thiazole với benzazol-2-thiole trong axeton với sự có mặt của
K2CO3. Các hợp chất này thể hiện hoạt tính kháng khuẩn trung bình [58].

10


Yildiz et al. tổng hợp các dẫn xuất 55 và được đánh giá hoạt tính kháng
khuẩn của các hợp chất đối với vi khuẩn gram (+), gram (-), nấm Candida
albicans và các chủng kháng thuốc của chúng so với các thuốc chuẩn. Kết quả
kháng khuẩn chỉ ra rằng các hợp chất tổng hợp có hoạt động rộng với giá trị MIC
250-781 mg/ ml [50].

Kim et al. tổng hợp benzoxazole amides (55) và đánh giá hoạt tính
kháng nấm Malassezia furfur. Mười hai benzoxazole amit đã được điều chế thông
qua việc khép vòng của 2-hydroxy anilin với N – (bis-metylsulfanylmetylen)
amides. Trong số các hợp chất được tổng hợp, một số cho thấycó hoạt tính kháng
nấm khá tốt [27].

Kabilan et al. tổng hợp một số benzoxazolyl ethoxypiperidone mới 56 và
sàng lọc hoạt tính kháng khuẩn của Streptococcus faecalis , Bacillus subtilis,
Escherichia coli , Staphylococcus aureus và Pseudomonas aeruginosa và hoạt tính
kháng nấm Candida albicans, Aspergillus niger, Candida-51 và Aspergillus
flavus. Một số hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn mạnh đối với Streptococcus
faecalis trong khi các hợp chất còn lại có hoạt tính kháng nấm khá với nấm

Candida-51 [39].

11


Elnima et al. tổng hợp các dẫn xuất thế ở vị trí thứ 2 của benzo[d]oxazole
(57, 58) và nghiên cứu hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm đối với E. coli, P.
aeruginosa và S. aureus. Trong số năm mươi chín dẫn xuất tổng hợp được chỉ có
hai dẫn xuất đã được tìm thấy có hiệu quả chống lại S. aureus. Nồng độ ức chế tối
thiểu của chúng là 25 và 50 μg / ml [15].

Klimesova et al. tổng hợp một nhóm các dẫn xuất chứa 2-benzylosulfanyl
của benzoxazole (59) và đánh giá hoạt tính kháng nấm đối với Mycobacterium
tuberculosi và các chủng vi khuẩn lao [28].

Jayananna et al. tổng hợp một nhóm mới các chất dẫn xuất 5,7-dichloro-1,3benzoxazol (60) bằng cách kết hợp 5,7-dichloro-2-hydrazino-1,3-benzoxazole với
các axit aliphat, các hợp chất metylen hoạt động và với este được lựa chọn để hình
thành các hệ vòng dị vòng như 1,2,4-triazoles, pyrazoles, và các phân tử triazine và
rin lọc các hoạt động gây độc tế bào, kháng khuẩn, chống oxy hóa và antilipase
[22].



Hoạt tính chống co giật
Siddiqui et al. tổng hợp các chất dẫn xuất 5-carbomethoxybenzoxazole bằng

cách sử dụng methyl-p- hydroxybenzoat (61) và đánh giá hiệu quả chống co giật và
gây độc thần kinh của chúng và phát hiện có hoạt tính chống co giật đáng chus ý
[45].

12


Quan et al. tổng hợp các dẫn xuất thế ở vị trí thứ 2 của 6-(4H-1, 2, 4 -triazol4 -YL) benzo[d] oxazole. Tác dụng chống co giật và gây độc tính thần kinh của các
hợp chất này được thử nghiệm và chúng đã thể hiện tính chống co giật tốt, trong đó
2-phenyl-6-(4H -1, 2, 4-triazol-4yl) benzo[d]oxazole (62) là hoạt động mạnh nhất
và cũng có độ độc hại thấp nhất [53].



Hoạt tính chống viêm
Rao et al. tổng hợp chuỗi 2-[[2-alkoxy-6-pentadecylphenyl (metyl)] tio]-1H-

benzoxazole (63) và kiểm tra khả năng ức chế men cyclooxygenase-2 của gười cho
thấy hoạt động chống viêm tốt [38].

Ampati et al. tổng hợp một loạt methyl-2-{(2-(dialkylamino) acetamido)}benzoxazole-5-carboxylat (64) từ methyl-3-amino-4-hydroxybenzoat và khảo sát
khả năng ức chế men cyclooxygenase-2 của người (COX-2). Các giá trị IC50 được
tìm thấy có thể so sánh với các tiêu chuẩn – refecoxib. Do đó, loại hợp chất này là
ứng cử viên tuyệt vời để ức chế chọn lọc COX-2 [2].

Sondhi et al. tổng hợp các dẫn xuất N-(acridin-9-YL)-4-(benzo[d]imidazol/
oxazol-2-YL) benzamit (65) bằng cách ngưng tụ các dẫn xuất 9-amino acridin với
các dẫn xuất benzoxazole. Các hợp chất này có hoạt tính chống viêm đáng kể [46].

13