TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG 1,5-BENZOTHIAZEPINE

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
KHOA HÓA HỌC

-----ooo-----                       

       

 
 

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP

ĐỀ TÀI:
TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG
1,5-BENZOTHIAZEPINE

Người hướng dẫn:

PGS. TS. Nguyễn Tiến Công

SV thực hiện:

Nguyễn Hoàng Mỹ Duyên

MSSV:

K38.201.016

TP. Hồ Chí Minh - 2017

LỜI CẢM ƠN

Trong thời gian thực hiện Luận án tốt nghiệp, em đã nhận được nhiều sự giúp đỡ,
động viên vô cùng quý báu từ phía các thầy cô, bạn bè, các vị ân nhân và gia đình.
Trước hết, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS. TS. Nguyễn Tiến Công –
thầy đã rất tận tình hướng dẫn và truyền đạt thêm nhiều kiến thức chuyên sâu trong quá
trình em thực hiện nghiên cứu. Không những thế, thầy còn vô cùng kiên nhẫn trước
những lần thất bại của em và mở hướng mới để em tiếp tục thực hiện đề tài.
Em xin trân trọng cảm ơn các Thầy, Cô trong Khoa Hóa học - Trường Đại Học Sư
Phạm TP. Hồ Chí Minh, đã động viên, chỉ bảo và giúp đỡ em trong thời gian thực hiện
đề tài. Và qua việc nghiên cứu đã giúp em khắc sâu và hiểu rõ hơn những kiến thức mà
các Thầy, Cô đã truyền đạt trong những năm qua.
Em xin chân thành cảm ơn các vị Ân nhân, cách riêng Hội Từ thiện Việt Hope đã
động viên và giúp đỡ em trong những năm học qua cũng như trong thời gian em thực
hiện đề tài.
Cuối cùng, em xin bày tỏ lòng biết chân thành và sâu sắc đến gia đình, bạn bè - đã
luôn bên cạnh động viên, giúp đỡ em trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn
thành Luận án.
Em xin chân thành cảm ơn.
TP. Hồ Chí Minh, ngày 4 tháng 5 năm 2017
Sinh viên thực hiện
Nguyễn Hoàng Mỹ Duyên


MỤC LỤC

MỞ ĐẦU............................................................................................................................. 1
I.

Lí do chọn đề tài ........................................................................................................ 1

II.

Mục tiêu nghiên cứu .............................................................................................. 2

III.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu.......................................................................... 2

IV.

Nhiệm vụ đề tài ...................................................................................................... 2

V. Phương pháp nghiên cứu ........................................................................................... 2
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN ............................................................................................. 4
I.1. Giới thiệu .................................................................................................................. 4
I.2. Phương pháp tổng hợp .............................................................................................. 5
I.2.1. Phương pháp tổng hợp các dẫn xuất của chalcone ............................................. 6
I.2.2. Phương pháp tổng hợp các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine. ......................... 8
I.3. Những ứng dụng của 1,5-benzothiazepine trong Y học ......................................... 16
I.3.1. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về tim mạch ....................... 17
I.3.2. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về gan ................................. 18
I.3.3. Hoạt tính kháng khuẩn và nấm .......................................................................... 19
I.3.4. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị ung thư ........................................ 22
I.3.5. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về thận............................... 22
I.3.6. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về thần kinh ....................... 23
CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM .................................................................................... 25
II.1. Sơ đồ thực nghiệm ................................................................................................. 25
II.2. Phương pháp tổng hợp........................................................................................... 26

II.2.1. Tổng hợp các chalcone (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one
(2a) và (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b)............................... 26
II.2.2. Tổng hợp các chalcone (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)-N(p-tolyl)acetamide (2a1), (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1yl)phenoxy)acetamide (2a2) và (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3-phenylprop-1en-1-yl)phenoxy)acetamide (2b2) ............................................................................... 27
II.2.3. Tổng hợp 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a) và
4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3b) ............................. 28
II.2.4. Tổng hợp 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)N-(p-tolyl)acetamide (3a1). ......................................................................................... 29
II.3. Xác định cấu trúc và một số tính chất vật lý ......................................................... 30
II.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy............................................................................. 30
II.3.2 Phổ hồng ngoại (IR) .......................................................................................... 30
II.3.3. Phổ cộng hưởng từ ha ̣t nhân ............................................................................ 30
III.3.4. Phổ khối lượng (MS) ...................................................................................... 30
CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .............................................................. 31
III.1. Tổng hợp (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a) và (E)-3-(4hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b) ............................................................. 31
III.1.1. Cơ chế phản ứng ............................................................................................ 31
III.1.2. Phân tích phổ của hợp chất (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1one (2a) ....................................................................................................................... 32
III.1.3 Phân tích phổ của hợp chất (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one
(2b) .............................................................................................................................. 35
III.2. Tổng hợp (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)-N-(ptolyl)acetamide (2a1), (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-


yl)phenoxy)acetamide (2a2) và (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3-phenylprop-1en-1-yl)phenoxy)acetamide (2b2)................................................................................... 37
III.2.1. Cơ chế phản ứng ............................................................................................. 37
III.2.2. Phân tích phổ của hợp chất (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (2a1) ..................................................................... 38
III.2.3. Phân tích phổ của hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2a2) ........................................................ 40
III.2.4. Phân tích phổ của hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2b2). ....................................................... 41
III.3. Tổng hợp 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a), 4-(4phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3b) và 2-(2-(4-phenyl-2,3dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (3a1) ................... 42
III.3.1 Cơ chế phản ứng .............................................................................................. 42
III.3.2. phân tích phổ của hợp chất 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4] thiazepin2-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (3a1) ..................................................................... 42
III.3.3. Phân tích phổ của hợp chất 2-(4-phenyl-2,3dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2yl)phenol (3a) .............................................................................................................. 45

III.3.4. Phân tích phổ của hợp chất 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2yl)phenol (3b) ............................................................................................................. 48
CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT .................................................................. 51
TÀI LIỆU THAM KHẢO............................................................................................... 53 
 


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: Khung sườn của chalcone.………………..…………………………..………..6
Hình 1.2. Cơ chế tổng hợp chalcone theo phương pháp thông thường.………..…...…....6
Hình 1.3. Sơ đồ tổng hợp chalcone theo Choudhary…………………………..…...……7
Hình 1.4. Những hướng tổng hợp các dẫn xuất Chalcone..................................................7
Hình 1.5. Sơ đồ tổng hợp chalcone theo Xiaoming Zeng..................................................8
Hình 1.6. quy trình chung tổng hợp 1,5-benzothiazepine...................................................8
Hình 1.7. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Gupta.........................9
Hình 1.8. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Press..........................9
Hình 1.9. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Khan........................10
Hình 1.10. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Junjappa................10
Hình 1.11. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Masqueli................10
Hình 1.12. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Levai......................11
Hình 1.14. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Michinori. ..............11
Hình 1.13. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Dandia. .................11
Hình 1.15. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Vyawahare.............12
Hình 1.16. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Chate.....................12
Hình 1.17. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Gaikwad................13
Hình 1.18. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Jain........................14
Hình 1.19. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Parthasarathy........14
Hình 1.20. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Carolyn .................15
Hình 1.21. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Pan........................15
Hình 1.22. Những ứng dụng của dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong Y học...................16
Hình 2.1. Sơ đồ thực nghiệm tổng hợp các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine................25

Hình 3.1. Tương quan HMBC của hợp chất (3a1) ...........................................................43


DANH MỤC BẢNG

Bảng 2.1: Kết quả của quá trình tổng hợp các chalcone (2a1, 2a2, 2b2)…………...……..28
Bảng 3.1. Kế t quả quy kết phổ 1H-NMR và 13C-NMR của hợp chất (2a)………...……..34
Bảng 3.2. Kế t quả quy kết phổ 1H-NMR và 13C-NMR của hợp chất (2b)………………36
Bảng 3.3. Dữ liệu phổ 1H-NMR, 13C-NMR, HMBC của hợp chất (3a1) (DMSO-d6)…...43
Bảng 3.4. Một số hấp thụ tiêu biểu trên phổ IR của các hợp chất (3a, 3b)………………45
Bảng 3.5. Các tín hiệu trên phổ 1H-NMR và 13C-NMR của hợp chất (3a)………………47



 

MỞ ĐẦU
I. Lí do chọn đề tài
1,5-Benzothiazepine là một hợp chất dị vòng có chứa Nitơ và Lưu huỳnh trong
vòng 7 cạnh. Đây là một hợp chất quan trọng và được các nhà khoa học đặc biệt quan
tâm đến bởi chúng sở hữu những hoạt tính sinh học đa dạng .
Dẫn xuất đầu tiên chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine được ứng dụng trong y học là
Diltiazem, tiếp sau đó là Clentiazem, chúng có tác dụng đến hệ tim mạch như điều trị
tăng huyết áp, đau thắt ngực và một số loại rối loạn nhịp tim… một vài dẫn xuất khác
như Thiazesim, Clothiapine và Quetiapine cũng được sử dụng trong y khoa để điều trị
chứng rối loạn hệ thần kinh trung ương.[1] Hơn nữa, những dẫn xuất chứa dị vòng 1,5benzothiazepine có vùng phổ hoạt tính sinh học rất rộng. Những báo cáo mới gần đây cho
thấy đã phát hiện thêm nhiều dẫn xuất của benzothiazepine có tác dụng tích cực chống lại
các tế bào ung thư[2-5], thuốc điều trị bệnh HIV[6,7], giúp hạ huyết áp[8], giãn động mạch
vành[9], thuốc an thần[10], thuốc chống trầm cảm, thuốc chống co giật[11-13] ... Điều này đã
thúc đẩy cho sự nghiên cứu tìm ra nhiều phương pháp để điều chế và chuyển hóa loại hợp

chất này.
Bên cạnh đó, hóa học dị vòng đang ngày càng phát triển mạnh mẽ. Việc nghiên
cứu và tổng hợp thành công những hợp chất dị vòng mới chứa đựng những tính chất dược
lý độc đáo, mới lạ đã thôi thúc các nhà khoa học không ngừng mở rộng phạm vi nghiên
cứu cũng như tìm cách đưa chúng vào phục vụ đời sống. 1,5-Benzothiazepine và dẫn
xuất của nó đã trở thành một lớp quan trọng trong hóa học dị vòng và những nghiên cứu
về chúng đã góp phần thúc đẩy sự phát triển mạnh mẽ của lãnh vực hóa học này.
Với những tính chất ưu việt cùng với khả năng ứng dụng cao trong đời sống và
trong y học của loại hợp chất benzothiazepine này, đề tài “Tổng hợp một số hợp chất
chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine” được đặt ra với mong muốn có thể mở rộng hướng
nghiên cứu và làm đa dạng thêm cho dãy các hợp chất dị vòng chứa benzothiazepine.

1
 


 

II. Mục tiêu nghiên cứu
-

Mục tiêu tổng quát: Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine.

-

Mục tiêu cụ thể: Tổng hợp và xác định cấu trúc của các chalcone là sản phẩm

trung gian của quá trình tổng hợp nên các hợp chất benzothiazepine. Từ các chalcone có
được, tiếp tục tổng hợp và xác định cấu trúc của các hợp chất benzothiazepine thông qua
việc khảo sát các tính chất vật lý và bằng phương pháp phổ nghiên cứu cấu trúc phân tử.

III. Đối tượng và phạm vi nghiên cứu
-

Đối tượng nghiên cứu bao gồm một số dẫn xuất của dị vòng 1,5-benzothiazepine

là:
 (3a): 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol
 (3b): 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol
 (3a1): 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)-N-(ptolyl)acetamide
-

Phạm vi nghiên cứu: quy trình tổng hợp, tính chất và cấu trúc (được xác định

thông qua phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HMBC, HSQC, MS) của các hợp chất (3a, 3b,
3a1) nói trên.
IV. Nhiệm vụ đề tài
-

Tổng hợp ra các chalcone từ acetophenone và các dẫn xuất của benzaldehyde. Sau

đó, cho các chalcone đóng vòng với 2-aminothiophenol để tạo ra các hợp chất chứa dị
vòng 1,5-benzothiazepine.
-

Khảo sát tính chất vật lý (trạng thái, dung môi kết tinh, nhiệt độ nóng chảy, màu

sắc) của các chất tổng hợp được.
-

Khảo sát cấu trúc các dẫn xuất của benzothiazepine thông qua các phương pháp

phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HMBC, HSQC, MS.
V. Phương pháp nghiên cứu
-

Từ việc tổng hợp và nghiên cứu các tài liệu tham khảo, bài báo quốc tế để đề ra

phương pháp nghiên cứu cho hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine.
-

Tiến hành tổng hợp các chalcone:
 (2a): (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one
2

 


 

 (2b): (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one
 (2a1): (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide
 (2a2):

(E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)

acetamide
 (2b2):

(E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)

acetamide
Sau đó thực hiện phản ứng đóng vòng các chalcone này với 2-aminothiophenol để
thu được các dẫn xuất benzothiazepine tương ứng.
-

Khảo sát tính chất vật lý thông qua việc đo nhiệt độ nóng chảy, xác định dung môi

kết tinh, trạng thái và màu sắc của các hợp chất.
-

Khảo sát cấu trúc của các hợp chất thu được thông qua phổ hồng ngoại (FT-IR),

phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR), phổ cộng hưởng từ carbon 13 (13C-NMR), các phổ
2D (HSQC,HMBC), phổ khối lượng (MS).

3
 


 

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN
I.1. Giới thiệu
Các hợp chất thiazepine là những hợp chất dị vòng 7 cạnh chứa đồng thời 2 dị tố
là nitơ và lưu huỳnh. Có ba loại đồng phân của thiazepine[14].

1,2-thiazepine

1,3-thiazepine

1,4-thiazepine

Benzothiazepine được hình thành khi vòng benzene gắn trực tiếp với dị vòng 7
cạnh của thiazepine. Xét về mặt lý thuyết, ứng với ba đồng phân của thiazepine ở trên thì
chúng ta có thể xây dựng được 10 loại hợp chất benzothiazepine khi gắn vòng benzene
vào các vị trí như sau:

 
 

Dị vòng 1,2-thiazepine có thể hình thành nên 4 dẫn xuất benzothiazepine (1,2-,
2,3-, 3,2- và 2,1-benzothiazepine). Trong đó, dẫn xuất 1,2- và 3,2-benzothiazepine đã
được tổng hợp và mô tả cấu trúc thành công. Ngược lại, trong cả 3 dẫn xuất
benzothiazepine của 1,3-thiazepine (1,3-, 2,4- và 3,1-benzothiazepine) thì chỉ có dẫn xuất
2,4-benzothiazepine được biết đến[14].

4
 


 

 

Benzothiazepine
Tất cả dẫn xuất benzothiazepine của dị vòng 1,4-thiazepine (1,4-, 4,1- và 1,5benzothiazepine) đều đã được các nhà hóa học tổng hợp và xác định cấu trúc thành
công[14]. Trong đó, 1,5-benzothiazepine là dẫn xuất được biết đến nhiều nhất bởi chúng
sở hữu những hoạt tính sinh học đa dạng và có tính ứng dụng cao trong y học và đời
sống.

 

Benzothiazepine
Sau khi tổng quan các tài liệu khoa học, chúng tôi nhận thấy việc tổng hợp các hợp
chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine rất quan trọng trong việc đóng góp vào công trình
nghiên cứu hóa học dị vòng.
I.2. Phương pháp tổng hợp
Hiện nay có rất nhiều phương pháp để tổng hợp nên các hợp chất chứa dị vòng
1,5-benzothiazepine. Tuy nhiên, phương pháp được đa số các nhà nghiên cứu lựa chọn để
tổng hợp dị vòng này là phản ứng giữa các dẫn xuất của 2-aminothiophenol với các dẫn
xuất của chalcone.

5
 


 

I.2.1. Phương pháp tổng hợp các dẫn xuất của chalcone
Chalcone là một Flavonoid mạch hở gồm hai nhân thơm kết hợp với nhau qua ba
carbon chưa bão hòa α, β liên hợp với nhóm carbonyl[15].

O

           

 

Hình 1.1: Khung sườn của chalcone
Các dẫn xuất của chalcone chứa đựng những tiềm năng dược lý độc đáo, rất nhiều

những nghiên cứu cho thấy chúng có khả năng kháng khuẩn, kháng virus, kháng nấm,
điều trị các tế bào ung thư, giãn động mạch, chống oxy hóa,...[15] Trước những ích lợi to
lớn ấy, rất nhiều nhà hóa học đã tìm cách tổng hợp nên các dẫn xuất mới của chalcone
theo nhiều hướng khác nhau.
Thông thường chalcone được tổng hợp từ các dẫn xuất của acetophenone với dẫn
xuất của benzaldehyde dưới sự xúc tác của các base mạnh. Phản ứng xảy ra theo cơ chế
sau:
O
O
R

R'

O

O

OH

H
CH2-H

B

R

CH 2

R

R'

H

H

- H2O
O

R

Hình 1.2. Cơ chế tổng hợp chalcone theo phương pháp thông thường

6
 

R'


 

Theo phương pháp này thì Choudhary và cộng sự đã tổng hợp các dẫn xuất của
chalcone thông qua phản ứng giữa các dẫn xuất của benzaldehyde và các dẫn xuất của
acetophenone trong ethanol, với xúc tác là dung dịch NaOH loãng tại nhiệt độ phòng
trong 4-5 giờ[15] . Hiệu quả của quá trình tổng hợp có thể đạt đến 88%. Đó cũng là cơ sở
để tôi tiến hành tổng hợp các chalcone trong phạm vi đề tài này.

 

Hình 1.3. Sơ đồ tổng hợp chalcone theo Choudhary

Ngoài ra các dẫn xuất của chalcone còn có thể được tổng hợp theo nhiều hướng
khác. Dưới đây là một số quy trình cụ thể đã được đăng tải trên các tạp chí khoa học.

Base mạnh

Dẫn xuất của chalcone

Hình 1.4. Những hướng tổng hợp các dẫn xuất Chalcone

7
 


 

Đã có nhiều nghiên cứu cho thấy khi thay thế tác nhân phản ứng cũng như xúc tác
sẽ làm thay đổi hiệu quả của quá trình tổng hợp, chẳng hạn như Xiaoming Zeng và cộng
sự

[20]

đã thay hợp phần benzaldehyde bởi benzylamine với xúc tác là muối ammonium

persulfate trong dung môi tert-amyl alcohol, hiệu suất của quá trình tổng hợp đạt đến 94 95%.

 

Hình 1.5. Sơ đồ tổng hợp chalcone theo Xiaoming Zeng
I.2.2. Phương pháp tổng hợp các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine.
Quy trình phổ biến để tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine là

cho 1,3-diarylprop-2-enone phản ứng với các dẫn xuất của 2-aminothiophenol. Xúc tác
cho quá trình tổng hợp benzothiazepine là một số hợp chất vô cơ như alumina, silica gel,
acid acetic, acid trifluoroacetic…[21]

` 

Hình 1.6. quy trình chung tổng hợp 1,5-benzothiazepine
Theo tài liệu [22], phản ứng xảy ra như sau: 

    

8
 


 
            Theo phương pháp này thì năm 1980, Gupta và cộng sự đã tổng hợp thành công các

hợp chất 2-methyl-1,5-benzothiazepine-4(5H)-one từ ethyl acetoacetate và 2aminothiophenol có gắn nhóm thế.[23]

 

Hình 1.7. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Gupta
Cũng trong năm này, Press và cộng sự đã có một báo cáo về việc tổng hợp thành
công hợp chất 2-carboxy-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine bằng phản ứng của 2aminothiophenol có gắn nhóm thế với các ketone α,β không no, xúc tác của quá trình là
đất sét montmorillonite.[24]

 

Hình 1.8. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Press

Cũng với phương pháp này thì vào năm 1987, Khan và cộng sự đã tổng hợp được
2,5-dihydro-4-methyl-2-phenyl-3-acetyl-1,5-benzothiazepine

từ

2-aminothiophenol,

benzaldehyde và 2,4-pentanedione với sự có mặt của Al(NO3)3.9H2O.[25]

9
 


 

 

Hình 1.9. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Khan
Năm 1990, Junjappa và cộng sự đã tổng hợp thành công 1,5-benzothiazepine từ
phản ứng của anpha-oxoketene-S,S-acetal với 2-aminothiophenol.[26]

 

Hình 1.10. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Junjappa
Masquelin và cộng sự vào năm 1997 đã báo cáo về các hợp chất 1,5benzothiazepine được tổng hợp từ các acetylenic acetal và 2-aminothiophenol.[27]

 

Hình 1.11. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Masquelin

Levai và cộng sự cũng đã có một báo cáo mới về việc tổng hợp 4-aryl-2,3dihydro-2-styryl-1,5-benzothaizepine

thông

qua

cinnamylideneacetophenone với 2-aminothiophenol.[28]

10
 

phản

ứng

giữa

các

(E,E)-


 

Hình 1.12. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Levai
Năm 2007, Dandia và cộng sự đã tổng hợp 1,5-benzothiazepine từ 2aminothiophenol và chalcone với xúc tác là Ga(OTf)3.[29]

 

Hình 1.13. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Dandia

Năm 2008, Michinori và cộng sự đã tổng hợp được 3-sulfonamido-2,3,4,5tetrahydro-1,5-benzothiazepine từ 2-(bromomethyl)aziridine và 2-aminothiophenol trong
THF với sự có mặt của K2CO3.[30]

 

Hình 1.14. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Michinori
11
 


 

Năm 2010, Vyawahare và cộng sự đã tổng hợp 2,3-dihydro-2-substituted-4(naphtalen-2-ol)-yl-1,5-benzothiazepine từ 1,3-disubstituted-prop-2-en-1-one.[31]

 

Hình 1.15. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Vyawahare
 

Năm 2011, Chate và cộng sự đã có bài báo cáo về việc tổng hợp thành công các
hợp chất của 1,5-benzothiazepine từ các chalcone và 2-aminothiophenol với xúc tác
Ceric Amonium Nitrat (CAN) dưới tác động của bức xạ siêu âm .[32]

 

Hình 1.16. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Chate
 

12
 

 

Đặc biệt, trong năm 2013 và 2014 đã có rất nhiều công trình nghiên cứu và tổng
hợp nên các dẫn xuất 1,5-benzothiazepine có cấu trúc phức tạp và ứng dụng trong y học.
Dưới đây là một số kết quả nghiên cứu đã được công bố.
Năm 2013, Gaikwad và cộng sự đã tổng hợp thành công một hợp chất mới 2,3dihydro-4-(naphtho[2,1-b]furan-2yl)-2-substituted[1,5]benzothiazepine

từ

1-

(naphtho[2,1-b]furan-2yl)-3-penyl prop-2-en-1-one và 2-aminothiophenol.[33]. Kết quả
nghiên cứu về hoạt tính sinh học cho thấy đây là một hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn
cao.[34]

 

Hình 1.17. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Gaikwad
Cũng trong năm này, Jain và cộng sự đã tổng hợp thành công hợp chất 10-fluoro6a,7-dihydro-6H-7-(3-chlorophenyl)-6-(4-methoxyphenyl)[1]benzopyrano[3,4-c][1,5]benzothiazepine từ 3-(3-chlorobenzylidine)flavanone và các dẫn xuất của 2aminothiophenol trong toluene khan với xúc tác là acid trifluoroacetic.[35]
13
 


 

OCH3
O

X

N

SH

O

xt
+

NH2

O

S
C6H4Cl

Cl

 

Hình 1.18. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Jain
Một báo cáo mới của Parthasarathy và cộng sự trong năm 2013 cho thấy có thể
tổng hợp dẫn xuất 1,5-benzothiazepine từ 2-aminothiophenol và các dẫn xuất của αoxoketene dithioacetal trên chấ t mang silica gel, phản ứng xảy ra dưới sự chiếu xạ của
sóng cực ngắn và hỗn hợp được làm ẩm ở 70 oC.[36]

 

Hình 1.19. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Parthasarathy

Một bài báo khác cũng cho hay Carolyn cùng cộng sự đã tổng hợp thành công các
hợp chất của tetracyclic benzothiazepine từ 1,3-indandione. Đầu tiên, cho 1,3-indanione
tác dụng với aldehyde, xúc tác cho quá trình là L-Proline trong MeOH. Sản phẩm sinh ra
là 2-arylidene-1,3-indandione được đóng vòng bằng 2-aminothiophenol với xúc tác là
ZnCl2 khan trong THF.[37]

14
 


 

 

Hình 1.20. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Carolyn
Pan và cộng sự cũng cho thấy khi thực hiện phản ứng giữa 2-aminothiophenol với
các hydroxyl chalcone dưới xúc tác của Ga(OTf)3 (10mol%) có thể cho hiệu xuất của
phản ứng rất cao.[38]

 

Hình 1.21. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Pan

15
 


 

I.3. Những ứng dụng của 1,5-benzothiazepine trong Y học

Các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine đã được nghiên cứu và đưa vào sử dụng
trong Y học nhằm điều trị các bệnh về tim mạch, máu, não, thận, tiêu diệt nhiều loại tế
bào ung thư và vi khuẩn có hại cho sức khỏe...[1] Những hợp chất chứa dị vòng 1,5benzothiazepine có vùng phổ hoạt tính sinh học rất rộng. Chính vì thế mà các nhà hóa
học đã và đang không ngừng tìm cách tổng hợp ra nhiều loại hợp chất mới chứa dị vòng
1,5-benzothiazepine và có thể ứng dụng trong điều chế dược phẩm.

Hình 1.22. Những ứng dụng của dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong Y học

16
 


 

Dẫn xuất đầu tiên chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine được ứng dụng trong y học là
Diltiazem (1) , tiếp sau đó là Clentiazem (2), chúng có tác dụng đến hệ tim mạch như
điều trị tăng huyết áp, đau thắt ngực và một số loại rối loạn nhịp tim… một vài dẫn xuất
khác như Thiazesim (3), Clothiapine (4) và Quetiapine (5) cũng được sử dụng trong y
khoa để điều trị chứng rối loạn hệ thần kinh trung ương.[1]

1

3

2

 

4

5 
 

I.3.1. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về tim mạch
Hợp chất 5-[N-[2-(3,4-dimethoxypheny)ethyl]-b-alanyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5benzothiazepine (KT-363) (6) đã được nghiên cứu và cho thấy chúng có tác dụng trong
việc điều trị chứng rối loạn nhịp tim và các chứng đau thắt ngực, tăng huyết áp thông qua
hoạt động chẹn kênh canxi,[8] …
Một

loạt

các

dẫn

xuất

của

(R)-3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-

benzothiazepine-5-acetic acid được nghiên cứu trong sinh học thực nghiệm trên các tế
bào hoặc vi khuẩn (in vitro) và trên cơ thể sinh vật sống (in vivo) cho thấy chúng có hoạt
17